第三十三章

抗惡性腫瘤藥臨床應(yīng)用抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第1頁(yè)概述

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康常見(jiàn)病、多發(fā)病，已經(jīng)成為人類死亡第一或第二位原因，每年全世界約有700萬(wàn)人死于癌癥，約占總死亡人數(shù)四分之一。惡性腫瘤治療，是臨床醫(yī)學(xué)緊迫要求處理問(wèn)題，也是生物科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)主要研究課題之一?？箰盒阅[瘤藥的臨床應(yīng)用第2頁(yè)惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制包括到各種原因多個(gè)步驟病理過(guò)程，與普通感染性疾病不一樣，腫瘤惡性表型是各種原因相互作用造成正常細(xì)胞惡變結(jié)果。與腫瘤發(fā)病相關(guān)原因可分為內(nèi)源性與外源性兩大類。外源性原因來(lái)自外界環(huán)境，與自然環(huán)境和生活條件親密相關(guān)，包含化學(xué)原因、物理原因、致瘤性病毒、霉菌原因等；內(nèi)源性原因則包含機(jī)體免疫狀態(tài)、遺傳素質(zhì)、激素水平以及DNA損傷修復(fù)能力等。抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第3頁(yè)當(dāng)前惡性腫瘤尚無(wú)滿意防治辦法，其治療仍為手術(shù)切除、放射治療和化學(xué)治療等方法相結(jié)合綜合治療。手術(shù)切除和放射治療都是屬于局部治療辦法，目標(biāo)在于去除或摧毀惡性腫瘤病灶。化學(xué)藥品治療是主要全身系統(tǒng)治療方法。抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第4頁(yè)惡性腫瘤細(xì)胞特點(diǎn)增殖失控侵略性生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第5頁(yè)腫瘤：三種細(xì)胞分裂增殖細(xì)胞（大部分藥品作用對(duì)象）增殖細(xì)胞群生長(zhǎng)比率處于G0期細(xì)胞：復(fù)發(fā)根源無(wú)分裂增殖能力細(xì)胞：無(wú)害抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第6頁(yè)增殖細(xì)胞群：按指數(shù)進(jìn)行分裂增殖細(xì)胞群。生長(zhǎng)比率growthfraction：GF，處于按指數(shù)進(jìn)行分裂增殖細(xì)胞，占腫瘤全部細(xì)胞群中比率。GF值越大，對(duì)藥品反應(yīng)越敏感。普通早期腫瘤F值大。大部分藥品是作用抗增殖藥品，也將影響快速分裂正常細(xì)胞，如骨髓、損傷修復(fù)系統(tǒng)，抑制生長(zhǎng)，造成不育，脫發(fā)，或致畸?？箰盒阅[瘤藥的臨床應(yīng)用第7頁(yè)DNAsynthesisSynthesisofcomponentsforMitosisMitosisSynthesisofcomponentsforDNAsynthesisCellsinthisphasearenotdividingbutcanre-enterthecellcycleThecellcycle抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第8頁(yè)抗惡性腫瘤藥對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)影響

依據(jù)各期腫瘤細(xì)胞對(duì)藥品敏感性不一樣，將抗腫瘤藥品分為兩大類：周期非特異性藥品（cellcyclenon-specificdrugs）周期特異性藥品（cellcyclespecificdrugs）抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第9頁(yè)周期非特異性藥品（cellcyclenon-specificdrugs）

直接破壞DNA結(jié)構(gòu)以及影響其復(fù)制或轉(zhuǎn)錄功效藥品，如烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物,能殺滅處于增殖周期各時(shí)相細(xì)胞，甚至包含G0期細(xì)胞。這類藥品對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞作用往往較強(qiáng)，能快速殺死腫瘤細(xì)胞.劑量反應(yīng)曲線靠近直線,在機(jī)體能耐受毒性程度內(nèi)，其殺傷能力隨劑量增加而成倍增加?？箰盒阅[瘤藥的臨床應(yīng)用第10頁(yè)周期特異性藥品（cellcyclespecificdrugs）僅對(duì)增殖周期中一些時(shí)相敏感、對(duì)G0期細(xì)胞不敏感藥品。如作用于S期抗代謝藥品、作用于M期細(xì)胞長(zhǎng)春堿類藥品等。這類藥品對(duì)腫瘤細(xì)胞作用往往較弱，需要一定時(shí)間才能發(fā)揮其殺傷作用。劑量反應(yīng)曲線是一條漸進(jìn)線,即在小劑量時(shí)類似于直線，到達(dá)一定劑量時(shí)則效應(yīng)不再增加。抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第11頁(yè)慣用抗腫瘤藥作用與應(yīng)用特點(diǎn)（I）干擾核酸代謝藥品：S期抗葉酸類：甲氨喋呤；抗嘌呤類：6-MP；抗嘧啶類：5-FU；核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲；

DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷；抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第12頁(yè)甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）藥理作用：又名氨甲蝶呤（amethopterin）,化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相同，抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸。細(xì)胞周期主要作用于S期。亦可抑制RNA和蛋白質(zhì)合成，延緩G1-S期，將細(xì)胞阻滯于G1期，因而作用有自限性。不易經(jīng)過(guò)血腦屏障。血藥濃度與骨髓毒性親密相關(guān)，可據(jù)其監(jiān)測(cè)毒性?？箰盒阅[瘤藥的臨床應(yīng)用第13頁(yè)臨床應(yīng)用：急性白血?。?.1mg/kg/日，口服、肌注或靜注給藥絨癌、惡性葡萄胎：10-30mg/日×5日，口服或肌注骨肉瘤、軟組織肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌：頭頸部腫瘤：大劑量（3-15g/m2）靜注，q6h×3日，加用醛氫葉酸（救援療法）其它：鞘內(nèi)注射抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第14頁(yè)不良反應(yīng)：消化道癥狀骨髓抑制肝、腎功效損害生殖功效減退（少數(shù)）色素從容、脫發(fā)、皮疹及剝脫性皮炎（偶見(jiàn)）不足肺炎、骨質(zhì)疏松性骨折（偶見(jiàn)）抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第15頁(yè)是腺嘌呤6位上-NH2被-SH所取代衍生物，抗嘌呤藥。在體內(nèi)在次黃嘌呤鳥苷酸轉(zhuǎn)移酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账幔柚辜≤账徂D(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝，妨礙DNA合成。對(duì)S期有效。對(duì)兒童急淋白血病療效好，因起效慢，多作維持用藥。大劑量用于治療絨毛膜上皮癌有一定療效。不良反應(yīng)多見(jiàn)胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制；少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功效障礙。偶見(jiàn)高尿酸血癥。6-巰嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第16頁(yè)藥理作用：S期特異性抗嘧啶藥。在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP），抑制脫氧胸苷酸合成酶作用，阻止脫氧尿苷酸（dUMP）甲基化生成脫氧胸苷酸（dTMP），從而影響DNA合成，造成細(xì)胞死亡；5-FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷后，也能摻入RNA中，干擾蛋白質(zhì)合成，對(duì)其它各期細(xì)胞也有抑制用。5-氟尿嘧啶（5-FU）抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第17頁(yè)臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)：對(duì)各種腫瘤有效，尤其是對(duì)消化道癌癥和乳腺癌療效很好；對(duì)卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，重者血性下瀉而死。骨髓抑制、脫發(fā)、共濟(jì)失調(diào)等。因刺激性可致靜脈炎或動(dòng)脈內(nèi)膜炎。偶見(jiàn)肝、腎功效損害?？箰盒阅[瘤藥的臨床應(yīng)用第18頁(yè)羥基脲（hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）

抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?，從而抑制DNA合成。它能選擇性地作用于S期細(xì)胞。對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病有確效，也可用于其急變。對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤也有暫時(shí)緩解作用。常作為同時(shí)化療藥品以提升腫瘤對(duì)化療或放療敏感性。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制。也可有胃腸道反應(yīng)?？芍禄ィ袐D忌用。腎功效不良者慎用?？箰盒阅[瘤藥的臨床應(yīng)用第19頁(yè)阿糖胞苷（cytarabine,AraC）抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或摻入DNA中，干擾復(fù)制；還可摻入RNA中，干擾其功效作用于S期，還可延緩G1期細(xì)胞進(jìn)入S期。主要在肝中被胞苷酸脫氨酶催化為無(wú)活性阿糖尿苷，快速由尿排出。治療成人急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病。對(duì)實(shí)體瘤單獨(dú)應(yīng)用療效不滿意。不良反應(yīng)：骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)

抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第20頁(yè)幾個(gè)藥品阻斷DNA合成作用步驟MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巰嘌呤；5-FU：5-氟尿嘧啶；HU：羥基脲；6-TG：6-硫鳥嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第21頁(yè)直接影響和破壞DNA結(jié)構(gòu)和功效藥品烷化劑：氮芥；環(huán)磷酰胺；噻替哌；白消安；順鉑抗生素類：絲裂霉素；博來(lái)霉素；喜樹堿類：慣用抗腫瘤藥作用與應(yīng)用特點(diǎn)（II）抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第22頁(yè)藥理作用：在體外無(wú)活性。在體內(nèi)經(jīng)肝細(xì)胞色素P450氧化、裂環(huán)生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺（aldophosphamide）,它在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，分解出有強(qiáng)效磷酰胺氮芥（phosphamidemustard），才與DNA發(fā)生烷化，形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖。屬于周期非特異性藥品。還有免疫抑制作用。環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第23頁(yè)藥動(dòng)學(xué)：口服吸收良好，1h后血中藥品達(dá)峰濃度，17%～31%藥品以原形由糞排出。30%以活性型由尿排出，對(duì)腎和膀胱有刺激性。靜脈注射6～8mg/kg后，血漿t1/2約為6.5h。在肝及肝癌組織中分布較多?？箰盒阅[瘤藥的臨床應(yīng)用第24頁(yè)臨床應(yīng)用：對(duì)惡性淋巴瘤療效顯著。對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤等都有一定療效。抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第25頁(yè)順鉑（順氯氨鉑，cisplatin,DDP）

與DNA雙鏈上堿基形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA功效。為周期非特異性藥品。對(duì)睪丸腫瘤與BLM及長(zhǎng)春堿聯(lián)合化療，能夠根治。對(duì)卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。主要不良反應(yīng)有腎毒性，惡心、嘔吐發(fā)生率較高。還能致聽(tīng)力減退及神經(jīng)癥狀。抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第26頁(yè)絲裂霉素C（mitomycinC,MMC）

化學(xué)結(jié)構(gòu)中有乙撐亞胺及氨甲酰酯基團(tuán)，含有烷化作用。能與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)?？梢种艱NA復(fù)制，也能使部分DNA斷裂。屬周期非特異性藥品?？捎糜谖浮⒎?、乳癌、慢性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤等。不良反應(yīng)：骨髓抑制、消化道反應(yīng)?？箰盒阅[瘤藥的臨床應(yīng)用第27頁(yè)博來(lái)霉素（平陽(yáng)霉素，bleomycin,BLM）

能與銅或鐵離子絡(luò)合，使氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基，從而使DNA單鏈斷裂，阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁殖。屬周期非特異性藥品，作用于G2及M期，并延緩S/G2邊界期及G2期時(shí)間。主要用于鱗狀上皮癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸等）。與順鉑及長(zhǎng)春堿適用治療睪丸癌，可達(dá)根治效果。也用于淋巴瘤聯(lián)合治療?？箰盒阅[瘤藥的臨床應(yīng)用第28頁(yè)喜樹堿類喜樹堿（camptothecine）和羥喜樹堿（hydroxycamptothecine）是從珙桐科喬木喜樹根皮、果實(shí)提取生物堿。兩藥能干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ(topoisomeraseⅠ)，破壞DNA結(jié)構(gòu)，并抑制DNA合成。為周期特異性藥品，主要作用于S期，并延緩G2期向M期轉(zhuǎn)變?？箰盒阅[瘤藥的臨床應(yīng)用第29頁(yè)喜樹堿用于治療胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、慢性粒細(xì)胞白血病等。羥喜樹堿用于原發(fā)性肝癌、頭頸部癌和白血病等。不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制和血尿，少數(shù)有脫發(fā)。羥喜樹堿不良反應(yīng)較輕。抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第30頁(yè)抑制蛋白質(zhì)合成藥品干擾氨基酸供給藥品：L-門冬酰胺酶；干擾核蛋白體功效藥品：三尖杉酯堿；影響轉(zhuǎn)錄藥品：阿霉素等慣用抗腫瘤藥作用與應(yīng)用特點(diǎn)（III）抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第31頁(yè)L-門冬酰胺酶（L-asparaginase，ASP）L-門冬酰胺是主要氨基酸，一些腫瘤細(xì)胞不能自行合成，需從細(xì)胞外攝取。L-門冬酰胺酶可將血清門冬酰胺水解而使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺供給，生長(zhǎng)受抑。正常細(xì)胞能合成門冬酰胺，受影響較少。主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病。常見(jiàn)不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)及精神癥狀。也可引發(fā)血漿蛋白低下及出血。偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)作皮試?？箰盒阅[瘤藥的臨床應(yīng)用第32頁(yè)從三尖杉屬植物枝、葉和樹皮中提取而得。其作用機(jī)制是抑制蛋白質(zhì)合成起步階段，并使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，但對(duì)mRNA或tRNA與核蛋白體結(jié)合并無(wú)阻抑作用。對(duì)急性粒細(xì)胞白血病療效很好，對(duì)急性單核細(xì)胞白血病也有效。只作遲緩靜脈滴注用。不良反應(yīng)有白細(xì)胞降低及胃腸道反應(yīng)，也有心率加緊、心肌缺血等。三尖杉酯堿（harringtonine）抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第33頁(yè)能嵌入DNA堿基對(duì)之間，阻止轉(zhuǎn)錄過(guò)程，抑制RNA合成，也阻止DNA復(fù)制。屬周期非特異性藥品。臨床抗瘤譜廣，療效高，可用于各種腫瘤聯(lián)合化療，如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤類。不良反應(yīng)有骨髓抑制及口腔炎，尤應(yīng)注意其心臟毒性，早期可出現(xiàn)各種心律失常，積累量大時(shí)可致心肌損害或心力衰竭。應(yīng)將總量限制在550mg/m2以下。阿霉素（多柔比星，doxorubicin,

adriamycin,ADM）抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第34頁(yè)周期非特異性藥品。插入DNA中相鄰鳥嘌呤-胞嘧啶G=C堿基對(duì)之間，妨礙RNA聚合酶沿前DNA分子前進(jìn)妨礙RNA多聚酶（轉(zhuǎn)錄酶）功效阻止RNA尤其是mRNA和蛋白質(zhì)合成。G1前期正是合成新mRNA時(shí)期，故最敏感。放線菌素D（dactinomycin,DACT）抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第35頁(yè)影響微管蛋白質(zhì)裝配和紡錘絲形成藥品長(zhǎng)春堿類鬼臼毒素類慣用抗腫瘤藥作用與應(yīng)用特點(diǎn)（IV）抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第36頁(yè)長(zhǎng)春堿類主要有長(zhǎng)春堿（vinblastin,VLB）及長(zhǎng)春新堿（vincristin,VCR）,它們?yōu)閵A竹桃科長(zhǎng)春花（Vincaroseal）植物所含生物堿?？墒辜?xì)胞有絲分裂停頓于中期。對(duì)有絲分裂抑制作用，VLB較VCR強(qiáng)，但后者作用不可逆。作用機(jī)制在于藥品與紡錘絲微管蛋白結(jié)合，使其變性，從而影響微管裝配和紡錘絲形成。是作用于M期藥品?？箰盒阅[瘤藥的臨床應(yīng)用第37頁(yè)VLB主要用于急性白血病、何杰金病及絨毛膜上皮癌。VCR對(duì)小兒急性淋巴細(xì)胞白血病療效很好，起效較快，常與強(qiáng)松適用作誘導(dǎo)緩解藥。對(duì)淋巴瘤類也有效，并常與其它類型抗癌藥適用于各種癌瘤治療。VLB可引發(fā)骨髓抑制、白細(xì)胞及血小板降低。也有脫發(fā)、惡心等。偶有外周神經(jīng)癥狀。靜脈注射因刺激造成血栓性靜脈炎。VCR對(duì)骨髓抑制不顯著，主要引發(fā)神經(jīng)癥狀，表現(xiàn)為指、趾麻木、腱反射遲鈍或消失、外周神經(jīng)炎等?？箰盒阅[瘤藥的臨床應(yīng)用第38頁(yè)鬼臼毒素類鬼臼毒素（podophyllotoxin）是植物西藏鬼臼（PodophyllusemodiiWall）有效成份，經(jīng)改造半合成又得依靠泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid,vepesid,VP-16）。鬼臼毒素能與微管蛋白相結(jié)合而破壞紡錘絲形成。但VP-16則不一樣，它能干擾DNA拓樸異構(gòu)酶，阻止DNA復(fù)制。VP-16單用雖也有效，但臨床上常與順鉑聯(lián)適用于治療肺癌及睪丸腫瘤，有良好效果。同類藥鬼臼噻吩甙（VM-26）治療腦瘤有效。不良反應(yīng)有骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)。抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第39頁(yè)嘌呤合成嘧啶合成核糖核苷酸脫氧核糖核苷酸DNARNAtRNA,mRNA,rRNA蛋白質(zhì)酶微管6-MT：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸轉(zhuǎn)化MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功效門冬酰胺酶：門冬酰胺脫氨基；抑制蛋白質(zhì)合成5-FU：抑制dTMP合成博來(lái)霉素：破壞DNA，阻止修復(fù)烷化劑、絲裂霉素、順鉑：與DNA交叉聯(lián)結(jié)長(zhǎng)春堿：抑制微管功效放線菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成阿霉素、依靠泊苷：抑制DNA拓樸酶II；抑制RNA合成抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第40頁(yè)葉酸與胸腺嘧啶核苷酸合成DHFR：二氫葉酸還原酶MTX5-FU抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第41頁(yè)

當(dāng)前，化療藥品應(yīng)用使惡性腫瘤患者生活質(zhì)量得到了顯著提升，延緩或降低了死亡，但仍存在著對(duì)腫瘤選擇性差、免疫抑制及不良反應(yīng)多而嚴(yán)重、可產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。近年來(lái)，在分子生物學(xué)、細(xì)胞動(dòng)力學(xué)、免疫學(xué)理論指導(dǎo)下以及采取聯(lián)適用藥方法，惡性腫瘤化學(xué)治療療效取得了顯著提升，并顯著降低了不良反應(yīng)及耐藥性發(fā)生。腫瘤生物治療抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第42頁(yè)伴隨惡性腫瘤病理機(jī)制深入研究，抗腫瘤血管生成藥品、腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化治療、抑制多胺生物合成藥品、干擾腫瘤細(xì)胞膜磷脂代謝藥品、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等方面進(jìn)行了不少工作，并取得了進(jìn)展。利用一些新思緒，尋找有效抗腫瘤藥品，如腫瘤抑制基因替換療法、反義基因治療及生長(zhǎng)抑制劑研究亦在進(jìn)行中。以周期素、端粒酶、Ras蛋白及法呢基轉(zhuǎn)移酶等作為靶點(diǎn)，研究新抗腫瘤藥品亦在探索中?？箰盒阅[瘤藥的臨床應(yīng)用第43頁(yè)腫瘤生物治療主要策略：

增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫；誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；抑制腫瘤血管形成；提升宿主對(duì)腫瘤常規(guī)治療耐受力或加速損傷恢復(fù)。抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第44頁(yè)單克隆抗體及其偶聯(lián)技術(shù)以單抗介導(dǎo)靶向性抗腫瘤藥品正成為腫瘤生物治療產(chǎn)業(yè)化開發(fā)熱點(diǎn)。1997年美國(guó)上市利妥昔單抗（rituximab）為重組嵌合抗CD20單克隆抗體，用于治療淋巴瘤，標(biāo)志著單抗已進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第45頁(yè)

抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第46頁(yè)抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第47頁(yè)治療用單抗銷售總額已超出52億美元;預(yù)計(jì)50~60個(gè)治療性單抗上市;預(yù)計(jì)單抗銷售額200億美元;美國(guó)已占全球單抗市場(chǎng)90%—一支獨(dú)秀;完全人源化單抗現(xiàn)有多個(gè)處于臨床前階段。抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第48頁(yè)單抗藥品類別抗腫瘤單抗拮抗血管生成單抗—Avastin（年）抗腫瘤單抗偶聯(lián)物抗生素與單抗偶聯(lián)—Mylolarg（年）抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第49頁(yè)內(nèi)皮因子（Endoglin）：

膜結(jié)合性糖蛋白；腫瘤組織邊緣血管，尤其是新生血管內(nèi)皮細(xì)胞高表示。近年來(lái)單抗藥品研究含有以下特點(diǎn)：

第一、尋找新分子靶點(diǎn)抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第50頁(yè)當(dāng)前人源化單抗產(chǎn)業(yè)化技術(shù)已較為成熟。轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生人源化單抗（1997年）；核糖體展示技術(shù)（1999年）;噬菌體表示系統(tǒng)；

第二、抗體人源化抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第51頁(yè)第三、偶聯(lián)物分子小型化

研制小型化單抗藥品對(duì)提升藥品療效有主要意義。經(jīng)過(guò)酶切方法取得Fab片斷，其分子量相當(dāng)于完整單抗1/3，而經(jīng)過(guò)基因工程技術(shù)制備單鏈單抗ScFv，相當(dāng)于完整單抗1/6。比如單抗Fab片段與平陽(yáng)霉素組成偶聯(lián)物有顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移作用。抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第52頁(yè)近年發(fā)覺(jué)抗腫瘤抗生素Calicheamicin對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷活性比阿霉素強(qiáng)1000倍。Calicheamicin與單抗組成偶聯(lián)物對(duì)各種腫瘤有良好療效。美國(guó)FDA同意用于治療免疫髓性白血病Mylotarg就是單抗與Calicheamicin偶聯(lián)物。第四、單抗藥品高效化抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第53頁(yè)第五、雙特異性抗體以激活宿主效應(yīng)細(xì)胞

雙特異性抗體理想目標(biāo)是當(dāng)細(xì)胞毒性效應(yīng)細(xì)胞靠近腫瘤細(xì)胞時(shí)增強(qiáng)抗體介導(dǎo)腫瘤殺傷功效，是改進(jìn)抗體治療效果又一發(fā)展方向。該抗體特異性首先是針對(duì)腫瘤細(xì)胞，另首先是針對(duì)宿主細(xì)胞上一些受體。理論上，使用雙特異性抗體可征募眾多效應(yīng)細(xì)胞?？箰盒阅[瘤藥的臨床應(yīng)用第54頁(yè)第六、改變一些氨基酸以增加單抗親和力

定向誘變可變區(qū)特定氨基酸，能夠提升抗體親和力，這可經(jīng)過(guò)分子遺傳伎倆結(jié)合噬菌體展示文庫(kù)來(lái)實(shí)現(xiàn)。先創(chuàng)建一個(gè)突變體文庫(kù)，分離對(duì)特定抗原含有最高親和力噬菌體。這種方法普通需耗時(shí)4~6個(gè)月，抗體親和力可提升約50倍左右。當(dāng)然抗體親和力太高，抗體易聚體在腫瘤組織外周，反而影響活性。

抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第55頁(yè)第七、抗體導(dǎo)向酶活化前體藥品技術(shù)前體藥品（Pro—drug）是指該藥品無(wú)治療活性或僅有較低活性，需在體內(nèi)經(jīng)過(guò)代謝轉(zhuǎn)化為活性型才可顯示藥品活性。其優(yōu)點(diǎn)是可降低毒性和延長(zhǎng)藥品體內(nèi)作用時(shí)間。在單抗治療中利用此策略是將單抗與特定酶進(jìn)行連接，先注入單抗一酶偶聯(lián)物，間隔一定時(shí)間后再注入前體藥品，使其在靶部位活化以殺傷腫瘤細(xì)胞?，F(xiàn)已經(jīng)有單抗堿性—磷酸酶偶聯(lián)物合并磷酸絲裂霉素，單抗—胞嘧啶脫氨酶偶聯(lián)物合并5—Fu；在臨床試驗(yàn)中取得了很好效果?？箰盒阅[瘤藥的臨床應(yīng)用第56頁(yè)腫瘤治療性疫苗含有良好前景，當(dāng)前研究主要集中在：對(duì)腫瘤免疫原研究，包含尋找新腫瘤特異性抗原，以及利用基因工程方法制備或改構(gòu)一些腫瘤抗原。以到達(dá)激活免疫效應(yīng)細(xì)胞。應(yīng)用細(xì)胞因子作為疫苗佐劑可顯著增加疫苗治療效果，如：GM－CSF、CD40L作佐劑，可活化CTL細(xì)胞?？箰盒阅[瘤藥的臨床應(yīng)用第57頁(yè)樹突狀細(xì)胞（DC）在腫瘤疫苗誘發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。所以用抗原改敏DC治療腫瘤被認(rèn)為最含有發(fā)展前景?；蚬こ虂唵挝灰呙?、抗原表位選擇是新型腫瘤疫苗設(shè)計(jì)關(guān)鍵。腫瘤疫苗主要以誘導(dǎo)細(xì)胞（Ci）為主；所以T細(xì)胞表位預(yù)測(cè)分析在疫苗設(shè)計(jì)中顯得尤為主要?？箰盒阅[瘤藥的臨床應(yīng)用第58頁(yè)腫瘤異質(zhì)性及腫瘤抗原多樣性，使相關(guān)抗原特異性不高，免疫原性不強(qiáng)；用免疫缺點(diǎn)裸鼠建立異體人類腫瘤模型用于腫瘤藥品篩選（包含疫苗）?？箰盒阅[瘤藥的臨床應(yīng)用第59頁(yè)DC疫苗腫瘤抗原肽或蛋白體外致敏DC可產(chǎn)生保護(hù)性抗腫瘤T細(xì)胞介導(dǎo)免疫，并引發(fā)腫瘤消退，如PSM—P2肽致敏DC用于37例前列腺癌治療，30%顯著好轉(zhuǎn)。細(xì)胞溶解物致敏DC因?yàn)槟[瘤抗原不清，采取全血細(xì)胞溶解物致敏DC，能夠誘發(fā)廣泛T細(xì)胞反應(yīng)。此法最大缺點(diǎn)是：細(xì)胞提取物中含有本身抗原，可誘發(fā)本身免疫反應(yīng)。抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第60頁(yè)DC與腫瘤細(xì)胞融合采取電穿孔法將DC與腫瘤細(xì)胞融合，保留了DC生物學(xué)特征，能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)該腫瘤細(xì)胞毒性作用。當(dāng)前該方法用于個(gè)體化治療，將腫瘤病人腫瘤細(xì)胞與臍血干細(xì)胞起源DC融合后回輸給腫瘤病人體內(nèi)，含有顯著抗腫瘤效應(yīng)，臨床有效率可達(dá)70%以上。抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第61頁(yè)細(xì)胞因子基因或腫瘤抗原基因修飾DC如將IL—18、IL—12基因轉(zhuǎn)染DC，可顯著增加特異性T細(xì)胞數(shù)量。用腫瘤相關(guān)抗原（TAA）基因修飾DC，造成T細(xì)胞活化，其誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)效果優(yōu)于抗原肽致敏DC疫苗。抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第62頁(yè)DC永生化技術(shù)當(dāng)前DC回輸療法已經(jīng)試用于臨床，并取得了其它方法無(wú)可比擬療效，在國(guó)外正用于各種腫瘤，但作為治療伎倆有一主要難題——怎樣大量擴(kuò)增及保留DC。DC永生化技術(shù):轉(zhuǎn)染癌基因——myc基因轉(zhuǎn)染病毒基因——HPVE7基因抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第63頁(yè)腫瘤治療性疫苗上市產(chǎn)品：黑色素疫苗（Corixa企業(yè)，加拿大）。臨床Ⅲ期：IMC—BEC2（Imclone企業(yè)），用于肺癌。臨床Ⅰ期：HER/Neu基因蛋白疫苗（Corixa企業(yè)）用于乳腺癌（6月）；質(zhì)粒DNA疫苗（Corixa企業(yè)），用于肺癌?？箰盒阅[瘤藥的臨床應(yīng)用第64頁(yè)當(dāng)前腫瘤治療性疫苗還有很多問(wèn)題有待于處理，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：第一，眾多實(shí)體腫瘤缺乏特異性抗原，盡管當(dāng)前已在實(shí)體腫瘤中發(fā)覺(jué)了500各種腫瘤抗原，但只有少數(shù)抗原較為特異，且這些抗原免疫原性較弱。在近幾年研究中發(fā)覺(jué)：僅激活CD8+T細(xì)胞不足以產(chǎn)生有效細(xì)胞免疫，同時(shí)需要CD4+T細(xì)胞參加。而當(dāng)前疫苗缺乏這種設(shè)計(jì)?？箰盒阅[瘤藥的臨床應(yīng)用第65頁(yè)第二、疫苗缺乏有效抗原遞呈?，F(xiàn)有疫苗在此步驟上存在兩個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題：一是進(jìn)入大部分疫苗與APC不能充分接觸難以實(shí)現(xiàn)抗原遞呈；二是即使有少許疫苗被APC捕捉，也因抗原表示量甚微難以發(fā)揮有效抗原遞呈。抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用第66頁(yè)第三、怎樣打破機(jī)體免疫耐受。腫瘤細(xì)胞經(jīng)過(guò)下調(diào)Fas表示來(lái)逃避Fas