糖尿病臨床治療進展第1頁/共73頁目錄循證—2012年糖尿病大型循證研究進展創(chuàng)新—新型降糖藥物的研發(fā)和展望轉(zhuǎn)化—2012年國外內(nèi)糖尿病指南的更新與轉(zhuǎn)變熱點—胰島素治療方案之爭第2頁/共73頁目錄循證—2012年糖尿病大型循證研究進展創(chuàng)新—新型降糖藥物的研發(fā)和展望轉(zhuǎn)化—2012年國外內(nèi)糖尿病指南的更新與轉(zhuǎn)變熱點—胰島素治療方案之爭第3頁/共73頁糖尿病預(yù)防研究的發(fā)展歷程AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2011Jan;34Suppl1:S11-61.2002年STOP-NIDDM阿卡波糖(n=1419IGT)RRR25%3年NNT9.62002年DPP研究二甲雙胍(n=2155IGT)RRR31%3年NNT13.92004年XENDOS研究奧利司他(n=3277BMI＞30kg/m2)RRR37%3年NNT45.52006年印度DPP研究二甲雙胍(n=269IGT)RRR26%3年NNT6.92008年ACT-NOW研究吡格列酮(n=602IGT/IFG)RRR81%1年NNT6.32009年VICTORY研究伏格列波糖(n=1780IGT)RRR40%1年NNT212006年DREAM研究羅格列酮(n=5269IGT)RRR60%NNT6.9生活方式(n=522IGT)芬蘭DPS研究2001年生活方式(n=2161IGT)DPP研究2002年生活方式(n=458IGT)Toranomon2005年生活方式(n=269IGT)印度DPP研究2006年生活方式(n=259IGT)大慶研究1997年第4頁/共73頁對強化降糖治療心血管獲益預(yù)期的演變1922年1961年1970s2000s1921年在胰島素被發(fā)現(xiàn)之前，人們對于糖尿病始終束手無策Banting成功提取胰島素(狗)胰島素(狗)首次成功應(yīng)用于糖尿病患者，永久改變了糖尿病的治療方式哈佛學派與耶魯學派關(guān)于“糖尿病并發(fā)癥是否可能預(yù)防？”的爭論促成了UGDP研究UGDP研究設(shè)計上的缺陷導致未能很好的解釋爭論，繼而又開展了多項嚴格控糖研究：UKPDS、DCCT和KOMAMOTOUKPDS、DCCT和KOMAMOTO研究存在的遺憾和思考促使強化降糖治療研究的誕生：ACCORD、ADVANCE、VADT和ORIGIN研究對糖尿病治療獲益的期望UKPDS/DCCT結(jié)果公布Banting成功提取胰島素(狗)胰島素(狗)首次成功應(yīng)用于糖尿病患者，永久改變了糖尿病的治療方式UGDP研究設(shè)計上的缺陷導致未能很好的解釋爭論，繼而又開展了多項嚴格控糖研究：UKPDS、DCCT和KOMAMOTOUKPDS、DCCT和KOMAMOTO研究存在的遺憾和思考促使強化降糖治療研究的誕生：ACCORD、ADVANCE、VADT和ORIGIN研究ACCORD研究結(jié)果公布ADVANCE研究結(jié)果公布哈佛學派與耶魯學派關(guān)于“糖尿病并發(fā)癥是否可能預(yù)防？”的爭論促成了UGDP研究第5頁/共73頁ORIGIN研究設(shè)計主要有效性終點復合終點1：心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中復合終點2：心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中或血管重建（心血管、頸動脈或外周血管）或慢性心衰住院次要有效性終點主要復合終點的任一組分全因死亡率復合微血管事件(腎病或眼病)基線時無糖尿病的患者新發(fā)糖尿病TheOriginTrialInvestigators.NEnglJMed.2012;367:319–328具有CV高危風險的糖尿病前期或T2DM早期患者(使用0或1種口服降糖藥物)（n=

12,537例）R甘精胰島素+ω-3脂肪酸標準治療+ω-3脂肪酸標準治療+安慰劑甘精胰島素+安慰劑中位隨訪6.2年ORIGIN研究一項大型的國際性、多中心、隨機對照試驗，評估與標準治療相比，甘精胰島素替代治療達到空腹血糖正?；?≤5.3mM或95mg/dL)是否能進一步減少心血管事件?加用ω-3脂肪酸是否能減少心血管死亡?第6頁/共73頁主要和次要終點及其組分TheOriginTrialInvestigators.NEnglJMed.2012;367:319–328HR(95%CI)PHR胰島素標準治療

/100py/100py第1復合主要終點

1.02(0.94,1.11)0.632.942.85第2復合主要終點

1.04(0.97,1.11)0.275.525.28微血管終點0.97(0.90,1.05)0.433.873.99全因死亡0.98(0.90,1.08)0.702.572.60心肌梗死1.02(0.88,1.19)0.750.930.90卒中1.03(0.89,1.21)0.690.910.88心血管死亡1.00(0.89,1.13)0.981.571.55慢性心衰住院0.90(0.77,1.05)0.160.850.95血管重建1.06(0.96,1.16)0.242.692.52標準治療更好胰島素更好

第7頁/共73頁隨訪期間的中位FPGTheOriginTrialInvestigators.NEnglJMed.2012;367:319–328IQR4.4–5.8IQR5.7–7.9第8頁/共73頁低血糖、體重及其他降糖藥物使用情況TheOriginTrialInvestigators.NEnglJMed.2012;367:319–328

甘精胰島素(N=6264)標準治療(N=6273)P%/100患者·年%/100患者·年任何非-嚴重低血糖

≥1次發(fā)作5717255<0.001嚴重低血糖

≥1次發(fā)作61.020.3<0.001自隨機分組后的體重變化1.6kg(3.5lbs)-0.5kg(1lb)<0.001研究結(jié)束時藥物使用情況無糖尿病人群停用胰島素前未服口服降糖藥(%)3519<0.0011種口服降糖藥(%)5139<0.0012種口服降糖藥(%)1228<0.001>3種口服降糖藥(%)314<0.001速效胰島素(%)25<0.001任何胰島素(%)8011<0.001二甲雙胍(%)4760<0.001磺脲類(%)2547<0.001第9頁/共73頁總體及不同類型癌癥(N=953)TheOriginTrialInvestigators.NEnglJMed.2012;367:319–328HR(95%CI)PHR

甘精胰島素標準治療

人數(shù)(%)率人數(shù)

(%)率癌癥死亡

0.94(0.77,1.15)0.52189(3.0)0.51201(3.2)0.54任何癌癥1.00(0.88,1.13)0.97476(7.6)1.32477(7.6)1.32肺癌1.21(0.87,1.67)0.2780(1.3)0.2266(1.1)0.18結(jié)腸癌1.09(0.79,1.51)0.6176(1.2)0.2170(1.1)0.19乳腺癌1.01(0.60,1.71)0.9528(0.4)0.0828(0.4)0.08前列腺癌0.94(0.70,1.26)0.7088(2.1)0.3689(2.2)0.38黑素瘤0.88(0.44,1.75)0.7115(0.2)0.0417(0.3)0.05其他0.95(0.80,1.14)0.59233(3.7)0.64245(3.9)0.67任何皮膚癌1.02(0.78,1.33)0.88110(1.8)0.30108(1.7)0.29標準治療更好胰島素更好

第10頁/共73頁ORIGIN研究的結(jié)論甘精胰島素是當前經(jīng)充分研究的降糖藥物長達6-7年的基礎(chǔ)胰島素治療中未發(fā)現(xiàn)新的不良效應(yīng)低血糖風險低及體重增加小清晰地回答患者的問題基礎(chǔ)甘精胰島素對心血管事件無影響基礎(chǔ)甘精胰島素減少糖尿病的進展基礎(chǔ)甘精胰島素對癌癥無影響TheOriginTrialInvestigators.NEnglJMed.2012;367:319–328第11頁/共73頁ORIGIN研究的啟示第“一”個將空腹血糖降到正常范圍的大型強化降糖研究甘精胰島素的嚴重低血糖發(fā)生率僅為1次/100患者-年甘精胰島素治療6.2年期間僅增加體重1.6kg與既往隨機對照研究結(jié)果一致表明，甘精胰島素不增加腫瘤風險TheOriginTrialInvestigators.NEnglJMed.2012;367:319–328第12頁/共73頁目錄循證—2012年糖尿病大型循證研究進展創(chuàng)新—新型降糖藥物的研發(fā)和展望轉(zhuǎn)化-實踐—2012年國外內(nèi)糖尿病指南的更新與轉(zhuǎn)變熱點—胰島素治療方案之爭第13頁/共73頁糖尿病治療藥物的不斷進步1922年第一個人胰島素合成并應(yīng)用于臨床1955年第一個磺脲類藥物——磺胺丁脲應(yīng)用于臨床1990s第一個α-糖苷酶抑制劑上市2005年第一個GLP-1類似物上市1926年研制出第一個口服降糖藥物——癸烷雙胍1959年第一個雙胍類藥物——苯乙雙胍應(yīng)用于臨床1997年第一個格列酮類藥物——曲格列酮上市2007年第一個DPPIV抑制劑上市二十世紀二十一世紀RBTattersall,etal.TextbookofDiabetes,FourthEdition,2010;Chapter1.NauckMA,etal.DiabetesCare.2009November;32(Supplement_2):S223–S231.第14頁/共73頁作用機制明確

在國內(nèi)已上市或接近上市腸促胰素為基礎(chǔ)的治療藥物DPP-IV抑制劑GLP-1類似物/受體激動劑新型胰島素類似物長效速效抑制腎小管對葡萄糖的重吸收SGLT-2抑制劑第15頁/共73頁以腸促胰素為基礎(chǔ)的藥物DPP-IV抑制劑西格列汀--MSD維格列汀--Novartis沙格列汀—BMS/AZ利拉列汀—BI/EliLilly阿格列汀--Takeda每周一次Trelagliptinsuccinate--TakedaMK-3102---MSDGLP-1類似物/受體激動劑艾塞那肽/艾塞那肽緩釋Amylin/EliLilly→BMS/AZ利拉魯肽Lixisenatide---SanofiAlbiglutide--GSKDuraglutide—EliLillySemaglutide--NovoNordiskInzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.第16頁/共73頁作用機制明確需進一步評估可能的心血管獲益/風險DPP-IV抑制劑西格列汀--TECOS維格列汀--？沙格列汀--SAVOR-TIMI利拉列汀--CAROLINA阿格列汀—EXAMINE等GLP-1類似物/受體激動劑艾塞那肽/緩釋--EXSCEL利拉魯肽--LEADERLixisenatide--ELIXADuraglutide--REWIND等第17頁/共73頁JAMAInternMed.2013;():1-6.doi:10.1001/jamainternmed.2013.27202013年2月25日：incretin為基礎(chǔ)的治療藥物可能增加胰腺炎的風險2013年2月26日2013年2月27日以上證據(jù)來自回顧性研究目前有9項正在進行的前瞻性研究即將證實incretin為基礎(chǔ)的治療藥物的安全性第18頁/共73頁葡萄糖在腎臟的轉(zhuǎn)運DeFronzoRA,etal.DiabetesObesMetab.2012Jan;14(1):5-14.第19頁/共73頁研發(fā)中的SGLT2抑制劑DeFronzoRA,etal.DiabetesObesMetab.2012Jan;14(1):5-14.ipragliflozinEmpagliflozinMitsubishiTofogliflozin第20頁/共73頁FDA因安全性的擔憂

拒絕第一個SGLT2抑制劑Dapagliflozin新藥申請關(guān)注膀胱癌歐盟接受Dapagliflozin新藥申請BurkiTK.Lancet.2012Feb11;379(9815):507.第21頁/共73頁Degludec與甘精胰島素的頭對頭對比Fullanalysisset;1Thepooledanalysiswastheprimaryendpoint;2From16weeksonwards;[]=95%confidenceintervals;Hypoglycaemiawasdefinedasratesofself-reportedconfirmedhypoglycaemia(plasmaglucose<3.1mmol/Lorseverehypoglycaemiarequiringassistance)andnocturnalconfirmedhypoglycaemia(00:01-05:59incl.).IDeg:insulindegludec,IGlar:insulinglargine,T2DM:type2diabetes,T1DM:type1diabetesSource:Ratneretal.ADA2012,Poster387低血糖標準：血漿糖水平低于3.1mmol/L或嚴重低血糖需要他人協(xié)助胰島素劑量滴定目標：早餐前血糖3.9-5.0mmol/L第22頁/共73頁FDA報告：

Degludec對主要心血管終點事件的影響主要心血管事件的定義心血管死亡卒中心肌梗死第23頁/共73頁FDA報告：

Degludec對主要心血管復合終點事件的影響主要心血管事件的定義心血管死亡卒中心肌梗死+不穩(wěn)定心絞痛第24頁/共73頁FDA有關(guān)degludec3期臨床試驗結(jié)果心血管終點的評估FDAreportfordegludec,8,Nov,2012由于心血管安全性顧慮，F(xiàn)DA要求補充有關(guān)心血管安全性數(shù)據(jù)歐盟/日本接受了Degludec新藥申請第25頁/共73頁小結(jié)二十一世紀逐漸涌現(xiàn)了不少新型降糖藥物腸促胰素類降糖藥物降糖且不增加低血糖風險、不增加體重關(guān)注長期心血管獲益需關(guān)注其致胰腺炎和胰腺癌的風險SGLT2抑制劑有效降糖和體重需關(guān)注致膀胱癌風險第26頁/共73頁目錄循證—2012年糖尿病大型循證研究進展創(chuàng)新—新型降糖藥物的研發(fā)和展望轉(zhuǎn)化—2012年國外內(nèi)糖尿病指南的更新與轉(zhuǎn)變熱點—胰島素治療方案之爭第27頁/共73頁2013ADA糖尿病診療標準

主要更新(vs.2012版)對1型糖尿病的篩查有了更具體的建議2型糖尿病的預(yù)防/延遲被修改，反映篩查及治療其他心血管危險因素的重要性血糖監(jiān)測被修改，以強調(diào)接受強化胰島素方案的患者需要經(jīng)常自我監(jiān)測血糖藥物治療及總體治療方案有更具體的1型糖尿病胰島素治療建議新增糖尿病自我管理支持建議低血糖被修改，以強調(diào)當有指征時應(yīng)評估低血糖和認知功能高血壓和血壓控制更新DiabetesCare.2013Jan;36Suppl1:S11-66第28頁/共73頁2012ADA/EASD立場聲明

主要更新強調(diào)以患者為中心的管理方式放寬二甲雙胍的適用范圍聯(lián)合用藥和啟動胰島素治療的指征基礎(chǔ)胰島素是胰島素治療的基石InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79第29頁/共73頁1次≥3次在1-2種口服藥治療的基礎(chǔ)上加用基礎(chǔ)胰島素是最優(yōu)化的胰島素起始治療方案如果患者愿意接受多次注射且HbA1c較高(≥9%),可考慮基礎(chǔ)+餐時胰島素方案或每日2次預(yù)混胰島素方案對已接受基礎(chǔ)胰島素治療，空腹血糖達標而HbA1c未達標，考慮增加餐時胰島素1-3次。部分患者也可考慮轉(zhuǎn)換為每日2次預(yù)混胰島素（虛線），如仍不達標，轉(zhuǎn)換為基礎(chǔ)-餐時胰島素方案2012ADAEASD有關(guān)2型糖尿病個體化管理的立場聲明個體化的胰島素階梯方案InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79第30頁/共73頁2型糖尿病口服降糖藥物傳統(tǒng)磺脲類藥物低血糖發(fā)生率相對較高胰島素治療長效胰島素類似物的使用可降低2型糖尿病患者所有低血糖事件速效胰島素類似物可降低2型糖尿病患者夜間低血糖的發(fā)生1型糖尿病長效胰島素類似物的使用可降低1型糖尿病患者所有低血糖事件速效胰島素類似物可降低1型糖尿病患者所有低血糖和夜間低血糖的發(fā)生ChinJEndocrinolMetab,2012,28(8):619-623.中國糖尿病患者低血糖管理的專家共識第31頁/共73頁332

AACE

Comprehensive

Diabetes

Management

Algorithm,

Endocr

Pract.

2013;19(No.

2)考來維侖α糖苷酶抑制胰島素±其他藥物=

較少的不良事件

或可能獲益單藥治療*就診時

A1c

<

7.5%就診時

A1c

≥

7.5%就診時

A1c

>

9.0%無癥狀有癥狀疾病的進展*

所列的藥物順序是按用藥等級進行建議*

*

基于臨床3期試驗的數(shù)據(jù)=

謹慎使用

圖例

二甲雙胍

GLP-1

受體激動劑

DPP4-抑制劑

α糖苷酶抑制劑

SGLT-2

**

TZD

SU/GLN若經(jīng)過3個月單藥治療后A1c>6.5%，需兩藥聯(lián)合治療

兩藥聯(lián)合治療*

GLP-1

受體激動劑

若3個月未能達標，則胰島素強化治療

三藥聯(lián)合治療*2013AACE指南：血糖控制流程圖Copyright

?

2013

AACE

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AACE.生活方式干預(yù)(包括醫(yī)療干預(yù)減輕體重)DPP4-抑制劑TZD**

SGLT-2基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍或其他一線藥物SU/GLN快速釋放型溴隱亭若3個月未能達標，則三藥聯(lián)合治療二甲雙胍或其他一線藥物考來維侖α糖苷酶抑制

GLP-1

受體激動劑

TZD**

SGLT-2基礎(chǔ)胰島素快速釋放型溴隱亭二線藥物DPP4-抑制劑SU/GLN兩藥聯(lián)合治療三藥聯(lián)合治療

或加藥或胰島素強化治療第32頁/共73頁基礎(chǔ)起始（長效胰島素）A1c＜8%A1c＞8%TDD0.1-0.2U/kgTDD0.2-0.3U/kg每2-3天調(diào)整一次胰島素劑量以達到血糖控制目標：固定方案：TDD增加2U根據(jù)FPG調(diào)整方案：FBG＞10mmol/L：增加4UFBG7.8-10mmol/L：增加2UFBG6.1-7.7mmol/L：增加1U如發(fā)生低血糖，TDD：BG＜3.9mmol/L：減少10%-20%BG＜2.2mmol/L：減少20%-40%血糖控制不達標****血糖目標大部分T2D患者：A1c＜7%，空腹及餐前血糖＜6.1mmol/L，且無低血糖發(fā)生A1c和FBG目標可根據(jù)患者年齡、糖尿病病程、合并癥、糖尿病并發(fā)癥及低血糖風險進行調(diào)整基礎(chǔ)胰島素起始治療后可停止或減少磺脲類藥物（基礎(chǔ)胰島素類似物優(yōu)于NPH）加用GLP-1RA或DPP4-i加餐時胰島素TDD：0.3-0.5U/kg50%基礎(chǔ)胰島素類似物50%餐時胰島素類似物NPH聯(lián)合常規(guī)胰島素的治療方案或預(yù)混胰島素治療方案不是理想選擇，Lessdesirable每2-3天調(diào)整一次胰島素劑量以達到血糖控制目標：增加基礎(chǔ)胰島素劑量：固定方案：TDD增加2U

根據(jù)FPG調(diào)整方案：FBG＞10mmol/L：增加4UFBG7.8-10mmol/L：增加2UFBG6.1-7.7mmol/L：增加1U餐時胰島素：當餐后2h血糖或下一餐的餐前血糖＞10mmol/L，餐時胰島素劑量增加10%預(yù)混胰島素劑量：當空腹或餐前血糖＞10mmol/L，增加預(yù)混胰島素劑量增加10%如發(fā)生晨間低血糖，減少基礎(chǔ)胰島素用量如發(fā)生夜間低血糖，減少基礎(chǔ)和/或晚餐前或臨睡餐前的短效/速效胰島素用量如兩餐間發(fā)生低血糖，減少上一餐的餐前短效/速效胰島素用量強化治療（餐時控制）AACE指南：胰島素起始及強化治療方案第33頁/共73頁學術(shù)組織降糖治療目標-A1C點血糖ADA20131對于很多非妊娠成人合理的A1C目標是＜7％。（B）ADA/EASD20122A1C<7.0%餐前毛細血管血糖：3.9~7.2mmol/l(70~130mg/dl)餐后毛細血管血糖峰值：<10.0mmol/l(<180mg/dl)IDF2012年3A1C<7.0%/53mmol/mol空腹/餐前毛細血管血糖：6.5mmol/l(115mg/dl)餐后毛細血管血糖：9.0mmol/l(160mg/dl)中國糖尿病學分會20104HbA1c<7.0%空腹血糖：3.9～7.2mmol/L非空腹血糖：≤10.0mmol/LAACE

20135HbA1c<7.0%空腹&餐前血糖<6.1mmol/L，且無低血糖發(fā)生DiabetesCare.2013Jan;36Suppl1:S11-66InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.IDF20122010版中國2型糖尿病防治指南AACECOMPREHENSIVEDIABETESMANAGEMENTALGORITHM2013全球各學術(shù)組織推薦的降糖目標第34頁/共73頁全球各學術(shù)組織推薦的胰島素起始治療學術(shù)組織胰島素起始時機起始胰島素方案ADA20131在生活方式干預(yù)和二甲雙胍基礎(chǔ)上HbA1c>7.0%；新診斷有明顯體重減輕或其他嚴重高血糖癥狀的患者基礎(chǔ)胰島素ADA/EASD20122在生活方式干預(yù)和二甲雙胍干預(yù)的基礎(chǔ)上，血糖仍然沒有達到個體化目標通常使用基礎(chǔ)胰島素IDF2012年3聯(lián)合應(yīng)用兩種口服藥物治療后，HbA1c>7.0%；基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素中國糖尿病學分會20104較大劑量多種口服藥物聯(lián)合治療后HbA1c仍大于7.0％時；無明顯誘因的體重下降；血糖較高的初發(fā)T2DM基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素AACE

20135若單藥治療3個月HbA1c>6.5%可選擇聯(lián)合應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素的治療方案；若就診時HbA1c>7.5%可直接進入聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素的良藥聯(lián)合治療方案推薦使用基礎(chǔ)胰島素類似物（優(yōu)于NPH）DiabetesCare.2013Jan;36Suppl1:S11-66InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.IDF20122010版中國2型糖尿病防治指南AACECOMPREHENSIVEDIABETESMANAGEMENTALGORITHM2013第35頁/共73頁小結(jié)基于新的循證證據(jù)和治療理念，國內(nèi)外陸續(xù)發(fā)表了多個新指南和更新指南從這些新指南可發(fā)現(xiàn)：個體化，以患者為中心的治療策略是降糖治療的新趨勢A1C仍是血糖控制的主要目標，但作為診斷標準仍存在不同意見基礎(chǔ)胰島素是大部分指南推薦的胰島素起始治療藥物第36頁/共73頁目錄循證—2012年糖尿病大型循證研究進展創(chuàng)新—新型降糖藥物的研發(fā)和展望轉(zhuǎn)化—2012年國外內(nèi)糖尿病指南的更新與轉(zhuǎn)變熱點—胰島素治療方案之爭第37頁/共73頁胰島素藥物的研發(fā)在發(fā)展

21世紀胰島素研發(fā)進展就在于基礎(chǔ)胰島素類似物的問世Borgo?oCA,etal.Endocrinol

Metab

Clin

North

Am.

2012

Mar;41(1):1-24.第38頁/共73頁比較人胰島素和胰島素類似物的藥代動力學特性PositionStatementoftheAmericanDiabetesAssociation(ADA)andtheEuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes(EASD)Long(Detemir)Rapid(Lispro,Aspart,Glulisine)HoursLong(Glargine)0

24681012141618202224Short(Regular)HoursafterinjectionInsulinlevelIntermediate(NPH)第39頁/共73頁EASD/ADA共識定義的理想胰島素InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79實現(xiàn)正常血糖譜使用便利，符合個體患者的生活習慣避免不可接受的體重增加和低血糖理想的胰島素第40頁/共73頁理想的胰島素治療應(yīng)可模擬生理性胰島素分泌模式FreemanJS.JAmOsteopathAssoc.2009;109:26-36胰島素水平(mU/L)時刻（時）早餐午餐晚餐第41頁/共73頁不同胰島素治療方案的特點治療方案患者意愿患者能力生活方式血糖表現(xiàn)基礎(chǔ)不愿意接受一日2次或3次注射；對胰島素治療存在心理抗拒；畏懼注射；需要他人給予協(xié)助完成注射（每日一次即可）；每日飲食不規(guī)律；能夠使用注射器或注射筆碳水化合物攝入量中等；極少吃零食主要表現(xiàn)為空腹高血糖；餐后高血糖主要依賴口服藥基礎(chǔ)＋餐時期望更嚴格的血糖控制；愿意接受多次胰島素注射；愿意監(jiān)測餐后血糖；因吃零食而愿意注射胰島素準確計算碳水化合物的量；具有糖尿病知識，能夠根據(jù)碳水化合物換算調(diào)整胰島素劑量生活不規(guī)律；進餐時間靈活；運動量變化大；經(jīng)常出差旅行；倒班工作；空腹血糖髙（和或）餐后血糖髙預(yù)混不愿意接受一日2次以上注射；不愿意在中餐注射胰島素；吃零食但是不愿注射胰島素糖尿病自我管理能力有限；患者視力受限；認知功能受限；需要他人給予協(xié)助完成注射；能夠完成一日兩次注射進餐時間規(guī)律；碳水化合物量規(guī)律；早餐和晚餐間隔時間少于10－12小時；很少吃零食餐后血糖升高（而且）全天血糖均升高JanPearsonandMargaretA.etal.TheDiabetesEducator2006;32;19S-27S第42頁/共73頁

兩種不同的胰島素治療方案BOT1injection3injections2injectionsBasalplusBasalplusOADfailureBasalbolusBasalinsulinPremixinsulinTwodifferentinsulinregimenpathwayIncreasingfailureofBetacellfunction第43頁/共73頁預(yù)混胰島素治療的特點RizviAA,etal.Insulin2007;2:68–79.020406061014182226hrs38U10U正常人分泌曲線胰島素濃度.(mU/L)預(yù)混胰島素餐前低血糖夜間低血糖預(yù)混胰島素的優(yōu)勢：便宜對病人而言操作簡單聯(lián)合用藥少預(yù)混胰島素的不足：不靈活:兩種胰島素成分不能分別調(diào)節(jié)人適應(yīng)藥：不符合生理，需要生活規(guī)律，固定的食物成分比例和進餐時間不能覆蓋清晨\中餐后的高血糖易發(fā)生餐間\夜間低血糖血糖波動過大體重增加快醫(yī)生不容易掌握滴定血糖達標時間長第44頁/共73頁基礎(chǔ)胰島素治療符合理想的胰島素分泌模式FreemanJS.JAmOsteopathAssoc.2009;109:26-36胰島素水平(mU/L)時刻（時）早餐午餐晚餐基礎(chǔ)胰島素的優(yōu)勢：符合生理，更安全可靈活適用于不同臨床情況滴定血糖達標快基礎(chǔ)胰島素的不足：費用第45頁/共73頁4-T研究3年結(jié)果：

基礎(chǔ)胰島素組較預(yù)混胰島素組療效更優(yōu)，安全性更佳基礎(chǔ)胰島素組的A1C<6.5%達標率顯著優(yōu)于預(yù)混胰島素組基礎(chǔ)胰島素組的低血糖事件顯著低于預(yù)混胰島素類似物組，且體重增加更少結(jié)果提示基礎(chǔ)胰島素方案的長期療效和安全性優(yōu)于預(yù)混胰島素方案HolmanRR,etal.NEnglJMed.2009;361:1736-47.基礎(chǔ)胰島素(1)預(yù)混胰島素(2)餐時胰島素(3)P值HbA1C%6.97.16.80.28HbA1c≤6.5%的達標率(%)43.231.944.71VS.2：0.031VS.3：0.552VS.3：0.006低血糖(事件/患者.年)1.73.05.71VS.2：<0.0011VS.3：<0.0012VS.3：<0.001體重增加(kg)3.6±0.55.7±0.56.4±0.51VS.2：0.0051VS.3：<0.0012VS.3：0.21為期3年的開放標簽、多中心研究中，共納入了708例接受二甲雙胍或磺脲類藥物治療控制血糖不佳的患者，隨機加入雙相胰島素2次/天、餐時胰島素3次/天或基礎(chǔ)胰島素1次/天治療第46頁/共73頁甘精胰島素治療6-12周的空腹血糖值，對預(yù)測HbA1c達標有參考價值，有助于積極調(diào)整劑量，以達到空腹血糖正?；瘜?項前瞻性、隨機、對照研究進行合并分析，共納入1036例T2DM患者。分別在基線、6、8、12周檢測患者的空腹血糖水平，并在24周評估血糖控制情況。以評估是否在胰島素治療期間早期檢測的空腹血糖水平可鑒別哪些患者不能達到血糖控制，而需要額外的治療。KarlD,etal.DiabetMed.2012Jul;29(7):933-6.第47頁/共73頁基礎(chǔ)胰島素vs.預(yù)混胰島素為基礎(chǔ)的治療策略基礎(chǔ)±OADs基礎(chǔ)-追加基礎(chǔ)-餐時預(yù)混胰島素Vs.第48頁/共73頁以基礎(chǔ)胰島素為基礎(chǔ)的治療方案

是EASC/ADA共識推薦的胰島素治療的核心方案InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79非胰島素方案僅用基礎(chǔ)胰島素（常聯(lián)合口服藥物）基礎(chǔ)胰島素+1(餐時)速效胰島素預(yù)混胰島素2次/日基礎(chǔ)胰島素+≥2(餐時)速效胰島素較小123+中高低注射次數(shù)方案復雜性靈活性較大第49頁/共73頁甘精胰島素+OAD強效降糖，

較預(yù)混胰島素可使更多患者高質(zhì)量達標LAPTOP研究：

多中心，隨機，開放，平行對照研究，納入了364例二甲雙胍+磺脲類血糖控制不佳患者(HbA1c:7.5%-10.5%；FBG≥120mg/dl)，隨機分為甘精胰島素加口服降糖藥(亞莫利?+二甲雙胍）組和預(yù)混胰島素組，治療24周，研究主要終點：A1c降幅JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9P=0.001345.5%28.6%01020304050甘精胰島素+OAD預(yù)混胰島素+59%A1c<7%且無夜間低血糖的患者(%)HbA1c降幅(%)預(yù)混胰島素甘精胰島素+OADs0-1.31-1.64P=0.0003-0.5-1.0-1.5-2.0第50頁/共73頁甘精胰島素+OAD較預(yù)混胰島素胰島素用量更少，

體重增加略少LAPTOP研究：

多中心，隨機，開放，平行對照研究，納入了364例二甲雙胍+磺脲類血糖控制不佳患者(HbA1c:7.5%-10.5%；FBG≥120mg/dl)，隨機分為甘精胰島素加口服降糖藥(亞莫利?+二甲雙胍）組和預(yù)混胰島素組，治療24周，研究主要終點：A1c降幅JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9劑量減少56%胰島素劑量(IU)終點時的體重改變（kg）第51頁/共73頁甘精胰島素+OAD較預(yù)混胰島素顯著減小低血糖風險LAPTOP研究：

多中心，隨機，開放，平行對照研究，納入了364例二甲雙胍+磺脲類血糖控制不佳患者(HbA1c:7.5%-10.5%；FBG≥120mg/dl)，隨機分為甘精胰島素加口服降糖藥(亞莫利?+二甲雙胍）組和預(yù)混胰島素組，治療24周，研究主要終點：A1c降幅JankaHU,etal.DiabetesCare.2005;28:254–259.低血糖發(fā)生率(事件/患者-年)024681012預(yù)混胰島素甘精胰島素+OADs所有確診的低血糖

確證的癥狀性低血糖P<0.0001P=0.00092,629.875.734.07夜間低血糖P=0.04490.511.04第52頁/共73頁基礎(chǔ)胰島素vs.預(yù)混胰島素為基礎(chǔ)的治療策略基礎(chǔ)±OADs基礎(chǔ)-追加基礎(chǔ)-餐時預(yù)混胰島素Vs.第53頁/共73頁基礎(chǔ)-追加方案較預(yù)混胰島素方案更快速降低HbA1c一項為期36周的多中心、隨機、開放標簽、對照研究，入組了484例OADs治療但無法控制血糖的T2DM患者，隨機分組接受甘精胰島素+≤3餐時賴脯胰島素（92.8%的患者≤2次）或預(yù)混賴脯胰島素501-3次/天治療。評估兩種升級治療間療效和安全性的非劣效性。JainSM,etal.DiabetesObesMetab.2010Nov;12(11):967-75.第54頁/共73頁基礎(chǔ)-追加0-3方案較預(yù)混胰島素方案的HbA1c降幅更明顯AllToTarget研究：一項為期60周、多中心，隨機、平行對照的研究，納入572例使用過2-3種OADs治療不能達標的T2DM患者，比較預(yù)混門冬胰島素30（PREMIX，192例）、甘精胰島素加1針谷賴胰島素（GLARG+1，189例）以及甘精胰島素逐步加0～3針谷賴胰島素（GLARG+0～3，191例）的療效與安全性。治療目標是空腹與餐前血糖<100mg/dl；A1C<6.5%。研究終點是60周時A1C<7%患者的比例，60周時A1C較基線的變化。Rosenstocketal.Diabetes.2011.P=0.06P<0.01HbA1c改變（%）預(yù)混胰島素（n=192）GLARG+0-1（n=189）GLARG+0-3（n=191）第55頁/共73頁基礎(chǔ)-追加方案較預(yù)混胰島素方案的注射次數(shù)和胰島素用量更少一項為期36周的多中心、隨機、開放標簽、對照研究，入組了484例OADs治療但無法控制血糖的T2DM患者，隨機分組接受甘精胰島素+≤3餐時賴脯胰島素（92.8%的患者≤2次）或預(yù)混賴脯胰島素501-3次/天治療。評估兩種升級治療間療效和安全性的非劣效性。JainSM,etal.DiabetesObesMetab.2010Nov;12(11):967-75.胰島素劑量(U/kg)胰島素注射次數(shù)第56頁/共73頁基礎(chǔ)-追加0-1方案較預(yù)混胰島素方案體重增加更少AllToTarget研究：一項為期60周、多中心，隨機、平行對照的研究，納入572例使用過2-3種OADs治療不能達標的T2DM患者，比較預(yù)混門冬胰島素30（PREMIX，192例）、甘精胰島素加1針谷賴胰島素（GLARG+1，189例）以及甘精胰島素逐步加0～3針谷賴胰島素（GLARG+0～3，191例）的療效與安全性。治療目標是空腹與餐前血糖<100mg/dl；A1C<6.5%。研究終點是60周時A1C<7%患者的比例，60周時A1C較基線的變化。Rosenstocketal.Diabetes.2011.********平均體重改變（kg）協(xié)方差分析：*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001PreMx-2GLARG+0-1GLARG+0-3第57頁/共73頁基礎(chǔ)-追加0-1和0-3方案均較預(yù)混胰島素方案的低血糖發(fā)生率更低AllToTarget研究：一項為期60周、多中心，隨機、平行對照的研究，納入572例使用過2-3種OADs治療不能達標的T2DM患者，比較預(yù)混門冬胰島素30（PREMIX，192例）、甘精胰島素加1針谷賴胰島素（GLARG+1，189例）以及甘精胰島素逐步加0～3針谷賴胰島素（GLARG+0～3，191例）的療效與安全性。治療目標是空腹與餐前血糖<100mg/dl；A1C<6.5%。研究終點是60周時A1C<7%患者的比例，60周時A1C較基線的變化。Rosenstocketal.Diabetes.2011.時間（周）低血糖（每患者年的事件發(fā)生）事件發(fā)生比率事件發(fā)生比率vsPreMx-20.43:10.46:1***P≤0.001vsPreMx-2GLARG+0-1GLARG+0-3PreMx-2GLARG+0-1GLARG+0-3第58頁/共73頁基礎(chǔ)胰島素vs.預(yù)混胰島素為基礎(chǔ)的治療策略基礎(chǔ)±OADs基礎(chǔ)-追加基礎(chǔ)-餐時預(yù)混胰島素Vs.第59頁/共73頁基礎(chǔ)-餐時方案較預(yù)混胰島素治療幫助更多患者達到HbA1c<7%在美國52個中心進行的為期6個月的多中心、隨機、交叉試驗，入組82例T1DM和306例T2DM患者(HbA1c>7.0~≤9.0%)，隨機分組接受甘精胰島素qd+餐時谷賴胰島素或預(yù)混胰島素bid治療12周（第一階段），隨后交叉治療（第二階段），治療過程中每周調(diào)整劑量，直至HbA1c<7.0%。評估患者強化胰島素治療達到HbA1c<7.0%期間的滿意度（PS）、生活質(zhì)量（QoL）、血糖控制和變異性。

TestaMA,etal.JClinEndocrinolMetab.2012Oct;97(10):3504-14.第一階段第60頁/共73頁基礎(chǔ)-餐時方案較預(yù)混胰島素治療更顯著降低空腹血糖在美國52個中心進行的為期6個月的多中心、隨機、交叉試驗，入組82例T1DM和306例T2DM患者(HbA1c>7.0~≤9.0%)，隨機分組接受甘精胰島素qd+餐時谷賴胰島素或預(yù)混胰島素bid治療12周（第一階段），隨后交叉治療（第二階段），治療過程中每周調(diào)整劑量，直至HbA1c<7.0%。評估患者強化胰島素治療達到HbA1c<7.0%期間的滿意度（PS）、生活質(zhì)量（QoL）、血糖控制和變異性。TestaMA,etal.JClinEndocrinolMetab.2012Oct;97(10):3504-14第一階段第61頁/共73頁基礎(chǔ)-餐時方案的發(fā)生嚴重低血糖的患者比例

與預(yù)混胰島素相似在美國52個中心進行的為期6個月的多中心、隨機、交叉試驗，入組82例T1DM和306例T2DM患者(HbA1c>7.0~≤9.0%)，隨機分組接受甘精胰島素qd+餐時谷賴胰島素或預(yù)混胰島素bid治療12周（第一階段），隨后交叉治療（第二階段），治療過程中每周調(diào)整劑量，直至HbA1c<7.0%。評估患者強化胰島素治療達到HbA1c<7.0%期間的滿意度（PS）、生活質(zhì)量（QoL）、血糖控制和變異性。嚴重低血糖：需要他人幫助和SMBG<36mg/dL或提示采取干預(yù)措施的反應(yīng)TestaMA,etal.JClinEndocrinolMetab.2012Oct;97(10):3504-14第62頁/共73頁患者對基礎(chǔ)-餐時方案的凈獲益滿意度

顯著高于預(yù)混胰島素在美國52個中心進行的為期6個月的多中心、隨機、交叉試驗，入組82例T1DM和306例T2DM患者(HbA1c>7.0~≤9.0%)，隨機分組接受甘精胰島素qd+餐時谷賴胰島素或預(yù)混胰島素bid治療12周（第一階段），隨后交叉治療（第二階段），治療過程中每周調(diào)整劑量，直至HbA1c<7.0%。評估患者強化胰島素治療達到HbA1c<7.0%期間的滿意度（PS）、生活質(zhì)量（QoL）、血糖控制和變異性。TestaMA,etal.JClinEndocrinolMetab.2012Oct;97(10):3504-14更多患者選擇甘精胰島素-谷賴胰島素：7:3（P<0.0001）第63頁/共73頁患者對基礎(chǔ)-餐時方案的接受度更高于預(yù)混胰島素治療P=0.013P<0.001P<0.0001P<0.0001P<0.0001P<0.001P<0.001在美國52個中心進行的為期6個月的多中心、隨機、交叉試驗，入組82例T1DM和306例T2DM患者(HbA1c>7.0~≤9.0%)，隨機分組接受甘精胰島素qd+餐時谷賴胰島素或預(yù)混胰島素bid治療12周（第一階段），隨后交叉治療（第二階段），治療過程中每周調(diào)整劑量，直至HbA1c<7.0%。評估患者強化胰島素治療達到HbA1c<7.0%期間的滿意度（PS）、生活質(zhì)量（QoL）、血糖控制和變異性。TestaMA,etal.JClinEndocrinolMetab.2012Oct;97(10):3504-14基礎(chǔ)-餐時>預(yù)混胰島素基礎(chǔ)-餐時<預(yù)混胰島素第64頁/共73頁基礎(chǔ)-餐時方案較預(yù)混胰島素治療更有效改善患者生活質(zhì)量在美國52個中心進行的為期6個月的多中心、隨機、交叉試驗，入組82例T1DM和306例T2DM患者(HbA1c>7.0~≤9.0%)，隨機分組接受甘精胰島素qd+餐時谷賴胰島素或預(yù)混胰島素bid治療12周（第一階段），隨后交叉治療（第二階段），治療過程中每周調(diào)整劑量，直至HbA1c<7.0%。評估患者強化胰島素治療達到HbA1c<