真菌感染治療：

正待撥開迷霧真菌感染的治療正待撥開的迷霧第1頁病原性真菌（地方性真菌）組織胞漿菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌（巴西芽生菌）、孢子絲菌、足癬菌。地域分布：組織胞漿菌病—美國中部及非洲，副球孢子菌病—限于拉丁美州。致病性強(qiáng)，這類真菌在正常人體內(nèi)部不存在，一旦侵入機(jī)體，即可致病，我國少見。條件致病性真菌是人體正常菌群，當(dāng)機(jī)體抵抗力下降時(shí)才致病。曲霉、念珠菌、隱球菌、毛霉（接合菌）等。無顯著地域分布。真菌分類——按致病性真菌感染的治療正待撥開的迷霧第2頁真菌分類——臨床習(xí)慣真菌霉菌雙相真菌皮膚癬菌酵母菌念珠菌隱球菌毛孢子菌組織胞漿菌芽生菌孢子絲菌球孢子菌曲霉鐮刀菌結(jié)合菌發(fā)癬菌小孢子菌表皮癬菌白念珠菌熱帶念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黃曲霉煙曲霉黑曲霉構(gòu)巢曲霉土曲霉真菌感染的治療正待撥開的迷霧第3頁真菌病分類如花斑癬、甲真菌病、口腔念珠菌感染念珠菌?。ㄏ到y(tǒng)性）、曲霉、隱球菌病、毛霉病等真菌病淺部深部皮膚、粘膜指甲、毛發(fā)：皮下組織：孢子絲菌病、著色真菌病、足菌腫等原發(fā)性：組織胞漿菌病、球孢子菌病、芽生菌病、副球孢子菌病等繼發(fā)性：Brooksetal.Melick&Adelberg`sMedicalMicrobiology,1998真菌感染的治療正待撥開的迷霧第4頁深部真菌感染發(fā)病率上升原因廣譜抗生素廣泛應(yīng)用，造成體內(nèi)微生態(tài)失衡，內(nèi)源性真菌繁殖而致病。免疫病和器官移植患者后大劑量激素/免疫抑制劑應(yīng)用，使真菌機(jī)會(huì)性感染也隨之增加。

腫瘤化療造成中性粒細(xì)胞降低甚至缺乏是真菌感染高危原因。

導(dǎo)管插管介入治療HIV/AIDS流行，機(jī)會(huì)性真菌感染增加。AIDS患者約85—90%有念珠菌感染。近年來新檢測(cè)診療真菌感染設(shè)備和技術(shù)，使真菌檢出率也有所增加真菌感染的治療正待撥開的迷霧第5頁迷霧之一：臨床真菌感染概念多樣以往“深部真菌感染”或“系統(tǒng)性真菌感染”，現(xiàn)在統(tǒng)稱為“侵襲性真菌感染”（IFI)真菌菌名也在統(tǒng)一，對(duì)于霉菌，在詳細(xì)論及種數(shù)名稱時(shí)，不再用菌字，即不再稱“曲霉菌”，“毛霉菌”，而直接稱做“曲霉”，“毛霉”。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第6頁迷霧之二：真菌感染發(fā)病情況宿主

高危人群（白血病，艾滋病，骨髓干細(xì)胞移植等），發(fā)病率漸增免疫正常人群：IFI絕非少見，不可放松警覺！IFI感染病原菌

念珠菌屬：實(shí)體腫瘤，內(nèi)科危重患者，ICU患者（念？曲？）

曲霉屬：骨髓移植，白血病化療（明確）

隱球菌屬

接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）

肺孢子菌等真菌感染的治療正待撥開的迷霧第7頁真菌感染的治療正待撥開的迷霧第8頁Onlyforinternaluse臨床特征微生物學(xué)檢驗(yàn)確診（Proven）困難！宿主原因組織病理學(xué)重癥患者侵襲性真菌感染診療和治療指南（）迷霧之三：真菌感染診療臨床表現(xiàn)不經(jīng)典：常為基礎(chǔ)疾病癥狀或藥品治療所掩蓋不易獲取合格標(biāo)本，危重患者難以承受能夠確診侵入性檢驗(yàn)試驗(yàn)室檢驗(yàn)伎倆有限，難以確定病原真菌感染的治療正待撥開的迷霧第9頁

級(jí)別宿主原因臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診＋＋＋＋臨床診療＋＋＋－擬診＋＋－/+－高危原因癥狀影像學(xué)對(duì)IFI診療：綜合分析，分層診療

真菌感染的治療正待撥開的迷霧第10頁侵襲性真菌感染高?；颊咧行粤＜?xì)胞缺乏癥免疫抑制（干細(xì)胞移植、臟器器官移植）艾滋病和其它免疫缺點(diǎn)長(zhǎng)久大量廣譜抗生素和/或皮質(zhì)激素應(yīng)用長(zhǎng)久留置插管糖尿病惡性腫瘤靜脈藥癮者嚴(yán)重疾?。▏?yán)重?zé)齻?、?chuàng)傷、G-桿菌膿毒癥

）真菌感染的治療正待撥開的迷霧第11頁微生物學(xué)檢驗(yàn)血液、胸腹水等無菌體液隱球菌抗原陽性；血液、胸腹水等無菌體液直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)發(fā)覺除隱球菌外其它真菌（鏡檢發(fā)覺隱球菌可確診）；未留置尿管情況下，連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性或尿檢見念珠菌管型；直接導(dǎo)尿術(shù)取得尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性（念珠菌尿>105/ml）；更換尿管前后兩次取得兩份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性（念珠菌尿>105/ml）；氣道分泌物（包含經(jīng)口、氣管插管、BAL、PSB等伎倆獲取標(biāo)本）直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)發(fā)覺菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；經(jīng)胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取引流液直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)發(fā)覺菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；經(jīng)腦室引流管留取標(biāo)本直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)發(fā)覺菌絲/孢子或培養(yǎng)陽性。血液標(biāo)本半乳甘露聚糖抗原（GM）檢測(cè)連續(xù)兩次陽性。1，3-β-D葡聚糖（G試驗(yàn)）檢測(cè)連續(xù)兩次陽性。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第12頁組織病理學(xué)

活檢組織可直接用熒光顯微鏡快速而特異地查出真菌并進(jìn)行分類:念珠菌為發(fā)芽酵母和假菌絲隱球菌呈厚莢膜圓形酵母菌曲霉菌及很多其它真菌呈不相連菌絲接合菌菌絲相連真菌感染的治療正待撥開的迷霧第13頁IFI診療程序總結(jié)原發(fā)性IFI多見于小區(qū)取得性感染，宿主能夠沒有真菌感染危險(xiǎn)原因，臨床過程相對(duì)緩解，兇險(xiǎn)程度較輕，臨床處理盡可能確診治療繼發(fā)性IFI大多為醫(yī)院取得性感染，宿主存在比較明確真菌感染高危原因，臨床過程急驟，需綜合分析，及時(shí)行擬診治療或臨床診療治療。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第14頁迷霧之四：真菌感染治療預(yù)防用藥經(jīng)驗(yàn)性治療搶先治療目標(biāo)性治療高?；颊邤M診臨床診療確診感染過程臨床預(yù)防和治療侵襲真菌感染實(shí)用策略中華內(nèi)科雜志。;46。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第15頁IFI治療4個(gè)階段-1高危但無明確證據(jù)及癥狀真菌感染的治療正待撥開的迷霧第16頁IFI治療4個(gè)階段-2高危有癥狀但沒有診療依據(jù)真菌感染的治療正待撥開的迷霧第17頁高危并有一些證據(jù)IFI治療4個(gè)階段-3真菌感染的治療正待撥開的迷霧第18頁IFI治療4個(gè)階段-4有確鑿真菌學(xué)證據(jù)真菌感染的治療正待撥開的迷霧第19頁真菌感染特點(diǎn)：兩高兩低一快

高院內(nèi)感染率:真菌是院內(nèi)感染常見微生物:血液感染第四位

高死亡率:念珠菌感染病死率40%（55%-70%）

低臨床診療率:約有高達(dá)85%播散性念珠菌病患者無法取得及時(shí)和正確診療

低試驗(yàn)室診療率:約有高達(dá)50%播散性念珠菌病患者血培養(yǎng)陰性，通常是在死亡后解剖才被診療出來真菌感染病情進(jìn)展快速，改變快怎樣把握抗真菌藥品應(yīng)用？時(shí)機(jī)？種類？劑量？療程？聯(lián)合治療？不良反應(yīng)？真菌感染的治療正待撥開的迷霧第20頁抗真菌藥品分類代表性藥品漢字名外文名抗真菌

抗生素多烯類兩性霉素B及衍生物AmphotericinB及

ABLC、ABCD、L-AmB合成

真菌藥唑類

（吡咯類）咪唑類第一代咪康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑類第三代氟康唑

伊曲康唑Fluconazole

Itraconazole新一代伏立康唑普沙康唑拉夫康唑Voriconazole

posaconazole

ravuconazole嘧啶類胞嘧啶氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺類特比萘芬Terbinafine棘白菌素類卡泊芬凈

米卡芬凈阿尼芬凈Caspofungin

Micafungin

Anidulafungin真菌感染的治療正待撥開的迷霧第21頁各類抗真菌藥作用機(jī)制及位點(diǎn)米卡芬凈卡泊芬凈阻斷細(xì)胞1,3-β-D-葡聚糖合成兩性霉素B與細(xì)胞膜上麥角醇結(jié)合，破壞細(xì)胞膜通透性伏立康唑伊曲康唑酮康唑

氟康唑阻斷細(xì)胞色素P450催化下生成14-α-去甲基羊毛醇阻斷麥角醇合成

5-FC阻止DNA和蛋白質(zhì)合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麥角醇RNA合成蛋白質(zhì)合成細(xì)胞壁細(xì)胞膜真菌感染的治療正待撥開的迷霧第22頁念珠菌感染與治療真菌感染的治療正待撥開的迷霧第23頁IFI中各種念珠菌感染所占百分比念珠菌中，白色念珠菌最多約占50%～70%。其它念珠菌（熱帶、光滑、近平滑念珠菌）所占份額在上升。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第24頁人體內(nèi)白念主要分布消化道50%陰道20%~30%咽部1~4%皮膚2%

念珠菌多侵犯呼吸道、消化道、泌尿道、眼及血流！真菌感染的治療正待撥開的迷霧第25頁病例

患者，男，58歲，因腦出血住院接收手術(shù)。術(shù)后因肺部感染，醫(yī)師先后給予各種抗菌藥品治療，并給予機(jī)械通氣、經(jīng)鎖骨下留置靜脈導(dǎo)管進(jìn)行中心靜脈高營養(yǎng)等支持治療。28天后，患者體溫升高達(dá)39.5℃，復(fù)查胸片肺部感染較之前好轉(zhuǎn)，血培養(yǎng)、中心靜脈導(dǎo)管尖端培養(yǎng)均為白念珠菌。藥敏結(jié)果顯示對(duì)氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、兩性霉素B、氟胞嘧啶和卡泊芬凈敏感。

診療：靜脈導(dǎo)管相關(guān)性念珠菌菌血癥。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第26頁診療依據(jù)之一：念珠菌感染最常見危險(xiǎn)原因使用廣譜抗菌藥品、使用中心靜脈導(dǎo)管、外周靜脈高營養(yǎng)、ICU患者接收腎臟替換治療、粒細(xì)胞缺乏、植人人造裝置和接收免疫抑制劑治療(包含糖皮質(zhì)激素、化療藥品和免疫調(diào)整劑)。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第27頁診療依據(jù)之二：臨床特點(diǎn)臨床表現(xiàn)：念珠菌血癥：38℃以上高熱（發(fā)生率75%），廣譜抗生素治療無效播散性念珠菌?。哼B續(xù)發(fā)燒，肌肉疼痛，腎功效障礙和心衰等，CT掃描可見實(shí)質(zhì)臟器真菌性損害

預(yù)后：一旦發(fā)生念珠菌血癥，死亡率達(dá)60～80％真菌感染的治療正待撥開的迷霧第28頁診療依據(jù)之三：微生物檢驗(yàn)?zāi)钪榫囵B(yǎng)產(chǎn)生酵母樣菌落。顯微鏡下，念珠菌在玉米吐溫瓊脂培養(yǎng)基上除光滑念珠菌外大部分均可產(chǎn)生假菌絲及芽孢，白念珠菌還可產(chǎn)生厚膜孢子。在37℃血清中培養(yǎng)2～3h，可長(zhǎng)出芽管，是主要試驗(yàn)室判別特征。本例患者血培養(yǎng)及靜脈導(dǎo)管培養(yǎng)白念珠菌陽性真菌感染的治療正待撥開的迷霧第29頁抗念珠菌感染臨床選藥圍繞5個(gè)方面原因中性粒細(xì)胞數(shù)量微生物學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果,尤其是血培養(yǎng)結(jié)果病情嚴(yán)重程度近期有沒有唑類藥品接觸史診療級(jí)別。另外潛在藥品間相互作用,肝、腎功效,可能抗真菌藥品不良反應(yīng)等原因也應(yīng)充分考慮ClinicalPracticeGuidelinesfortheManagement

ofCandidiasis:UpdatebytheInfectious

DiseasesSocietyofAmerica

真菌感染的治療正待撥開的迷霧第30頁藥品氟康唑棘白菌素類兩性霉素B卡泊芬凈米卡芬凈安尼杜拉芬凈原因分類LD:12mg/kg；6mg/kg,qdLD:70mg50mg/d100mg/dLD:200mg，100mg/d中性粒細(xì)胞數(shù)量無粒缺●粒缺●●微生物學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果光念●近平滑念●病情嚴(yán)重程度輕中度●中重度●●唑類藥品接觸史有●●無●診療級(jí)別預(yù)防治療●經(jīng)驗(yàn)治療●真菌感染的治療正待撥開的迷霧第31頁治療方案：鑒于患者為中年男性，非粒缺，不存在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定情況，先前未使用吡咯類抗真菌藥，依據(jù)指南宜選取氟康唑。方案：氟康唑800mgiv.gtt,q.d,用一天，而后改為400mg,iv.gtt,q.d真菌感染的治療正待撥開的迷霧第32頁方案分析:該方案為非粒缺患者念珠菌菌血癥治療最慣用方案，近平滑念珠菌感染通常與靜脈導(dǎo)管相關(guān)(A-Ⅱ)，氟康唑?qū)Π交钪榫钪榫鷮俸辛己每咕钚?，但光滑念珠菌?duì)其呈劑量依賴性敏感，克柔念珠菌對(duì)其耐藥?？傮w評(píng)價(jià)不良反應(yīng)少,價(jià)格相對(duì)廉價(jià),口服生物利用度高。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第33頁適應(yīng)癥對(duì)比（SFDAapproved）氟康唑伊曲康唑伏立康唑1、全身性念珠菌?。ㄒ部捎糜谑艿揭字履钪榫腥驹蜃饔没颊撸侯A(yù)防作用）2、隱球菌?。ㄓ糜谀X膜以外隱球菌病；隱球菌腦膜炎患者經(jīng)兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶治療，病情好轉(zhuǎn)后可選取本藥作為維持治療藥品）3、粘膜念珠菌病4、接收化療或放療而輕易發(fā)生真菌感染白血病人及其它惡性腫瘤病人預(yù)防治療1、曲霉病2、念珠菌病3、隱球菌病，包含隱球菌性腦膜炎4、組織胞漿菌病5、對(duì)伴有發(fā)燒中性粒胞降低癥患者疑為系統(tǒng)性真菌感染時(shí)經(jīng)驗(yàn)性治療1、侵襲性曲霉病2、對(duì)氟康唑耐藥念珠菌引發(fā)嚴(yán)重感染（包含克柔念）3、由足放線菌屬和鐮刀菌屬引發(fā)嚴(yán)重感染侵襲性念珠菌感染挽救性治療有效藥品,包含先前有唑類藥品治療史和克柔念珠菌感染真菌感染的治療正待撥開的迷霧第34頁吸收分布代謝排泄氟康唑口服吸收快速、完全抑胃酸分泌藥同用不影響其吸收

蛋白結(jié)合率低（11～12%）分布廣泛CSF/穿透性60~80%極少在體內(nèi)代謝90%以上經(jīng)腎臟以原形形式排泄，尤其適適用于泌尿系統(tǒng)真菌感染伊曲康唑口服吸收不完全，血峰濃度低與高脂肪飲食同服提升吸收抑胃酸分泌藥同用降低其吸收蛋白結(jié)合率高，高度親脂性、親角質(zhì)性及藥品后效應(yīng)。在背部、手掌、胡須等部位角質(zhì)層中藥品濃度高，停藥后可維持2～4wCSF/穿透性<1%大多經(jīng)P450依賴酶系代謝注射及口服后，尿液及腦脊液中均無原形藥，故本藥不宜用于尿路感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療伏立康唑口服吸收快速生物利用度高（96％）食物可影響藥品吸收進(jìn)食后1～2h服藥CSF/穿透性>80%，腦脊液中濃度與血漿相同大多經(jīng)P450依賴酶系代謝代謝產(chǎn)物由腎臟排出，尿中原形藥品不到5％。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第35頁泊沙康唑新型三唑類抗真菌藥,抗真菌譜廣,抗真菌活性與伏立康唑相同,主要優(yōu)勢(shì)是對(duì)多烯類化合物和其它三唑類耐藥難治性或侵襲性真菌感染如曲霉,鐮刀菌屬和接合菌,球孢子菌有效,對(duì)接合菌活性較伏立康唑顯著為強(qiáng)FDA同意用于預(yù)防侵襲性真菌感染,但作為初始治療還有待深入確證。僅有口服制劑起效慢，線性代謝動(dòng)力學(xué)和飽和吸收特征，服藥最少1周才到達(dá)藥品穩(wěn)態(tài)血藥濃度監(jiān)測(cè)相當(dāng)主要?jiǎng)┝浚?00mgtidpo真菌感染的治療正待撥開的迷霧第36頁

吡咯類抗真菌藥可致肝毒性反應(yīng)，多表現(xiàn)為一過性肝酶升高，偶可出現(xiàn)嚴(yán)重肝毒性反應(yīng)，包含肝衰竭和死亡標(biāo)準(zhǔn)上在治療過程中，假如血清ALT輕、中度增高，但無顯著肝功效不全臨床表現(xiàn)時(shí)，可在親密監(jiān)測(cè)肝功效基礎(chǔ)上繼續(xù)用藥。當(dāng)ALT升高達(dá)5倍以上，并出現(xiàn)肝功效不全臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮停藥，并親密監(jiān)測(cè)肝功效。該患者用氟康唑后藥師需要注意什么？真菌感染的治療正待撥開的迷霧第37頁氟康唑不良反應(yīng)氟康唑?qū)φ婢?xì)胞色素P450依賴酶結(jié)協(xié)力遠(yuǎn)高于哺乳類動(dòng)物，所以對(duì)人體無顯著肝毒性；為本類藥品中不良反應(yīng)最低者對(duì)皮質(zhì)類固醇激素合成亦無顯著抑制作用；多數(shù)患者耐受性良好，有輕微腸胃道癥狀、皮疹、頭痛、頭昏、剝脫性皮炎等。禁忌癥：肝功效異常、妊娠及哺乳婦女防止使用，16歲以下患者不提議使用。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第38頁伊曲康唑不良反應(yīng)不作用于哺乳動(dòng)物細(xì)胞色素P450依賴酶，安全范圍較大。長(zhǎng)久應(yīng)用消化道不適，（<12.5%)能耐受。伊曲康唑腎毒性顯著低于兩性霉素B脫氧膽酸鹽。其引發(fā)肝損害多表現(xiàn)為膽汁淤積。對(duì)充血性心力衰竭或在伊曲康唑治療中出現(xiàn)心衰或癥狀加重患者，應(yīng)慎重。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第39頁伏立康唑不良反應(yīng)伏立康唑肝腎毒性顯著降低，其肝毒性含有劑量依賴性。另外，應(yīng)用伏立康唑可出現(xiàn)短暫視覺障礙和幻覺，普通停藥后多可恢復(fù)真菌感染的治療正待撥開的迷霧第40頁本例患者需治療多久？

對(duì)無粒細(xì)胞缺乏者,對(duì)無顯著合并癥念珠菌血癥患者，療程為血培養(yǎng)陰性且臨床癥狀顯著緩解后維持2周對(duì)粒細(xì)胞缺乏者,對(duì)無顯著合并癥念珠菌血癥患者，療程為血培養(yǎng)陰性且臨床癥狀顯著緩解、粒細(xì)胞缺乏緩解后維持2周。

真菌感染的治療正待撥開的迷霧第41頁方案一：卡泊芬凈70mg,iv.gtt,q.d，一天后改為：50mg,iv.gtt,q.d方案二：米卡芬凈100mgiv.gtt,q.d方案分析：上述兩方案使用治療念珠菌菌血癥感染新藥棘白菌素類，對(duì)念珠菌和曲霉含有良好抗菌活性，但對(duì)近平滑念珠菌作用較差，對(duì)隱球菌作用較差，上述兩方案普通用于重癥，或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，或曾用過吡咯類抗真菌藥患者，臨床治療效果好，患者耐受性好，唯獨(dú)價(jià)格昂貴。若患者使用氟康唑治療后病情不見好轉(zhuǎn)，并漸嚴(yán)重，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，應(yīng)用何藥品治療方案？真菌感染的治療正待撥開的迷霧第42頁棘白菌素類棘白霉素類藥品相對(duì)分子質(zhì)量比較大，口服生物利用度低，故均不能口服給藥，極少透過血腦屏障為真菌細(xì)胞壁葡聚糖合成酶抑制劑，哺乳類細(xì)胞無細(xì)胞壁，故對(duì)人體毒性較低。對(duì)念珠菌屬和曲霉菌屬含有很高抗菌活性，體外抗菌活性研究表明棘白霉素類對(duì)念珠菌屬是殺菌劑，對(duì)于曲霉菌屬是抑菌劑，對(duì)耐氮唑類藥品白色念珠菌,光滑念珠菌,克柔念珠菌和其它念珠菌含有良好抗菌活性。對(duì)新型隱球菌,毛孢子菌屬,鐮孢屬或結(jié)合菌無效。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第43頁卡泊芬凈卡泊芬凈適合用于確診和對(duì)其它藥品耐藥侵襲性念珠菌,曲霉菌感染或聯(lián)合治療；推薦劑量：70mg靜脈滴注D1,繼之50mg/d靜脈滴注。食道念珠菌?。?0mg/d念珠菌血癥、念珠菌?。?0或50mg/d經(jīng)驗(yàn)治療（中性粒細(xì)胞降低伴發(fā)燒一線用藥）真菌感染的治療正待撥開的迷霧第44頁卡泊芬凈口服不吸收，靜脈用藥，蛋白結(jié)合率97％，在肝內(nèi)代謝，尿中排出41％，糞便中34％與其它藥品之間相互作用少，代謝與P450無關(guān)，但環(huán)胞素可增加血濃度。老人無需調(diào)整劑量；腎功效不良者需調(diào)整給藥劑量應(yīng)遲緩靜脈給藥(約>1h),不能用含葡萄糖制劑稀釋真菌感染的治療正待撥開的迷霧第45頁米卡芬凈水溶性半合成脂肽抗真菌廣譜、僅靜脈用藥應(yīng)遲緩靜脈給藥(約>1h)。血漿蛋白結(jié)合率高,99.8%，半衰期13～15h肝臟代謝，10%左右原形藥品經(jīng)腸道排泄。尿排出量〈1%，腎功不良無須調(diào)整劑量。米卡芬凈和阿尼芬凈在美國還未同意用于治療侵襲性真菌感染。食道念珠菌病:150mg/d在骨髓干細(xì)胞移植患者念珠菌感染預(yù)防：100-200mg/d臨床可單獨(dú)或與其它全身性抗真菌藥品合并用于對(duì)當(dāng)前臨床慣用抗真菌藥不能耐受或已產(chǎn)生耐藥菌病人治療真菌感染的治療正待撥開的迷霧第46頁阿尼芬凈FDA同意阿尼芬凈適應(yīng)證有:念珠菌血癥和其它類型念珠菌感染,食道念珠菌病。為靜脈注射劑型。腎功不良無須調(diào)整劑量食道念珠菌病:初始沖擊劑量為100mg,隨即為50mg/d,療程依據(jù)患者臨床反應(yīng)。大多數(shù)患者要≥14d,或癥狀消失后后再予≥7d。念珠菌血癥和其它深部念珠菌感染:第1天初始沖擊劑量為200mg,隨即為100mg/d。療程:在血培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后,繼續(xù)給藥≥14d。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第47頁棘白菌素類不良反應(yīng)卡泊芬凈通常耐受性好,其不良反應(yīng)主要包含靜脈炎/血栓性靜脈炎、發(fā)燒、寒戰(zhàn)、頭痛等米卡芬凈耐受性好,不良反應(yīng)主要包含高膽紅素血癥(發(fā)生率為3.3%)、惡心(2.4%)、腹瀉(2.1%)、白細(xì)胞降低和嗜酸粒細(xì)胞增多。在50～100mg/d治療劑量范圍內(nèi),阿尼芬凈耐受性好。常見輸液相關(guān)不良事件包含血壓過低以及惡心、呼吸困難、面潮紅、頭暈;未見過敏反應(yīng)報(bào)道;有轉(zhuǎn)氨酶升高報(bào)道。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第48頁若本例中患者發(fā)覺用廣譜抗生素后高熱連續(xù)，但還未做微生物學(xué)檢驗(yàn)，是否可先經(jīng)驗(yàn)用藥？非粒細(xì)胞缺乏發(fā)燒患者懷疑為播散性念珠菌病經(jīng)驗(yàn)治療

當(dāng)前極難界定對(duì)這類患者行經(jīng)驗(yàn)性治療臨床標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)只針對(duì)存在侵襲性念珠菌病危險(xiǎn)原因、伴無已知原因所致發(fā)燒重癥患者，且應(yīng)基于對(duì)危險(xiǎn)原因臨床評(píng)價(jià)、侵襲性念珠菌病血清學(xué)標(biāo)志物和（或）非無菌部位培養(yǎng)結(jié)果。如并無念珠菌寄殖,則宜延緩抗真菌經(jīng)驗(yàn)“治療。防止過分應(yīng)用造成毒性反應(yīng)和耐藥。

這類患者經(jīng)驗(yàn)治療首選氟康唑和棘白菌素類，兩性霉素B或其脂質(zhì)體作為替換。

真菌感染的治療正待撥開的迷霧第49頁粒細(xì)胞缺乏發(fā)燒患者懷疑為播散性念珠菌病經(jīng)驗(yàn)治療

粒細(xì)胞缺乏患者經(jīng)恰當(dāng)抗菌藥品治療4～7d后仍連續(xù)發(fā)燒,原因不明者可給予經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。一旦開始治療,療程應(yīng)連續(xù)至粒細(xì)胞缺乏癥緩解。對(duì)這類患者，除念珠菌感染外，還應(yīng)考慮霉菌感染可能，應(yīng)選取可同時(shí)覆蓋二者藥品，包含脂質(zhì)體兩性霉素B、伊曲康唑，卡泊芬凈或伏立康唑。兩性霉素B毒性較大，氟康唑抗菌譜窄，均不宜選取。兩性霉素B脂質(zhì)體(中位劑量每日3mg/kg)與兩性霉素B(中位劑量每日0.6mg/kg)相比,臨床療效大致相仿,但安全性更加好,并可降低深部真菌感染發(fā)生率,尤其是對(duì)于接收骨髓移植患者(A-Ⅰ)伊曲康唑(200mg靜脈滴注2次/d×2d,而后1次/d×12d,繼以每日口服液400mg)與兩性霉素B(每日0.7mg/kg)相比,深部真菌感染發(fā)生率和病死率大致相仿,但毒性更低，可作為不能耐受者替換伏立康唑在預(yù)防高?；颊呱畈空婢腥痉矫鎯?yōu)于兩性霉素B脂質(zhì)體(A-Ⅰ),但有爭(zhēng)議。所以,伏立康唑主要限用于接收同種異體骨髓移植患者和白血病復(fù)發(fā)患者。

真菌感染的治療正待撥開的迷霧第50頁治療光滑念珠菌感染推薦首選使用棘白菌素類治療。假如患者早期治療使用了唑類藥品,患者病情有好轉(zhuǎn)、血培養(yǎng)轉(zhuǎn)為陰性,能夠繼續(xù)使用唑類治療。指南強(qiáng)調(diào)依據(jù)培養(yǎng)菌種結(jié)果選擇藥品，可見對(duì)于血源性感染病原菌，判定到種水平十分必要。但在調(diào)整藥品時(shí)應(yīng)以臨床改進(jìn)、真菌學(xué)去除為主要依據(jù)，體外藥敏結(jié)果只作參考。如本例患者微生物學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果之前先采取氟康唑進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療，之后血培養(yǎng)結(jié)果為光滑念珠菌感染,治療藥品是否需要改變？真菌感染的治療正待撥開的迷霧第51頁若本例患者只含有真菌感染高危原因，而無臨床癥狀，還未發(fā)燒，怎樣判斷是否需要預(yù)防治療？

侵襲性念珠菌病好發(fā)于肝、胰腺和小腸移植患者，其中肝移植患者風(fēng)險(xiǎn)最高。盡管尚缺乏研究證據(jù)，教授認(rèn)為對(duì)小腸移植患者也應(yīng)行預(yù)防性治療。對(duì)其它實(shí)體器官移植患者則不需進(jìn)行預(yù)防性治療。

預(yù)防性用藥可顯著降低ICU患者侵襲性念珠菌病發(fā)生率，但在提升患者生存率方面并未顯示出優(yōu)勢(shì)。

對(duì)接收化療和干細(xì)胞移植患者，在粒細(xì)胞缺乏期應(yīng)予預(yù)防性抗真菌治療，可選取氟康唑、泊沙康唑和棘白菌素類藥品。

故本例患者無需預(yù)防治療真菌感染的治療正待撥開的迷霧第52頁念珠菌血癥治療續(xù)

全部念珠菌血癥患者均應(yīng)接收眼科檢驗(yàn)，普通在疾病控制后或粒細(xì)胞缺乏糾正后進(jìn)行。目標(biāo)在于及時(shí)發(fā)覺并干預(yù)眼內(nèi)炎，推測(cè)有沒有組織播散，判斷是否須延長(zhǎng)療程。

在血培養(yǎng)陽性24小時(shí)內(nèi)開始抗真菌治療可降低患者死亡率。

治療后應(yīng)每日或隔日一次復(fù)查血培養(yǎng)，直至結(jié)果陰性。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第53頁念珠菌血癥治療藥品總結(jié)對(duì)念珠菌血癥患者，不論有沒有粒細(xì)胞缺乏，新指南傾向于將棘白菌素類作為首選。絕大部分念珠菌體外對(duì)該類藥品敏感，僅少數(shù)近平滑念珠菌對(duì)其耐藥。

1）無粒缺，臨床情況穩(wěn)定、近期未接收吡咯類治療者,亦可選取氟康唑2）不論有沒有粒缺，臨床情況不穩(wěn)定、病情較重，病原真菌不明者推薦使用抗菌譜更廣兩性霉素B或棘白菌素類3）新生兒播散性念珠菌病通常選取兩性霉素B。氟康唑(天天6～12mg/kg)對(duì)少數(shù)新生兒有效。當(dāng)判定出病原真菌時(shí),即可預(yù)測(cè)抗真菌藥敏感度：1）光滑念珠菌感染：推薦棘白菌素類。兩性霉素B一樣有效，但價(jià)格較高并有潛在毒性。

2）近平滑念珠菌感染，推薦初始治療用氟康唑或兩性霉素B。3）克柔念珠菌感染，可選取棘白菌素類、兩性霉素B或伏立康唑。伏立康唑用于治療氟康唑耐藥嚴(yán)重侵襲性念珠菌病。

粒細(xì)胞缺乏發(fā)燒患者懷疑為播散性念珠菌病經(jīng)驗(yàn)治療中，兩性霉素B脂質(zhì)體為一線用藥，伊曲康唑，伏立康唑，卡泊芬凈備選。

真菌感染的治療正待撥開的迷霧第54頁曲霉感染

真菌感染的治療正待撥開的迷霧第55頁主要致病菌：

煙曲霉（A.fumigatus）黃曲霉（A.flavus）黑曲霉（A.niger）土曲霉（A.terreus）

構(gòu)巢曲霉（A.nidulans）微生物和致病性真菌感染的治療正待撥開的迷霧第56頁曲霉病感染路徑：門戶感染：呼吸道、竇道、皮膚等；血行播散；周圍感染灶直接擴(kuò)散：全身各器官、組織曲霉菌最常侵犯肺臟真菌感染的治療正待撥開的迷霧第57頁侵襲性曲霉病高危病人：

長(zhǎng)久中性粒細(xì)胞降低癥和嚴(yán)重GVHD患者、肺移植患者、部分肝移植者，HIV陽性，糖尿病，惡性腫瘤，放療化療長(zhǎng)久大劑量皮質(zhì)激素者某種遺傳性免疫缺點(diǎn)病。尿毒癥，營養(yǎng)不良，長(zhǎng)久使用廣譜抗生素真菌感染的治療正待撥開的迷霧第58頁臨床特征臨床表現(xiàn)：特異性差，可有發(fā)燒，胸痛，咳嗽，咳痰，咯血，鼻竇疼痛等。侵襲性肺曲霉?。?）胸膜性胸痛；2）咳血或痰血；肺部CT掃描?？梢娒芏染鶆颉扒骨颉?，上方有特征性新月型透亮區(qū)－Halo征。預(yù)后：骨髓移植患者侵襲性肺曲霉病死亡率高達(dá)90％。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第59頁試驗(yàn)室檢驗(yàn)肺曲霉病者痰液檢出曲霉率不高，痰培養(yǎng)陽性率僅為10%~20%，血培養(yǎng)曲霉陽性率幾乎為0，為提升真菌檢驗(yàn)陽性率，一個(gè)革蘭染色是不夠，應(yīng)加做KOH涂片染色，直接鏡檢，或經(jīng)乳酸棉酚藍(lán)染色后鏡檢。IPA確診標(biāo)準(zhǔn)是組織病理性檢驗(yàn)見曲霉絲和（或）同一部位曲霉培養(yǎng)陽性或侵襲性操作如纖維支氣管鏡等方法所取組織培養(yǎng)陽性。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第60頁病例患者，男性，40歲，因“慢性粒細(xì)胞白血病行異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后3年，發(fā)燒伴咳嗽3天”入院，3年前患者以乏力伴白細(xì)胞增高起病，后確診為慢性髓細(xì)胞白血病慢性期，年4月行異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)。移植5個(gè)月后出現(xiàn)四肢皮疹，口腔黏膜白斑和膽紅素升高，考慮合并慢性移植物抗宿主病，門診以甲潑尼龍，環(huán)孢素和驍悉治療，癥狀好轉(zhuǎn)后逐步減量維持治療。三天前無顯著誘因出現(xiàn)發(fā)燒，體溫最高達(dá)39.5度，無畏寒，伴咳嗽，偶有黃痰，當(dāng)?shù)貦z驗(yàn)CT示雙肺炎癥。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第61頁入院體檢體溫38.5度，呼吸急促，雙肺可聞及細(xì)濕羅音，無哮鳴音，化驗(yàn)WBC18.23*109,N77.9%,胸部CT顯示雙肺斑片及結(jié)節(jié)影。初步診療：肺部感染慢性髓細(xì)胞白血病異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后真菌感染的治療正待撥開的迷霧第62頁診療經(jīng)過入院后予泰能聯(lián)合替考拉寧抗感染，但患者體溫依然升高重復(fù)，3天后查胸部CT顯示雙肺片狀高密度實(shí)變影，其內(nèi)可見支氣管充氣相，周圍可見毛玻璃樣改變?？紤]真菌感染，加用伊曲康唑0.2giv.gttq.d，患者體溫?zé)o顯著下降，并出現(xiàn)胸悶氣急，血氧飽和度降低至90%左后，5天后復(fù)查胸部CT雙肺感染加重，痰培養(yǎng)見煙曲霉，行CT引導(dǎo)下病灶穿刺，病理提醒曲霉（++）。最終診療：侵襲性肺曲霉病慢性髓細(xì)胞白血病異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后真菌感染的治療正待撥開的迷霧第63頁治療和轉(zhuǎn)歸停伊曲康唑，改伏立康唑0.2giv.gttb.i.d三天后患者體溫恢復(fù)正常，胸悶氣急癥狀顯著緩解，血氧飽和度升高至95%以上，停用泰能與替考拉寧，繼續(xù)予伏立康唑單藥抗真菌治療，2周后復(fù)查胸部CT病灶較前顯著降低，停用靜脈滴注，改用伏立康唑片口服治療，1個(gè)月后復(fù)查胸部CT病灶基本吸收。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第64頁討論曲霉為條件致病菌，機(jī)體免疫功效受抑制或損傷時(shí)易感染，最多見于長(zhǎng)久中性粒細(xì)胞降低癥及器官移植者本病例發(fā)生于移植后3年余，可能與長(zhǎng)久服用糖皮質(zhì)激素及服用免疫抑制劑抗排異反應(yīng)相關(guān)。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第65頁本例患者一開始抗真菌治療是在擬診情況下（高危原因+臨床表現(xiàn)）用伊曲康唑進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。指南：在高度懷疑侵襲性曲霉病患者中,應(yīng)在診療評(píng)價(jià)同時(shí)及早進(jìn)行抗真菌治療(A-I).實(shí)施方法：對(duì)曲霉病高危患者進(jìn)行系統(tǒng)性連續(xù)監(jiān)測(cè)每七天兩次胸片或胸部CT，或真菌檢驗(yàn)，或真菌抗原檢測(cè)，如發(fā)覺陽性結(jié)果，馬上開始抗真菌治療。本例患者抗真菌治療時(shí)機(jī)是否適當(dāng)？真菌感染的治療正待撥開的迷霧第66頁臨床開始早期經(jīng)驗(yàn)性治療適應(yīng)證1．新發(fā)燒（體溫正?；蛞严陆担┗蜻B續(xù)性發(fā)燒伴白細(xì)胞↑2．除外尿路、肺、實(shí)質(zhì)臟器、膿腫、鼻竇、傷口等細(xì)菌感染3．更換抗生素，療效不佳。（抗生素種類不影響引發(fā)真菌感染種類）4．高?；颊咛狄?，尿液中發(fā)覺真菌，菌絲5．高危病人同時(shí)在兩個(gè)部位，兩次以上找到真菌?？紤]真菌感染，去除深靜脈導(dǎo)管，行血培養(yǎng)及其它部位培養(yǎng)，酌情給予抗真菌治療。

真菌感染的治療正待撥開的迷霧第67頁曾經(jīng)侵襲性肺曲霉病治療普通以兩性霉素B為首選藥品，伊曲康唑也有效，年2月，卡泊芬凈被美國FDA同意，作為侵襲性曲霉感染二線治療藥。年5月，伏立康唑被FDA同意為曲霉感染首選藥品。迄今FDA僅同意伏立康唑和兩性霉素B脂質(zhì)體用于侵襲性曲霉病初始治療。伊曲康唑和卡泊芬凈同意用于侵襲性曲霉病補(bǔ)救治療本例患者初始治療用伊曲康唑是否適當(dāng)？真菌感染的治療正待撥開的迷霧第68頁年IDSA指南真菌感染的治療正待撥開的迷霧第69頁感染類型治療a首選備選b侵襲性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,隨即4mg/kgIVq12h；口服劑量為200mgq12h一次）L-AMB卡泊芬凈米卡芬凈泊沙康唑伊曲康唑呼吸系統(tǒng)曲霉病治療指南真菌感染的治療正待撥開的迷霧第70頁初始治療~伏立康唑劑型：口服和注射劑量：成年人口服：首劑負(fù)荷：第1日400mg,bid,以后200mg,bid。成年人靜脈：首劑負(fù)荷：第1日6mg/kg,q12h,以后3～4mg/kg,q12h。劑量與腎功效：靜脈制劑中含有環(huán)糊精助溶劑,后者在腎功效不全患者體內(nèi)蓄積,所以不推薦在肌酐去除率低于50mg·min-1患者中應(yīng)用;口服制劑則不需要在腎功效不全患者中調(diào)整劑量,但它是唯一輕至中度肝功效不全患者需要調(diào)整劑量三唑類藥品。兩性霉素B脂質(zhì)體通常為初始治療備選藥品。用于首選治療無效或不能耐受患者真菌感染的治療正待撥開的迷霧第71頁本例患者伊曲康唑靜脈給藥5天，癥狀反而加重，換用伏立康唑治療后有效，提醒伏立康唑?qū)σ燎颠虍a(chǎn)生耐藥煙曲霉仍有很好療效。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第72頁伊曲康唑→伏立康唑：補(bǔ)救治療補(bǔ)救治療藥品包含LFABs(A-II)、泊沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬凈(B-II)或米卡芬凈(B-II).在伏立康唑初始治療失敗侵襲性肺曲霉病患者中不推薦使用伊曲康唑作為補(bǔ)救治療.已評(píng)價(jià)了米卡芬凈作為侵襲性曲霉病補(bǔ)救治療療效，但這一適應(yīng)癥尚需深入研究。泊沙康唑已得到歐盟同意可用于侵襲性曲霉病補(bǔ)救治療，但對(duì)其是否可作為曲霉病首選治療還未進(jìn)行評(píng)價(jià)。用于對(duì)首選藥品耐藥或難以耐受侵襲性曲霉菌感染確診患者。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第73頁本例患者伊曲康唑治療無效情況下還有什么可選取藥方案？對(duì)伊曲康唑耐藥煙曲霉除伏立康唑外也可選取卡泊芬凈或兩性霉素B，不過，還是首選伏立康唑：伏立康唑初始治療患者存活率和有效率顯著優(yōu)于兩性霉素B備選方案：

若用兩性霉素B,起始劑量為0.1mg/(kg*d)，以后逐日增加劑量至1mg/(kg*d)，療程6~12周，如不良反應(yīng)較重，也可選取兩性霉素B脂質(zhì)體。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第74頁缺乏嚴(yán)格前瞻性對(duì)照試驗(yàn)，不推薦常規(guī)進(jìn)行初始聯(lián)合治療(B-II).對(duì)發(fā)病急，病情嚴(yán)重曲霉感染，能夠采取聯(lián)適用藥，伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B是很好選擇。補(bǔ)救治療中能夠采取聯(lián)合治療注意：治療成功關(guān)鍵是逆轉(zhuǎn)免疫缺點(diǎn)狀態(tài)(如降低皮質(zhì)激素劑量)或從粒缺中恢復(fù).本例患者是否能夠一開始就采取兩種抗真菌藥聯(lián)合治療提升初始治療成功率呢？真菌感染的治療正待撥開的迷霧第75頁治療曲霉病要考慮曲霉種類.大部分土曲霉在體外體內(nèi)均顯示對(duì)兩性霉素B耐藥,所以推薦三唑類抗真菌藥品而不是兩性霉素B作為土曲霉感染初始治療臨床診療后用藥選擇：曲霉種類對(duì)治療影響(A-II)真菌感染的治療正待撥開的迷霧第76頁推薦伏立康唑作為氣管支氣管曲霉病初始治療(B-II).關(guān)于卡泊芬凈或其它棘白菌素類藥品治療這一類感染經(jīng)驗(yàn)當(dāng)前幾乎沒有.肺移植受者早期伏立康唑治療氣管支氣管曲霉病可預(yù)防吻合口破裂和移植肺損傷,也可緩解氣管支氣管潰瘍性損傷.病變位置對(duì)治療選擇影響真菌感染的治療正待撥開的迷霧第77頁連續(xù)臨床評(píng)價(jià)(癥狀和體征)影像學(xué)評(píng)價(jià)(通常是定時(shí)肺CT檢驗(yàn)).肺CT檢驗(yàn)頻率應(yīng)個(gè)體化,視肺部炎癥浸潤(rùn)速度而定.在治療最初7-10天,尤其在粒缺恢復(fù)情況下,肺部炎性滲出范圍有可能增大.連續(xù)血清GM(半乳甘露聚糖)測(cè)定GM隨時(shí)間不停升高提醒預(yù)后不良,但恢復(fù)至正常水平并不能作為停頓抗真菌治療唯一標(biāo)準(zhǔn)(B-III).IPA療效監(jiān)測(cè)真菌感染的治療正待撥開的迷霧第78頁

通常推薦侵襲性肺曲霉病療程最短為6-12周;免疫缺點(diǎn)患者,應(yīng)連續(xù)治療直至病灶消散.病情穩(wěn)定患者可替換口服伏立康唑已治療成功侵襲性曲霉病患者中,若預(yù)期將發(fā)生免疫抑制,重新應(yīng)用抗真菌治療能預(yù)防感染復(fù)發(fā)IPA治療療程(A-III)真菌感染的治療正待撥開的迷霧第79頁IPA預(yù)防治療一級(jí)預(yù)防在并無患者感染證據(jù)，但其流行病學(xué)危險(xiǎn)原因提醒含有發(fā)生侵襲性曲霉病高傾向性情況下治療二級(jí)預(yù)防在含有侵襲性曲霉病病史，正在處于免疫抑制期患者三唑類或LFAB真菌感染的治療正待撥開的迷霧第80頁IPA預(yù)防治療推薦藥品應(yīng)用泊沙康唑（A-I），泊沙康唑同意用于預(yù)防粒細(xì)胞缺乏(粒缺)、白血病或骨髓增生異常綜合征患者、以及發(fā)生移植物抗宿主病(GVHD)同種異體HSCT受者發(fā)生曲霉病高?；颊?。伊曲康唑可能有效，但其耐受性限制了使用（B-I）米卡芬凈和阿尼芬凈亦為棘白菌素類,對(duì)曲霉含有活性,但FDA還未同意用于侵襲性曲霉病。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第81頁曲霉感染藥品治療總結(jié)慣用治療策略包含初始治療、補(bǔ)救治療和聯(lián)合治療。Herbrecht研究發(fā)覺伏立康唑作為侵襲性曲菌感染治療藥品顯著優(yōu)于兩性霉素B,依據(jù)這一結(jié)果當(dāng)前普遍認(rèn)為侵襲性曲霉菌感染初始治療應(yīng)首選伏立康唑兩性霉素B脂質(zhì)體通常為初始治療備選藥品。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第82頁補(bǔ)救治療用于對(duì)首選藥品耐藥或難以耐受侵襲性曲霉菌感染確診患者。常見選擇包含改用兩性霉素B或其脂質(zhì)制劑、棘白菌素類或唑類。使用唑類藥品前應(yīng)考慮先前治療是否已應(yīng)用該類藥品、宿主主要器官功效和藥品間相互作用。伏立康唑初始治療失敗患者不推薦伊曲康唑作為補(bǔ)救治療,因作用機(jī)制相同可能交叉耐藥。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第83頁普通不推薦常規(guī)進(jìn)行初始聯(lián)合治療,但在補(bǔ)救治療時(shí)可考慮聯(lián)合應(yīng)用其它類型抗真菌藥真菌感染的治療正待撥開的迷霧第84頁考慮到曲霉菌感染高死亡率,對(duì)高危病人進(jìn)行恰當(dāng)預(yù)防治療是有必要。當(dāng)前國際上推薦首選泊沙康唑(200mg,每日4次)預(yù)防治療侵襲性真菌感染。伊曲康唑也可用于預(yù)防治療。但廣泛應(yīng)用廣譜唑類抗真菌藥品進(jìn)行預(yù)防治療,勢(shì)必造成耐藥率增加,進(jìn)而影響一線治療藥品伏立康唑療效。米卡芬凈(每日50mg)被美國感染病學(xué)會(huì)推薦作為侵襲性曲霉菌感染預(yù)防治療備選取藥預(yù)防治療應(yīng)用唑類藥品患者如發(fā)生侵襲性曲霉病，初始治療應(yīng)改用其它類型抗真菌藥。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第85頁隱球菌感染真菌感染的治療正待撥開的迷霧第86頁二、新型隱球菌

（CuyitococcusNeofonmans）新型隱球菌為條件致病菌，接觸鴿子排泄物等是發(fā)生新型隱球菌病主要原因但只有當(dāng)宿主免疫力低下時(shí)才會(huì)致病。主要引發(fā)肺和腦亞急性或慢性感染。隱球菌能夠感染人體任何組織和臟器,最常見部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng),其次為肺部和皮膚。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第87頁隱球菌感染高危原因該病常見于全身性免疫缺點(diǎn)性疾病、慢性衰竭性疾病，如取得性免疫缺點(diǎn)綜合征（AIDS）、淋巴肉瘤、結(jié)核病、糖尿病、腎病、紅斑狼瘡等當(dāng)前,在免疫抑制患者中,隱球菌感染發(fā)病率約為5%～10%,在AIDS患者中,隱球菌感染率能夠高達(dá)30%;而在免疫功效正常人群中,隱球菌感染率約為十萬分之一左右真菌感染的治療正待撥開的迷霧第88頁臨床特征中樞系統(tǒng)隱球菌病起病常隱匿，早期癥狀不顯著或輕度間歇性頭痛，后轉(zhuǎn)為持久性頭痛且加重、嘔吐及不規(guī)則低熱，常見腦膜刺激征，可見意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作及精神障礙等。發(fā)病率低，但病情重，病死率高，且臨床表現(xiàn)與結(jié)核性腦膜炎頗為相同，常易誤診

真菌感染的治療正待撥開的迷霧第89頁病例患者，女，60歲，主因2月前開始間斷發(fā)燒、頭痛，于年1月6日入院?；颊哂谌朐?月前無顯著誘因開始出現(xiàn)頭痛，呈間斷性鈍痛，以前額部為主，時(shí)而伴嘔吐，于當(dāng)?shù)匕锤忻爸委?，療效欠佳。后頭痛加重，行腰穿后診療為結(jié)核性腦膜炎，考慮合并隱球菌性腦膜炎，為深入診治來我院。該患者在外院共行3次腰穿，腦脊液壓力波動(dòng)于150~200mmH2O，2次結(jié)核抗體陽性，1次PCR陽性，2次隱球菌陽性。入院診療：結(jié)核性腦膜炎可能?隱球菌性腦膜炎可能?真菌感染的治療正待撥開的迷霧第90頁隱球菌病處理臨床實(shí)踐指南:

年美國感染病學(xué)會(huì)更新隱球菌病治療成敗關(guān)鍵,在于患者免疫狀態(tài)、感染部位、抗真菌藥品毒性和患者基礎(chǔ)疾病。指南指出了治療3個(gè)關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn):①腦膜腦炎采取殺菌劑誘導(dǎo)治療,如多烯類聯(lián)合氟胞嘧啶,隨即氟康唑維持治療;②顱內(nèi)壓升高和(或)IRIS早期診治至關(guān)主要;③腎功效受損患者能夠使用兩性霉素B含脂制劑。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第91頁依據(jù)指南，當(dāng)前對(duì)隱球菌治療有效藥品主要為兩性霉素B，5-FC及氟康唑，推薦聯(lián)合治療。兩性霉素B與5-FC有協(xié)同作用，前者可破壞隱球菌細(xì)胞膜，利于5-FC進(jìn)入菌體，抑制核酸合成，兩藥聯(lián)用是最快抗真菌組合，而且可阻止耐5-FC菌株產(chǎn)生，且聯(lián)適用藥時(shí)，兩性霉素B劑量可降低,不良反應(yīng)顯著降低。如患者不能用5-FC治療，兩性霉素B劑量必須增至超出0.6mg/(kg*d)對(duì)嚴(yán)重隱球菌腦膜炎經(jīng)單用靜脈滴注治療無效或復(fù)發(fā)者，可同時(shí)鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注射兩性霉素B。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第92頁兩性霉素B特點(diǎn)廣譜:對(duì)念珠菌屬、新生隱球菌、巴西副球孢子菌、皮炎芽生菌、申克孢子絲菌、莢膜組織胞漿菌、暗絲孢科真菌、鐮刀菌、煙曲霉、曲霉、毛霉等有抑制作用。對(duì)皮膚癬菌抑制效力差。治療嚴(yán)重系統(tǒng)真菌病首選藥品之一。唯一有希望治愈毛霉病藥品。兩性霉素B對(duì)皮膚癬菌抑制效力差，不用于淺部真菌病治療。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第93頁兩性霉素B臨床應(yīng)用兩性霉素B口服吸收不良且不穩(wěn)定，僅能靜脈滴注。吸收后僅有微量藥品進(jìn)入腦脊液，治療隱球菌腦膜炎時(shí)需鞘內(nèi)注射。兩性霉素B多從小劑量開始，突然給予大劑量或有效劑量可使病情惡化。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第94頁5-氟胞嘧啶（5-fluorocytosine,5-Fc）抗菌譜:窄譜。對(duì)念珠菌屬、新生隱球菌、申克孢子絲菌、卡氏枝孢霉、疣狀瓶霉等有作用口服吸收良好。蛋白結(jié)合少，血循環(huán)中游離藥品水平較高；分子量小，易經(jīng)過血腦屏障。毒性低。5-FC體內(nèi)不被分解代謝，主要經(jīng)過腎臟去除，口服后90％藥品在24h內(nèi)以原形形式從尿中排出。腎功效衰竭患者藥品半衰期顯著延長(zhǎng)，要調(diào)整劑量。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第95頁5-FC臨床應(yīng)用適適用于念珠菌屬、新生隱球菌、球擬酵母等引發(fā)感染。對(duì)曲霉病、孢子絲菌病和著色芽生菌病也有效。單獨(dú)使用易產(chǎn)生耐藥性，宜與兩性霉素B同時(shí)使用。聯(lián)合應(yīng)用治療念珠菌及隱球菌感染可起協(xié)同作用，尤以白念珠菌感染時(shí)這種協(xié)同作用更為顯著。5-FC+氟康唑或伊曲康唑適用治療艾滋病患者隱球菌腦膜炎有效。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第96頁本例患者治療提議？提議：（1）給予兩性霉素B：首日1mg+5%葡萄糖注射液500mL（避光），滴注時(shí)間大于6h（禁用氯化鈉注射液），用藥前給予2mg地塞米松磷酸鈉入壺，以降低不良反應(yīng)。如可耐受，隔日增加2mg，至每日50mg，累計(jì)3g；（2）合并使用氟胞嘧啶0.5g，tid，po；觀察病情改變，尤其是顱壓及主要生命體征，及時(shí)給予降顱壓、保護(hù)腦神經(jīng)治療，預(yù)防腦疝。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第97頁兩性霉素B加量至每日35mg時(shí)，出現(xiàn)低血鉀

（1.08mmol·L-1）及心電圖異常（室顫）嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療難以繼續(xù)，此時(shí)有何提議？患者應(yīng)用兩性霉素B及氟胞嘧啶抗真菌治療已經(jīng)一月余，用藥過程順利，遂提議：（1）因兩性霉素B治療有效，且還未到達(dá)治療總劑量，應(yīng)繼續(xù)給予兩性霉素B治療，劑量暫時(shí)維持在每日35mg，親密觀察患者病情改變，出現(xiàn)不適可暫時(shí)減藥或停藥；（2）繼續(xù)給予氟胞嘧啶0.5g，tid，po；（3）停用地塞米松磷酸鈉入壺；（4）適量補(bǔ)鉀，囑病人多食含鉀食物，如香蕉、葡萄干；（5）親密觀察患者體溫、肝腎功效改變及對(duì)兩性霉素B耐受情況。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第98頁有哪些辦法能夠減輕兩性霉素B不良反應(yīng)？1）兩性霉素B腎損害：兩性霉素B腎損害是呈劑量依賴性針對(duì)我國成人017mg/(kg·d)以下對(duì)腎功影響小,總劑量在4g以下基本沒發(fā)生不可逆腎功損害在使用中不但要注意單次劑量,還應(yīng)重視累計(jì)劑量,必要時(shí)采取序貫治療。確保腎臟灌注,使尿量>ml/d遲緩滴注不但可降低靜脈炎發(fā)生,也可降低腎功損害發(fā)生率。按說明書普通滴注6～8h,真菌感染的治療正待撥開的迷霧第99頁2）約40%～50%患者會(huì)出現(xiàn)不一樣程度低血鉀,當(dāng)聯(lián)合使用激素時(shí)發(fā)生率更高及時(shí)地監(jiān)測(cè)電解質(zhì)和補(bǔ)鉀是必要,以免引發(fā)心律失常真菌感染的治療正待撥開的迷霧第100頁3）兩性霉素B局部反應(yīng)發(fā)生率也較高因?yàn)楸酒反碳ば源?不可作肌內(nèi)注射,靜滴時(shí)也應(yīng)經(jīng)常改變注射部位,將藥品稀釋至濃度10mg/100ml以下,酌情加入低劑量糖皮質(zhì)激素,能夠降低靜脈炎和疼痛發(fā)生。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第101頁4）兩性霉素B胃腸道反應(yīng)較多,主要是食欲不振、惡心、嘔吐加入適當(dāng)激素可減輕真菌感染的治療正待撥開的迷霧第102頁5）兩性霉素B對(duì)血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)主要是正常紅細(xì)胞性貧血,偶可有白細(xì)胞或血小板降低。貧血出現(xiàn)在早期,普通連續(xù)6～8周后自行恢復(fù)。減慢滴速可降低對(duì)紅細(xì)胞生成素抑制作用。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第103頁6）兩性霉素B對(duì)心血管影響主要是可引發(fā)室顫、心臟驟?？山?jīng)過減慢滴速,及時(shí)調(diào)整電解質(zhì),尤其是補(bǔ)鉀來降低發(fā)生。真菌感染的治療正待撥開的迷霧第104頁配制兩性霉素B溶媒必須是5%葡萄糖注射液。不能使用氯化鈉注射液,因可產(chǎn)生沉