晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科

治療現(xiàn)實(shí)狀況和展望山東省腫瘤醫(yī)院郭其森晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望1/92內(nèi)容提要1.概述2.對(duì)化療評(píng)價(jià)3.依據(jù)不一樣病理類型化療選擇4.生物靶向治療5.化療+靶向治療6.維持治療7.BIOMARK指導(dǎo)下個(gè)體化治療晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望2/92概述每年全世界新診療病例高達(dá)1,200,000例，占全球新診療癌癥12%到2025年,亞洲NSCLC將占80%在世界范圍內(nèi)，肺癌是男性和女性首位癌癥死因80%以上肺癌為NSCLC鱗癌30%腺癌40%大細(xì)胞癌15%小細(xì)胞肺癌15-20%晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望3/92非小細(xì)胞肺癌情況1肺癌是發(fā)病率最高腫瘤之一280%以上是非小細(xì)胞肺癌,20%小細(xì)胞肺癌3在非小細(xì)胞肺癌中,80%診療時(shí)已是晚期4晚期NSCLC病程為4-6月5當(dāng)前只有化療和靶向藥品被證實(shí)是有效且能延長(zhǎng)生存藥品6.化療MST10月,1年OS40%晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望4/92藥品作用特點(diǎn)及殺傷模式化療藥品腫瘤細(xì)胞直接殺傷干擾代謝破壞DNA破壞結(jié)構(gòu)靶向治療腫瘤間接殺傷或抑制腫瘤特有結(jié)構(gòu)受體,因子,酶,蛋白,基因無(wú)選擇副作用大覆蓋面廣有選擇副作用小有不足正確選擇人群可能至關(guān)主要!!!晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望5/92內(nèi)科藥品治療最大進(jìn)步對(duì)NSCLC異質(zhì)性認(rèn)識(shí)靶向藥品引入個(gè)體化治療開(kāi)始晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望6/92內(nèi)容提要1.概述2.對(duì)化療評(píng)價(jià)3.不一樣病理類型個(gè)體化治療4.靶向治療5.化療+靶向治療6.維持治療7.BIOMARK指導(dǎo)下個(gè)體化治療晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望7/92BMJ,1995,311:899-909化療VSBSC(隨機(jī)試驗(yàn)Meta分析)晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望8/92SingleAgentwithRR>15%inPatientswithAdvancedNSCLCvinorelbineCisplatin/carboplatinPaclitaxal/docetaxelgemcitabineirinotecan晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望9/92晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望10/92鉑和三代新藥二聯(lián)作為一線療效AuthorsRegimenNoRR%MS(mos)1-y%KellyTax/CBP20825838(SWOG9509)VNB/CDDP20228836SchillerTax/CDDP292218.131(ECOG1594)Gem/CDDP288218.136Doce/CDDP293177.431Tax/CBP290158.335ScagliottiGem/CDDP205309.837(ILCP)Tax/CBP201329.943VNB/CDDP201309.537FossellaDoce/CDDP4083211.346

(TAX326)Doce/CBP406249.138VNB/CDDP4042510.141晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望11/92ECOG1594-OverallSurvival051015202530Months0.00.20.40.60.81.0%SurvivalCis/PaclitaxelCis/GemcitabineCis/DocetaxelCarbo/Paclitaxel(control)一線化療療效進(jìn)入平臺(tái)期晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望12/92第三代藥在NSCLC一線療效比較Meta分析4個(gè)Meta,包含了18個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)6671例患者信息用含吉西他濱,多西他賽,紫杉醇,長(zhǎng)春瑞濱和不含各自藥品比較目標(biāo):4個(gè)一線藥方案比較(進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn))Grossi,Francesco.12thWCLC,B2_07晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望13/92三代藥品在晚期NSCLC進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)

Meta疾病馬上進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)0.60.70.80.91.01.11.21.31.4吉西他濱VS無(wú)吉西他濱多西他賽VS無(wú)多西他賽長(zhǎng)春瑞濱VS無(wú)長(zhǎng)春瑞濱紫杉醇VS無(wú)紫杉醇0.86(Cl95%0.76-0.97P=0.016)0.93(Cl95%0.81-1.06P=0.28)1.06(Cl95%0.92-1.21P=0.93)1.21(Cl95%1.06-1.38,P=0.0045)HR降低馬上進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加馬上進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)WCLC晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望14/92化療在治療NSCLC地位1．適當(dāng)化療能延長(zhǎng)晚期NSCLC生存2．各個(gè)不一樣三代新藥和鉑聯(lián)合未發(fā)覺(jué)生存上差異,但在疾病控制上以吉西他濱和多西他賽為好.一線周期數(shù)以4-6個(gè)為好.3非選擇性化學(xué)治療其療效已近平臺(tái).要使療效深入提升：新藥和治療模式改變晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望15/92內(nèi)容提要1.概述2.對(duì)化療評(píng)價(jià)3.不一樣病理類型個(gè)體化治療4.靶向治療5.化療+靶向治療6.維持治療7.BIOMARK指導(dǎo)下個(gè)體化治療晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望16/92晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望17/92培美曲賽/順鉑VS吉西他濱/順鉑

晚期NSCLCIII期試驗(yàn)1(JMDB)時(shí)間：July-Dec26個(gè)國(guó)家,177個(gè)中心共1725例IIIB-IV期NSCLC主要終點(diǎn):總生存(非劣效研究)預(yù)設(shè)HR上限<1.17647ScagliottiG.JTO,,2(8)Supplement4Aug,s306ScagliottiG.JCO,,26(21):3543-3551晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望18/92培美曲賽/順鉑VS吉西他濱/順鉑

晚期NSCLCIII期試驗(yàn)2IIIB-IV期NSCLC1725例PS0-1Chemonaive盡可能留組織

隨機(jī)入組培美曲賽500mg/m順鉑75mg/md13周X6(862例)吉西他濱1250mg/mD1,8順鉑75mg/md13周X6(863例)

RRPFSMS1y2y

31%4.810.344%19%

28%5.110.342%14%

HR1.040.94結(jié)論:PC在總生存及無(wú)進(jìn)展生存均到達(dá)非劣效晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望19/92培美曲賽/順鉑VS吉西他濱/順鉑

晚期NSCLCIII期試驗(yàn)3亞組分析依據(jù)腫瘤類型腺癌847例大細(xì)胞癌153例鱗癌473例PCVSGC12.6mvs10.9m10.4mvs6.7m

9.4mvs10.8m

HRHR0.84Cl0.71-0.98HR0.68Cl0.48-0.97HR1.22Cl0.99-1.50結(jié)論:第一個(gè)NSCLC試驗(yàn)鉑類二聯(lián)在不一樣組織類型具不一樣生存.晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望20/92晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望21/924月11日，培美曲塞聯(lián)合順鉑在歐洲被同意用于非鱗NSCLC（腺癌和大細(xì)胞癌）一線治療（基于JMDB結(jié)果：培美曲塞+順鉑vs.健擇+順鉑）報(bào)道鏈接:

/index_prev_issue.cfm?issue=13859月29日，培美曲塞被美國(guó)FDA同意為非鱗NSCLC（腺癌和大細(xì)胞癌）一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望22/92JMDB小結(jié)此為第一個(gè)NSCLC預(yù)設(shè)不一樣組織學(xué)亞型III期試驗(yàn)在總療效一致情況下非鱗癌培美曲塞/順鉑>吉西它濱/順鉑鱗癌吉西它濱/順鉑>培美曲塞/順鉑不一樣二聯(lián)組合在總療效一致情況下,能夠各有所長(zhǎng)!!!晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望23/92內(nèi)容提要1.概述2.對(duì)化療評(píng)價(jià)3.不一樣病理類型個(gè)體化治療4.靶向治療5.化療+靶向治療6.維持治療7.BIOMARK指導(dǎo)下個(gè)體化治療8.小結(jié)晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望24/92靶向治療一個(gè)效/副比理想新型藥品靶向治療(TargetedTherapy;NovelAgent)主要針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)一些特有生物學(xué)標(biāo)志或信號(hào)傳導(dǎo)通道中主要蛋白質(zhì)或酶(表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶)為了與傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥品(cytotoxicdrugs)區(qū)分，這類藥品被稱為細(xì)胞增殖抑制藥(cytostaticdrugs)晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望25/92基因改變靜息通路激活正常結(jié)構(gòu)改變功效蛋白合成指令信息傳導(dǎo)

細(xì)胞增殖血管生成凋亡抑制腫瘤轉(zhuǎn)移各種原因癥狀,死亡化學(xué)治療靶向治療根本治療

腫瘤靶向藥品出現(xiàn)-----進(jìn)步對(duì)癥治療治療推進(jìn).NSCLC差異晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望26/92研究中肺癌相關(guān)分子靶向藥品I期II期III期Approved吉非替尼特羅凱AZD2171BortezomibVandetanibMotesanibSorafenibAvastinMatuzumabCetuximabBexaroteneImatinibAZD6244TipifarnibTalabostatPF-3512676CelecoxibSunitinibAS1404VEGFTRAPLapatinibRAD001CP-751871ABT-751VatalanibPanitumumab血管發(fā)生抑制劑EGFR/HER抑制劑其余分子靶向治療藥品HKI-272晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望27/92用于肺癌靶向治療藥品EGFR抑制劑吉非替尼(Iressa)埃羅替尼(Tarceva)Lapatinib西妥昔單抗(C-225)曲妥珠單抗(Herceptin)Pertuzumab血管生成抑制劑抗VEGF(bevacizumab)Interferon-α/βMarimastatZD5416,ZD6474，Su5416,Su6688EMD121974，SCH221153內(nèi)皮抑素(血管抑素)沙利度胺基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑MarimastatTanomastatNeovastatPrinomastat法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑sch66336，r115777蛋白激酶C抑制劑enzastaurin谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶抑制劑TLK286組蛋白脫乙酰酶抑制劑Pivanex維甲類bexaroteneCox-2抑制劑Celecoxib反義技術(shù)與基因治療LY900003Oblimerson(G-3139)野生型P53疫苗gvax多靶點(diǎn)藥品Lapatinib(GW57)晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望28/922個(gè)關(guān)鍵生存試驗(yàn)ISEL和BR21(Phase3)

(歐美人為主體試驗(yàn))2個(gè)試驗(yàn)都顯示出了對(duì)晚期治療失敗沒(méi)有更加好治療NSCLC有效性特征性人群亞洲人種非吸煙者女性腺癌EGFR突變或擴(kuò)增群體有效有效率分別為8%和8.9%中位生存分別為5.6月和6.7月ThatcherN.Lancet,,366(29):1527-1537FrancesA.NEnglJMed,,353(2):123-13212.4-18.9%18.1-24.7%14.4-14.7%11.9-13.9%非特征性人群非亞洲人種吸煙者男性非腺癌6.8-7.5%3.9-5.3%5.1-6.0%4.1-4.8%亞洲人中位生存在10-13個(gè)月NSCLC異質(zhì)性晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望29/92臨床特點(diǎn)背后

-----分子生物學(xué)特點(diǎn)TKIEGFR-TKEGFR受體蛋白—IHCEGFR基因考貝---FISHEGFR基因突變---測(cè)序不一樣表示,療效是不一樣晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望30/92晚期肺癌：我們治療伎倆在改變個(gè)體化治療——醫(yī)生選擇不一樣類型患者給予不一樣治療晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望31/92Walgren,R.A.etal.JClinOncol;23:7342-7349非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)研究顯示不一樣類型及分子生物學(xué)特點(diǎn)NSCLC對(duì)治療反應(yīng)是不一樣不一樣人群分別對(duì)待RR可能上升生存延長(zhǎng)可有不一樣組合晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望32/92突變患者使用TKI治療前瞻性研究研究人員#screenedEGFR突變藥品RRTTPInoue19916吉非替尼75%9.7mosPaz-Ares21047127厄洛替尼82%13.3mosOkamato311832吉非替尼75%NDSutani410038吉非替尼78%9.4mosMorikawa512346吉非替尼62%9.7mosSequist69831吉非替尼55%11.4mos1JCO;2-5ASCO;6ASCO晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望33/92吉非替尼：IPASS研究設(shè)計(jì)MokTetal.AnnalsofOncology,19(S8):LBA2.

入組條件：腺癌、不吸煙或少吸煙亞洲國(guó)家/地域主要終點(diǎn)為PFS，采取非劣效性檢驗(yàn)并有得到優(yōu)效性結(jié)果可能次要終點(diǎn)為OS總共入組1212例既往未經(jīng)治療晚期NSCLC患者隨機(jī)入組吉非替尼

250mg紫杉醇+卡鉑最多6個(gè)周期(DC)主要終點(diǎn)卡鉑紫杉醇(DC)生存隨訪標(biāo)準(zhǔn)治療疾病進(jìn)展死亡晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望34/92Carboplatin/

paclitaxelGefitinibMedianPFS(months)

4monthsprogression-free

6monthsprogression-free

12monthsprogression-free5.7

61%

48%

25%5.8

74%

48%

7%6092127624506081182231036341204812162024Months0.00.20.40.60.81.0Probability

ofPFSAtrisk:Progression-freesurvival

inITTpopulation609453(74.4%)608497(81.7%)NEventsHR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p<0.0001GefitinibGefitinibdemonstratedsuperiorityrelativetocarboplatin/paclitaxelintermsofPFSPrimaryCoxanalysiswithcovariatesHR<1impliesalowerriskofprogressionongefitinibCarboplatin/paclitaxelMoketalESMOLBA2,晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望35/92Gefitinib,HR=0.19,

95%CI0.13,0.26,p<0.0001

No.eventsM+=97(73.5%)

No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,

95%CI0.57,1.06,p=0.1103

No.eventsM+=111(86.0%)

No.eventsM-=70(82.4%)04812162024Timefromrandomisation(months)0.00.20.40.60.81.0Probability

ofPFSGefitinibEGFRM+(n=132)

GefitinibEGFRM-(n=91)

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)Hazardratio<1impliesalowerriskofprogressionintheM+groupthanintheM-group

M+,mutationpositive;M-,mutationnegativeIPASS:PFS與EGFR基因突變狀態(tài)晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望36/92Gefitinib,HR=0.19,

95%CI0.13,0.26,p<0.0001

No.eventsM+=97(73.5%)

No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,

95%CI0.57,1.06,p=0.1103

No.eventsM+=111(86.0%)

No.eventsM-=70(82.4%)04812162024Timefromrandomisation(months)0.00.20.40.60.81.0Probability

ofPFSGefitinibEGFRM+(n=132)

GefitinibEGFRM-(n=91)

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)Hazardratio<1impliesalowerriskofprogressionintheM+groupthanintheM-group

M+,mutationpositive;M-,mutationnegativeIPASS:PFS與EGFR基因突變狀態(tài)晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望37/92EGFR突變和野生型療效GefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013Overall

response

rate(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)療效差異是有沒(méi)有EGFR突變,突變頻率越高人群療效越好,反之相反.由此可看出這是兩種不一樣腫瘤71.2%47.3%1.1%23.5%晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望38/92048121620241.00.80.60.40.2048121620241.00.80.60.40.2G---

CP---PFS:EGFR突變VSEGFR無(wú)突變0.00.40.20.60.81.048121620240.00.40.20.60.81.0481216202400月HR(95%Cl)=0.48(0.36,0.64)p<0.0001HR(95%Cl)=2.85(2.05-3.98)p<0.0001PFSEGFR突變者EGFR無(wú)突變者晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望39/92EGFRmutationpositivestatusandclinicalcharacteristics晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望40/92BR-21III期臨床試驗(yàn)KRAS突變降低生存晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望41/92TRIBUTE研究：KRAS突變與生存EberhardDAetal.JClinOnco,晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望42/92對(duì)含有活化EGFR突變或基因擴(kuò)增或不吸煙晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者一線治療采取厄洛替尼+/-化療；如已知KRAS突變,則不推薦厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望43/92TKI小結(jié)ISEL和BR-21顯示：TKI能降低化療失敗以后患者死亡風(fēng)險(xiǎn),但依據(jù)其臨床特點(diǎn)降低程度是不一樣.EGFR基因突變頻率,與性別、吸煙程度和組織學(xué)類型相關(guān).這部分特征人群TKI療效等同一線化療.對(duì)于TKI,EGFR基因突變是療效陽(yáng)性預(yù)測(cè)指標(biāo);KRAS基因突變是療效陰性預(yù)測(cè)指標(biāo).晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望44/92內(nèi)容提要1.概述2.對(duì)化療評(píng)價(jià)3.不一樣病理類型個(gè)體化治療4.靶向治療5.化療+靶向治療6.維持治療7.BIOMARK指導(dǎo)下個(gè)體化治療8.小結(jié)晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望45/92(1)化療和TKI聯(lián)合(EGFR-TKI)EGFR-TKI化療例數(shù)化療OS化療/TKIOS獲益吉非替尼Cb/Pac10379.9m9.2mNO吉非替尼Cis/Gem10939.9m10.9mNO厄羅替尼Cb/Pac105910.5m10.6mNO厄羅替尼Cis/Gem117210.2m9.9mNO晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望46/92化療+TKI=NO!

晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望47/922.化療+VEGF單抗一線治療NSCLC抗血管生成治療是當(dāng)前最引人矚目標(biāo)熱點(diǎn)促進(jìn)腫瘤血管正?；?，改進(jìn)腫瘤局部微環(huán)境，尤其是缺氧改進(jìn)，使更利于藥品傳送,從而降低化療耐藥，所以可能使生存時(shí)間延長(zhǎng)晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望48/92(2)ECOG4599TRIAL(III期隨機(jī))878例NSCLC未行化療非肺鱗癌無(wú)咯血無(wú)腦轉(zhuǎn)移隨機(jī)入組卡鉑AUC6紫杉醇200mg/m2貝伐單抗15mg/kg卡鉑AUC6紫杉醇200mg/m2

RRPFSOS

29%6.4m12.3m

13%4.8m10.3m

p<0.0001<0.0001=0.013(死亡23VS9)SandlerAB.ASCO,AbsLBA4晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望49/92貝伐單抗+化療一線治療非鱗NSCLC：ECOG4599(MST)泰素/卡鉑泰素/卡鉑/貝伐單抗12mo. 24mo.MS43.7% 16.9%10.251.9% 22.1%

12.3HR: 0.77(0.65,0.93)

p<0.007ProbabilityA.B.SandlerWCLC(O-086a)首個(gè)證實(shí)對(duì)這類患者一線治療中位生存期可超出12個(gè)月III期研究晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望50/92ECOG4599亞組分析(老年)TotalNo有效率無(wú)進(jìn)展生存中位生存(p)3-5ToxicitiesTRD≥70(224)PC17%4.9m12.1m(p=0.4)61%(p<0.001)2PCB29%5.9m11.3m87%7RamalingamSS.JCO,,26(1):60-5晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望51/92貝伐單抗+GCVSGCIII期1

B017704（AVAIL）1043例晚期或復(fù)發(fā)非鱗-NSCLCECOGPS0-1無(wú)腦轉(zhuǎn)移chemonaive隨機(jī)入組健擇1250mg/md1,8順鉑75mg/md13weeksx6周期貝伐單抗7.5mg/kg健擇1250mg/md1,8順鉑75mg/md13weeksx6周期貝伐單抗15mg/kg健擇1250mg/md1,8順鉑75mg/md13weeksx6周期

RRPFSMS

34%6.7m13.6m30%6.5m13.4m

20%6.1m13.1mPFS-HR3:10.752:10.82(0.62,0.90)(0.68,0.98)ReckM.JCO,,27:1227-1234晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望52/92晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望53/92化療和抗血管生成單抗聯(lián)合E4599非鱗癌850例AVAIL非鱗癌1043例CPCP/貝伐單抗15GPGP/貝伐單抗7.5GP/貝伐單抗15RRPFSOS15%4.510.335%*6.2*12.3*

20%6.113.1m34%*6.7*13.6m30%6.5*13.4mE4599當(dāng)前是唯一1個(gè)NSCLC中化療和抗血管靶向單抗藥品聯(lián)合陽(yáng)性結(jié)果隨機(jī)試驗(yàn)GenentechPressrelease,April20,ESMO,LBA1,ManegoldC晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望54/92化療是基礎(chǔ)晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望55/92PS0-1晚期NSCLC患者，化療+Bevacizumab聯(lián)合/單用化療仍是一線治療首選晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望56/92(3)順鉑/長(zhǎng)春瑞濱/C225VS順鉑/長(zhǎng)春瑞濱

III期隨機(jī)試驗(yàn)1(FLEX)RPirkerA.ASCO,,PartII,1006s,Abs3.1125例NSCLCIIIB-IV期ECOGPS0-2ChemonaiveEGFR可測(cè)得陽(yáng)性隨機(jī)入組C225400mg/m/d1C225250mg/m/weeklyN25mg/m/d1,8P80mg/m/d1N25mg/m/d1,8P80mg/m/d1主要終點(diǎn)OS晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望57/92（3）FLEX(EMR62202-046)

一線治療Ⅲb/Ⅳ期NSCLC隨機(jī)、Ⅲ期研究n=557n=568晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望58/92FLEX(EMR62202-046)

一線治療Ⅲb/Ⅳ期NSCLC隨機(jī)、Ⅲ期研究晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望59/92A組(CV+C225)B組(CV)POS11.3月10.1月0.0441高加索人(n=945)10.5月9.1月0.0025亞裔(n=121)17.6月20.4月0.4992腺癌(n=412)12.0月10.2月0.0673鱗癌(n=347)10.2月8.9月0.0567結(jié)論:聯(lián)合治療對(duì)高加索人總生存期改進(jìn)優(yōu)于亞洲人，而且獨(dú)立于組織學(xué)分型，不過(guò)亞洲人總生存期較長(zhǎng)FLEX(EMR62202-046)

一線治療Ⅲb/Ⅳ期NSCLC隨機(jī)、Ⅲ期研究晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望60/92C225/NVB/DDP亞組分析三周內(nèi)出現(xiàn)痤瘡樣皮疹

早發(fā)皮疹亞組290無(wú)早發(fā)皮疹亞組228有效率44%28%無(wú)進(jìn)展生存(月)5.44.3總生存期(月)15.08.8(HR0.631P<0.001)ASTRO晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望61/92PS0-2晚期NSCLC患者，滿足Cetuximab治療條件，Cetuximab+Vinoreibine/cispiatin作為一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望62/92化療和靶向單抗聯(lián)合小結(jié)

E4599和FLEX是當(dāng)前為止唯有2個(gè)化療和靶向單抗聯(lián)合和單獨(dú)化療比較生存出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果試驗(yàn)E4599中回顧性研究顯示老年加用貝伐單抗不獲益.

FLEX中回顧性研究或相同研究顯示3周內(nèi)早發(fā)皮疹可從西妥昔中獲益任何加用單抗治療患者都應(yīng)符合試驗(yàn)中入組條件才可得出一樣獲益結(jié)果晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望63/92晚期NSCLC一線治療進(jìn)展NSCLCBJC1995化療VSBSCNSCLC鉑為基礎(chǔ)二聯(lián)方案非鱗癌ASCOE4599鉑二聯(lián)/貝伐WCLCJMBD力比泰/順鉑VS健擇/順鉑ASCOFLEX愛(ài)必妥/化療VS化療不吸煙腺癌ESMOIPASS易瑞沙VS化療EGFR+標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)治療不一樣組織學(xué)晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望64/92內(nèi)容提要1.概述2.對(duì)化療評(píng)價(jià)3.不一樣病理類型個(gè)體化治療4.靶向治療5.化療+靶向治療6.維持治療7.BIOMARK指導(dǎo)下個(gè)體化治療晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望65/92傳統(tǒng)晚期NSCLC治療模式診療CR/PR/SD一線治療

含鉑兩藥化療(4–6周期)治療間期PD二線治療直到PD死亡如明確有EGFR活化突變或基因擴(kuò)增且患者無(wú)吸煙史，可考慮EGFRTKI±化療方案。NCCN漢字版年第一版晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望66/92晚期NSCLC治療新模式一線化療未PD患者繼續(xù)接收治療可能延緩疾病進(jìn)展延緩癥狀惡化延緩死亡時(shí)間診療PD二線治療直到PD死亡一線治療

含鉑兩藥化療(4–6周期)CR/PR/SD維持治療晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望67/92維持治療治療模式化療后有效人群(CR+PR+SD)維持治療BSC二線治療了解PFS及生存情況決定治療模式晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望68/92一個(gè)選擇晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望69/92培美曲塞維持治療

III期多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)663例IIIB-IV期NSCLCPS0-14周期鉑類方案獲(CR,PR,SD)

2:1隨機(jī)入組培美曲塞500/m/d1BSC3周重復(fù)至PD撫慰劑/d1BSC3周重復(fù)B12,folateanddexamethasonegiveninbotharmsPFSCiuleanuTE.ASCO,Abs8011晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望70/92無(wú)進(jìn)展生存曲線PFS24%censoredHR=0.599(95%CI:0.49–0.73)p<0.00001Time(months)Progression-freeprobabilityPemetrexed:4.04mos(95%CI:3.06–4.44)Placebo:1.97mos(95%CI:1.54–2.76)1.0晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望71/92

生存曲線(初步)N=663Pemetrexed:13.01mos(95%CI:11.40–14.42)Placebo:10.18mos(95%CI:8.57–13.17)Time(months)SurvivalprobabilityHR=0.798(95%CI:0.63–1.01)p=0.06055%censored晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望72/92

不一樣組織學(xué)療效MedianPFSmCR+PR+SD*,%OS

mPemPlacp-valuePemPlacp-valuePemPlacp-valueNonsquamous

(n=482)4.371.84<0.00001

54.326.6<0.00114.49.40.005Adeno

(n=329)4.602.66<0.0000158.229.6<0.00116.411.70.091Largecell

(n=20)4.531.450.10430.025.00.9999.15.50.154Other

(n=133)4.111.580.000147.518.90.00411.37.00.005Squamous

(n=181)2.432.500.89633.334.50.9999.611.90.231*Clinicalresponse(CR+PR+SD)wassignificantlyimprovedwithpemetrexedvsplacebointheintent-to-treatpopulation(49%vs29%,p<0.001).晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望73/92培美曲塞維持治療小結(jié)從整體來(lái)說(shuō)培美曲塞是在維持治療中最靠近延長(zhǎng)生存化療藥品,而在非鱗癌中維持治療顯著延長(zhǎng)生存,在腺癌中中位生存可達(dá)16.4個(gè)月.晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望74/92維持小結(jié)二線有效藥品作為維持是有理由維持必須是有選擇(腫瘤類型及患者情況)延長(zhǎng)PFS可能意味延緩癥狀出現(xiàn),延長(zhǎng)生存意味著治療模式合理性晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望75/92當(dāng)前一、二線選擇1NSCLC鉑二聯(lián)是基楚用藥2非鱗癌可選治療培美曲塞/順鉑鉑二聯(lián)+/-貝伐單抗鉑二聯(lián)+/-西妥昔(EGFR+)3鱗癌可選治療GP二聯(lián)+/-西妥昔(EGFR+)4不吸煙/EGFR基因突變/EGFR基因擴(kuò)增TKI+/-化療5二線選擇仍是多烯他賽培美曲塞吉非替尼厄羅替尼晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望76/92內(nèi)容提要1.概述2.對(duì)化療評(píng)價(jià)3.不一樣病理類型個(gè)體化治療4.靶向治療5.化療+靶向治療6.維持治療7.BIOMARK指導(dǎo)下個(gè)體化治療晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望77/92

化療生物標(biāo)識(shí)物(BIOMARK)進(jìn)展

晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望78/92藥品遺傳學(xué)：研究與藥品反應(yīng)性/毒性相關(guān)個(gè)體間DNA序列/基因多態(tài)性差異。藥品基因組學(xué)：將全基因組技術(shù)（即基因表示數(shù)據(jù)）用于預(yù)測(cè)一個(gè)患病個(gè)體對(duì)一個(gè)/一組藥品敏感性或抵抗性。晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望79/92傳統(tǒng)化療藥品分子標(biāo)識(shí)物

ERCC1RRM1TS

β-tubulin

經(jīng)過(guò)檢測(cè)ERCC1，RRM1，B-tubulin，TS等基因能夠有效選擇最適當(dāng)?shù)没熕幫砥诜切〖?xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望80/92ERCC1用于判斷是否適當(dāng)鉑類用藥：參加最主要DNA修復(fù)路徑—核苷酸切除修復(fù)誘導(dǎo)ERCC1基因水平下調(diào)可增加腫瘤對(duì)鉑敏感性，反之可產(chǎn)生對(duì)鉑耐藥對(duì)IALT試驗(yàn)進(jìn)行回顧性研究表明：只有ERCC1低表示者受益于順鉑輔助化療對(duì)于未接收輔助化療患者，ERCC1高表示者生存期長(zhǎng)于低表示患者OlaussenKA,etal.NEngJMed,,355:983-991.ERCC1(Excisionrepaircross-complementationgroup1):切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療現(xiàn)狀和展望81/92依據(jù)ERCC1表示設(shè)計(jì)藥品對(duì)照研究

(第一個(gè)III期試驗(yàn))444例IV期NSCLC