藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用第1頁(yè)/共55頁(yè)第一節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)、功能與特點(diǎn)

神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)：腦、脊髓。周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)

：感覺(傳人)和運(yùn)動(dòng)(傳出)神經(jīng)，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)第2頁(yè)/共55頁(yè)神經(jīng)系統(tǒng)第3頁(yè)/共55頁(yè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)第4頁(yè)/共55頁(yè)第5頁(yè)/共55頁(yè)第6頁(yè)/共55頁(yè)第7頁(yè)/共55頁(yè)神經(jīng)組織神經(jīng)細(xì)胞（神經(jīng)元）胞體突觸樹突軸突膠質(zhì)細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞少突膠質(zhì)細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞施萬(wàn)細(xì)胞第8頁(yè)/共55頁(yè)第9頁(yè)/共55頁(yè)第10頁(yè)/共55頁(yè)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)圖第11頁(yè)/共55頁(yè)第12頁(yè)/共55頁(yè)神經(jīng)元中間神經(jīng)元運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元感覺神經(jīng)元第13頁(yè)/共55頁(yè)第14頁(yè)/共55頁(yè)第15頁(yè)/共55頁(yè)第16頁(yè)/共55頁(yè)一、血腦屏障(BBB)

第17頁(yè)/共55頁(yè)二、能量需求受氧、血液和葡萄糖的供應(yīng)的影響而間接受到損害第18頁(yè)/共55頁(yè)三、軸索運(yùn)輸神經(jīng)元除了合成蛋白的之外，還需擔(dān)負(fù)起包括突起在內(nèi)的遠(yuǎn)距離的分配物質(zhì)的能力。這一過程稱為軸索運(yùn)輸。當(dāng)損害只局限于軸索水平時(shí)，軸索發(fā)生變性，而神經(jīng)元胞體可以繼續(xù)存活這種病理變化稱為軸索病。第19頁(yè)/共55頁(yè)第20頁(yè)/共55頁(yè)第21頁(yè)/共55頁(yè)四、髓鞘形成與維護(hù)外周神經(jīng)系統(tǒng)由許旺細(xì)胞形成髓鞘，中樞神經(jīng)系統(tǒng)由少突膠質(zhì)細(xì)胞形成髓鞘。髓鞘形成與維持需要神經(jīng)系統(tǒng)特有的代謝性蛋白質(zhì)和結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)。一些藥物可干擾髓鞘維護(hù)的復(fù)雜過程，從而導(dǎo)致髓鞘病。第22頁(yè)/共55頁(yè)第23頁(yè)/共55頁(yè)外周神經(jīng)髓鞘形成模式圖許旺細(xì)胞第24頁(yè)/共55頁(yè)五、神經(jīng)傳導(dǎo)

主要的神經(jīng)遞質(zhì)包括乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、r-氨基丁酸等第25頁(yè)/共55頁(yè)第二節(jié)藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用類型及機(jī)制一、按神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)損害分類神經(jīng)元損害軸索損害髓鞘損害影響神經(jīng)遞質(zhì)功能第26頁(yè)/共55頁(yè)(一)神經(jīng)元損害多柔比星(阿霉素)：作用機(jī)制是它能夠嵌入雙鏈DNA中，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，影響DNA功能，阻止DNA復(fù)制和RNA的轉(zhuǎn)錄能損害周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元，尤其是脊神經(jīng)節(jié)和自主神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元。第27頁(yè)/共55頁(yè)慶大霉素對(duì)前庭毒性大于耳蝸毒性鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星則對(duì)耳蝸的毒性大于對(duì)前庭的毒性奈替米星與依替米星實(shí)驗(yàn)證實(shí)耳毒性低于慶大霉素和阿米卡星耳毒性發(fā)生機(jī)制可能是內(nèi)耳淋巴液藥物濃度過高，損害內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細(xì)胞的糖代謝及能量代謝，導(dǎo)致內(nèi)耳毛細(xì)胞膜上鈉鉀離子泵發(fā)生障礙，從而使毛細(xì)胞受損。第28頁(yè)/共55頁(yè)第29頁(yè)/共55頁(yè)

(二)軸索損害周圍神經(jīng)系統(tǒng)的軸索變性可再生，中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸索則不能。第30頁(yè)/共55頁(yè)第31頁(yè)/共55頁(yè)脂溶性強(qiáng)的有機(jī)磷酸酯類化合物，易進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)，可使體內(nèi)生物大分子物質(zhì)烷基化和磷酸化，從而導(dǎo)致遲發(fā)性神經(jīng)毒性，病變可沿軸突向近端發(fā)展波及細(xì)胞體，形成“返死式神經(jīng)病”。第32頁(yè)/共55頁(yè)長(zhǎng)春新堿和秋水仙堿，可與微管蛋白結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)亞單位締合成微管，導(dǎo)致軸索運(yùn)輸?shù)恼系K，從而引起周圍神經(jīng)病。紫杉醇與微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制其解聚，從而使接受大劑量帕尼特西治療的患者會(huì)引起感覺神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸索病及自主神經(jīng)病。第33頁(yè)/共55頁(yè)第34頁(yè)/共55頁(yè)(三)髓鞘損害主要有兩種類型：一是引起髓鞘層分離，稱為髓鞘水腫；二是選擇性脫髓鞘作用。第35頁(yè)/共55頁(yè)胺碘酮可引起周圍神經(jīng)軸索變性和脫髓鞘，使許旺細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)充滿脂質(zhì)的溶酶體，導(dǎo)致周圍神經(jīng)病。哌克昔林是鈣拮抗劑，臨床用于治療心絞痛。本藥可導(dǎo)致周圍神經(jīng)脫髓鞘神經(jīng)病，患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)功能障礙，周圍神經(jīng)炎等。第36頁(yè)/共55頁(yè)(四)影響神經(jīng)遞質(zhì)功能氯丙嗪機(jī)制是阻斷中樞多巴胺受體，阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)通路和中腦-皮層通路多巴胺受體產(chǎn)生抗精神失常作用；阻斷黑質(zhì)—紋狀體通路多巴胺受體則會(huì)產(chǎn)生錐體外系不良反應(yīng)。第37頁(yè)/共55頁(yè)臨床表現(xiàn)形式有四種：①帕金森綜合征：②急性肌張力障礙：③靜坐不能：④遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙或遲發(fā)性多動(dòng)癥造成遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的原因可能與氯丙嗪長(zhǎng)期阻斷突觸后膜DA受體，使DA受體數(shù)目增加，受體向上調(diào)節(jié)有關(guān)。第38頁(yè)/共55頁(yè)氨基苷類、新霉素、多粘菌素B和E等抗生素類藥物具有神經(jīng)-肌肉阻滯作用，引起神經(jīng)-肌肉綜合征。氨基苷類藥物神經(jīng)-肌肉阻滯作用的機(jī)制是與突觸前膜上“鈣結(jié)合部位”結(jié)合，當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)神經(jīng)末梢時(shí)，Ca2+內(nèi)流受阻，從而阻止乙酰膽堿的釋放。第39頁(yè)/共55頁(yè)苯妥英鈉、三甲雙酮、吩噻嗪類、丙咪嗪、利多卡因、萘啶酸等許多藥物都可能引起癲癇發(fā)作，其機(jī)制是能使腦內(nèi)興奮性遞質(zhì)增多或抑制性遞質(zhì)減少，從而導(dǎo)致興奮與抑制失衡，引發(fā)癲癇。第40頁(yè)/共55頁(yè)異煙肼?？梢鹬卸拘跃癫?，其作用機(jī)制是異煙肼與維生素B2結(jié)構(gòu)相似，而競(jìng)爭(zhēng)同一酶系或結(jié)合成腙，由尿排出，降低了維生素B2的利用，而維生素B2是氨基酸轉(zhuǎn)氨酶和脫羧酶的輔酶，從而引起氨基酸代謝障礙，產(chǎn)生周圍神經(jīng)炎；當(dāng)維生素B2缺乏時(shí)，谷氨酸生成r-氨基丁酸出現(xiàn)障礙，使中樞抑制性遞質(zhì)r—氨基丁酸減少。第41頁(yè)/共55頁(yè)利舍平常引起精神抑郁，因能耗竭中樞神經(jīng)系統(tǒng)的去甲腎上腺素和多巴胺遞質(zhì)，而這些遞質(zhì)能調(diào)節(jié)人的情緒、情感，含量減少可導(dǎo)致抑郁。

阿托品可進(jìn)人中樞，阻斷M受體，可引起嗜睡、激動(dòng)和幻想。第42頁(yè)/共55頁(yè)二、按神經(jīng)系統(tǒng)功能損害分類腦損害和精神異常腦神經(jīng)損害脊髓損害神經(jīng)肌肉損害第43頁(yè)/共55頁(yè)(一)腦損害和精神異常臨床上可見腦病、癲癇、腦血管損害等。其病變包括炎性反應(yīng)、彌散性出血和脫髓鞘性病變。第44頁(yè)/共55頁(yè)腦炎多由疫苗和抗毒血清引起，是由變態(tài)反應(yīng)所致?？袢∫呙?、牛痘疫苗、百日咳菌苗、麻疹減毒活疫苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗、破傷風(fēng)抗毒素、白喉抗毒素、蛇毒血清等可引起腦炎。第45頁(yè)/共55頁(yè)青霉素腦室或鞘內(nèi)注射，或大劑量青霉素(超過2500萬(wàn)U／d)靜脈滴注，可引起腦損害，癥狀有意識(shí)障礙、肌陣攣、抽搐等。萘啶酸該藥對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性可引起感覺障礙、視力下降、頭痛、嘔吐、意識(shí)模糊等。苯妥英鈉中毒，可見小腦綜合征，癥狀為共濟(jì)失調(diào)、手震顫及偶見復(fù)視。第46頁(yè)/共55頁(yè)藥物引起的腦血管損害包括良性顱內(nèi)壓增高、腦血管出血、腦梗死和腦血栓形成。四環(huán)素類、喹諾酮類、磺胺類、維生素A、D以及腎上腺皮質(zhì)激素等藥物均可引起良性顱內(nèi)壓增高。肝素、雙香豆素、6—氨基己酸、鏈激酶、尿激酶等抗凝血藥的嚴(yán)重并發(fā)癥是顱內(nèi)出血。硝酸甘油使血管擴(kuò)張，但也可引起腦梗死，尤其以立位容易發(fā)生。第47頁(yè)/共55頁(yè)長(zhǎng)期服用避孕藥(如雌性激素)者有可能發(fā)生顱內(nèi)動(dòng)脈、靜脈及靜脈竇血栓，這是因?yàn)殚L(zhǎng)期服藥，血中雌激素水平升高，促進(jìn)血液凝固，降低小靜脈壁平滑肌的彈性和張力，減慢血流，從而導(dǎo)致栓塞。第48頁(yè)/共55頁(yè)可引起嚴(yán)重的精神癥狀的藥物主要是抗精神病藥及催眠鎮(zhèn)靜藥、抗組胺藥，藥物導(dǎo)致的精神異常表現(xiàn)多樣化，有的類似精神分裂癥與情感性精神病，可導(dǎo)致人格解體等，并出現(xiàn)幻覺與妄想。異煙肼?？梢鹬卸拘跃癫±崞揭鹁褚钟?。糖皮質(zhì)激素類藥可影響情緒、行為，并能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、失眠、激動(dòng)，甚至精神錯(cuò)亂。第49頁(yè)/共55頁(yè)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥阿司匹林用于兒童感染病毒性疾病，如流感、水痘、麻疹和流行性腮腺炎等的退熱時(shí)，偶可引起瑞夷綜合征，即急性肝脂肪變性—腦病綜合征，以肝衰竭合并腦病為突出表現(xiàn)，雖少見，但后果嚴(yán)重，可導(dǎo)致死亡。第50頁(yè)/共55頁(yè)(二)腦神經(jīng)損害藥物引起的腦神經(jīng)損害主要有視神經(jīng)損害、耳毒性。乙胺丁醇、異煙肼、氯霉素、青霉胺、普魯卡因青霉素、地高辛、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、保泰松、麥角胺、六甲溴銨、奎寧、氯碘喹啉及有機(jī)砷均可損害視神經(jīng)，但較少見。氨基糖苷類抗生素?fù)p害第Ⅷ對(duì)腦神經(jīng)，引起前庭毒性和耳蝸毒性。利尿酸、呋塞米、水楊酸鹽、奎寧、奎尼丁等也具有耳毒性。第51頁(yè)/共55頁(yè)(三)脊髓損害藥物損害脊髓的表現(xiàn)有脊髓炎、上行性麻痹、腦脊髓神經(jīng)根炎、下肢遲緩性癱瘓、蛛網(wǎng)膜下隙阻塞、蛛網(wǎng)膜炎、永久性脊髓炎等。第52頁(yè)/共55頁(yè)如大劑量造影劑作股動(dòng)脈至腹主動(dòng)脈造影可產(chǎn)生橫貫性脊髓炎，多數(shù)患者后遺有痙攣性截癱；接種狂犬疫苗后也