類克IBD治療的學習材料第1頁/共46頁產品概述內容藥代動力學作用機制臨床應用指南推薦第2頁/共46頁產品概述產品概述藥代動力學作用機制臨床應用指南推薦第3頁/共46頁類克?

歷史1998年,類克?被FDA首次批準用于CD2003年,FDA批準用于UC2006年,FDA批準用于兒童CD2007年9月1日,在中國上市2011年FDA批準用于6歲以上兒童UCINFLIXIMAB:“Infl-”表示炎癥(inflammation),“-ixi”表示嵌合體(chimeric),“-mab”表示單克隆抗體(monoclonalantibody)第4頁/共46頁類克?—全球累計患者數(shù)最多的TNF-a抑制劑1231231DataonFileAsofSeptember5,2007,Centocor

2Amgen/WyethPharmaceuticals./Accessedmay20073AbbottLaboratories.PressRelease.April27th,2007第5頁/共46頁6商品名稱： 類克

(RemicadeTM)

適應癥： 類風濕性關節(jié)炎；強制性脊柱炎；克羅恩?。?/p>

中重度斑塊型銀屑病規(guī)格：

100mg/瓶用法： 靜脈輸注貯藏:

2-8°C避光保存，不可冷凍（無菌凍干粉末，不含防腐劑）注射用英夫利西單抗第6頁/共46頁類克?：在美國和歐盟被批準的

UC適應證和劑量對于中重度活動性且傳統(tǒng)治療不能充分緩解的UC病患，使用類克能減輕癥狀及體征，誘導和維持臨床緩解，促進粘膜愈合以及停用皮質類固醇激素類克的建議劑量是誘導期5mg/kg，第0，2，6周給藥；維持期5mg/kg，每8周給藥REMICADE?(infliximab)PrescribingInformation,Centocor,Inc.成年病患第7頁/共46頁8藥代動力學產品概述藥代動力學作用機制安全性臨床應用第8頁/共46頁04812160255075100類克?血藥濃度高，5分鐘達

Cmax＝77μg/mL半衰期：8-9.5天濃度(ug/ml)首次給藥后時間(周)*FeldmannandMaini.AnnvRev.Immunol2001:19:163-96依那西普72分鐘達

Cmax＝1.2μg/mL*半衰期：3-5.5天類克?靜脈給藥，達峰更高更快第9頁/共46頁10作用機制產品概述藥代動力學作用機制臨床應用安全性第10頁/共46頁腫瘤壞死因子-a在IBD中的作用腫瘤壞死因子（TNF）是一種重要的促炎癥因子和免疫調節(jié)因子。研究發(fā)現(xiàn)，在活動期IBD患者糞便和血清中TNF濃度升高，主要來源于腸粘膜。胃腸道被認為是單核巨噬細胞產生TNF-a的最主要的靶器官之一，有人報道，在IBD患者的結腸細胞株中發(fā)現(xiàn)，TNF-a特異性定位于6種細胞并由他們表達。雖然TNF-a在IBD中引起發(fā)病的具體途徑還不清楚，但目前已有大量的實驗證據(jù)顯示TNF-a與IBD的發(fā)病、進展及轉歸都可能有密切的關系。第11頁/共46頁類克結構式人IgG1區(qū)類克鼠可變區(qū)結構:由鼠可變區(qū)與人IgG區(qū)結合的嵌合單克隆抗體作用靶點:

TNF-a推測的作用機制:通過干擾TNF-a與細胞表面受體的結合來減弱TNF-a的炎癥作用使TNF-a陽性巨噬細胞和T細胞凋亡第12頁/共46頁13類克?第13頁/共46頁臨床應用產品概述藥代動力學作用機制臨床應用安全性第14頁/共46頁英夫利西單抗

全球臨床研究數(shù)據(jù)第15頁/共46頁類克治療克羅恩病的經典研究Targan108研究（1997，NEnglJMed）:類克適用于克羅恩病的誘導緩解AccentI（2002，Lancet）類克適用于克羅恩病的維持治療AccentII（2004,NEnglJMed）類克適用于瘺管性克羅恩病的維持治療Reach研究（2007，GASTROENTEROLOGY）：6-17歲兒童克羅恩病患者的治療；SONICStudy（2010，NEnglJMed）伴高危因素患者早期應用類克，降階梯治療；Treat（Updated2011byDDW）類克長期和大樣本人群安全性；第16頁/共46頁17RA3042eACCENTI一項評價類克?用于克羅恩病治療的長期臨床研究A

Crohn’sDiseaseClinicalTrialEvaluatingInfliximab

inaNewLongTermTreatmentRegimenMAINB第17頁/共46頁18ACCENTI研究設計和方法多中心，隨機，雙盲試驗45個中心，分別位于北美、歐洲和以色列試驗持續(xù)時間1年共同主要臨床評價終點在:30周病情緩解的患者54周有臨床反應者第18頁/共46頁19ACCENTI實驗設計全部患者,n=573類克?5mg/kg第2周有臨床反應者,n=335(59%)單次給藥組3-劑量誘導組第2周第6周第54周(終點)安慰劑n=110評估5mg/kgn=11310mg/kg5mg/kgn=112第14周第22周輸液第0周3-劑量誘導組CDAI下降>25%并且>70第19頁/共46頁20ACCENTI051001.1Hendricks20臨床緩解率％單次給藥5mg/kg每8周10mg/kg每8周臨床緩解定義：在CDAI中降低到150以下第30周有臨床緩解者第2周有臨床反應者%%%第20頁/共46頁21第54周的臨床緩解率ACCENTI患者百分比％單次給藥5mg/kg每8周10mg/kg每8周臨床緩解定義：在CDAI中降低到150以下第2周有臨床反應者第21頁/共46頁22使用類克?以后，糖皮質激素劑量顯著減少糖皮質激素平均劑量周單次給藥5mg/kg每8周10mg/kg每8周第2周有臨床反應者ACCENTI第22頁/共46頁23第30周治療組的IBDQ保持良好水平ACCENTI051001.1Hendricks23IBDQ平均值緩解=170單次給藥5mg/kg每8周10mg/kg每8周周輸液第2周有臨床反應者第23頁/共46頁24粘膜恢復:第10周和第54周單次給藥粘膜恢復的病例（％）第10周第54周5mg/kg英夫利昔單抗維持量10mg/kg英夫利昔單抗維持量聯(lián)合劑量組(5mg/kg和10mg/kg英夫利昔單抗維持量)第2周有臨床反應者ACCENTI第24頁/共46頁單次給藥組粘膜情況惡化第0周 第10周 第54周ACCENTI第25頁/共46頁26第0周 第10周 第54周類克?治療組粘膜恢復良好ACCENTI第26頁/共46頁27AccentI研究臨床意義對于中重度活動性克羅恩病人,類克的單次給藥治療有58%的病人有效

CDAI下降>=25%且>=70類克5mg/kg維持治療組和10mg/kg維持治療組臨床緩解的患者比例明顯高于單次給藥組類克維持治療組患者可以減少直至完全停用激素試驗以后,類克被批準維持治療控制克羅恩病

TarganS,etal.NEJM.1997;337:1029-35.第27頁/共46頁28類克治療潰瘍性結腸炎的經典研究ACT1&ACT2研究（

RutgeertsPetal.NEnglJMed.2005;353(23):2462-2476）:類克適用于潰瘍性結腸炎的誘導緩解SUCCESS研究（2011，Lancet）英夫利西單抗、硫唑嘌呤及二者聯(lián)合治療中重度潰瘍性結腸炎：第28頁/共46頁29

英夫利西單抗、硫唑嘌呤及二者聯(lián)合治療中重度潰瘍性結腸炎：

SUCCESS研究

ECCODublinIrelandFebruary2011第29頁/共46頁背景和目的背景目前尚無研究比較以英夫利西單抗為基礎的治療策略與單用硫唑嘌呤對中重度潰瘍性結腸炎患者的效果有關硫唑嘌呤在該類人群效果的數(shù)據(jù)有限尚無研究比較英夫利西單抗單用與聯(lián)合硫唑嘌呤治療效果目的評價激素治療失敗中重度UC患者的治療策略第30頁/共46頁研究設計

研究方法16周，雙盲，對照試驗239例患者隨機入組；231例患者納入主要效果分析*第8周單用硫唑嘌呤組無反應者（梅奧評分下降小于1分）在第8、10、14周分別給予英夫利西單抗5mg/kg治療方案硫唑嘌呤2.5mg/kg+安慰劑（n=76）英夫利西單抗5mg/kg+安慰劑（n=77）英夫利西單抗5mg/kg+硫唑嘌呤2.5mg/kg（n=78）*6例患者不符合入選標準（無既往有效數(shù)據(jù)）；2例患者未接受研究治療第31頁/共46頁患者人口學特征≥21歲中重度活動性UC（總梅奧評分6-12分）內鏡下提示潰瘍性結腸炎激素治療失敗，無論合并或不合并5-ASA制劑入組前停用激素或穩(wěn)定用量至少2周未曾應用生物制劑或其他TNF抑制劑未曾應用硫唑嘌呤/6-巰基嘌呤或停用硫唑嘌呤3個月以上第32頁/共46頁觀察終點主要觀察終點*

第16周無激素維持緩解的患者比例總梅奧評分≤2分，無激素使用，無單個亞組評分大于1分2.次要觀察終點

產生應答患者比例主要指標：8周：梅奧評分下降大于等于1分16周：總梅奧評分下降大于等于3分或至少比基線期梅奧評分低30%次要指標：粘膜愈合，梅奧評分改變，IBD問卷及SF-36量表

*設定8周治療無反應，16周之前脫落及梅奧評分缺失者均為16周主要觀察終點治療失?。o緩解）第33頁/共46頁主要觀察終點：第16周無激素緩解率N=76N=77N=78第34頁/共46頁次要觀察終點：第16周臨床應答率（主要指標）P=0.514N=76N=77N=78第35頁/共46頁次要觀察終點：第16周粘膜愈合（次要指標）P=0.028P=0.001P=0.295N=76N=77N=78第36頁/共46頁前8周安全性評價不良事件硫唑嘌呤n=79英夫利西單抗n=78聯(lián)合治療n=80任何不良事件41(52)25(32)30(38)任何嚴重不良事件5(6)2(3)4(5)死亡000由于不良事件中止6(8)1(1)3(4)嚴重感染1(1)*00肝損害2(3)1(1)3(4)*肺炎第37頁/共46頁后8周安全性評價不良事件硫唑嘌呤硫唑嘌呤轉為聯(lián)合治療英夫利西單抗聯(lián)合治療任何不良事件11（26）7（35）22（30）21（29）任何嚴重不良事件01（5）5（7）0死亡0000由于不良事件中止1（2）3（15）5（7）4（6）嚴重感染01（5）*00肝損害001（1）3（4）*曲霉病第38頁/共46頁結論英夫利西單抗聯(lián)合硫唑嘌呤用于中重度潰瘍性結腸炎患者無激素維持緩解比例顯著高于單用硫唑嘌呤治療以英夫利西單抗為基礎的治療較單用硫唑嘌呤效果更明顯，包括患者臨床應答、粘膜愈合情況三種治療方案患者耐受良好，無新增不良事件發(fā)生第39頁/共46頁指南推薦第40頁/共46頁歐洲克羅恩病和結腸炎組織（ECCO）關于潰瘍性結腸炎的（第二版診療指南）激素依賴型UC患者宜給予硫唑嘌呤/巰基嘌呤治療中度活動性激素抵抗型UC患者門診即應給予抗-TNF抑制劑或他克莫司治療，盡管結腸切除術或胃腸外激素給藥也是可行的第41頁/共46頁重度活動性UC的處理激素靜脈滴注后第三天評價治療反應最客觀對于靜脈滴注激素治療缺乏反應的重度活動性UC，應與患者協(xié)商包括結腸切除術在內的治療選擇二線治療包括靜脈給予環(huán)孢素，英夫利西單抗或他克莫司對經4-7天搶救性治療仍無效者，推薦行結腸切除術?？浦行目梢钥紤]三線治療措施第42頁/共46頁商品名類克?

（Remicade?）修美樂?