他汀降脂治療安全性評價他汀降脂治療的安全性評價第1頁來自大自然禮品：他汀誕生1973年，AkiraEndo教授及其同事從桔青霉菌中分離出康白丁（compactin）1974年，Endo教授等在動物試驗及人體中證實了compactin降膽固醇作用“他汀之父”

AkiraEndo教授Endo,A.NatMed.;14(10):1050-1052.他汀降脂治療的安全性評價第2頁他汀發(fā)展歷程瑞舒伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀1987年1988年1989年1997年年1994年氟伐他汀TobertJA.NatRevDrugDiscov.;2(7):517-26.他汀降脂治療的安全性評價第3頁年最新薈萃分析顯示：

主動降低LDL-C帶來更多臨床獲益CTT薈萃分析：26項他汀隨機(jī)試驗，納入170,000名患者Lancet;376(9753):1670–1681LDL-C每降低1mmol/L全因死亡10%

(P<0.0001)冠心病死亡20%

(P<0.0001)其它心源性死亡11%

(P=0.002)他汀降脂治療的安全性評價第4頁國內(nèi)外指南明確指出：

他汀類藥品是各類血脂異?；颊咧委熓走xESC/EAS歐洲血脂異常指南指出，他汀仍是基石(Ⅰ/A)，冠心病、卒中、糖尿病患者他汀治療應(yīng)更主動他汀被推薦用于適度延緩腎功效減退，從而預(yù)防發(fā)展到需透析治療終末期腎病(Ⅱa/C)；鑒于他汀對病理性蛋白尿(>300mg/d)有益作用，對2~4期CKD患者應(yīng)考慮使用他汀(Ⅱa/B)中國成人血脂異常防治指南推薦糖尿病、糖尿病伴心血管病、急性冠脈綜合征患者，他汀為降脂治療首選ESC/EAS血脂異常指南EuropeanAssociationforCardiovascularPrevention&Rehabilitation,etal.EurHeartJ.,32(14):1769-818.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中華心血管病雜志.,35(5):390-419.他汀降脂治療的安全性評價第5頁AHA/ACC新指南推薦

4類他汀獲益人群使用中-高強(qiáng)度他汀StoneNJ,etal.JACC(),doi:10.1016/j.jacc..11.002.已存在ASCVD

——如無禁忌癥或年紀(jì)<75歲，開啟高強(qiáng)度他汀LDL–C≥190mg/dL

——如無禁忌癥，開啟高強(qiáng)度他汀糖尿病，年紀(jì)40-75歲，LDL-C70-189mg/dL——如無禁忌癥，開啟中等-高強(qiáng)度他汀無ASCVD或糖尿病，年紀(jì)40-75歲，LDL-C70-189mg/dL，10年ASCVD風(fēng)險≥7.5%——如無禁忌癥，開啟中等-高強(qiáng)度他汀他汀降脂治療的安全性評價第6頁“降脂藥品治療需要個體化，治療期間必須監(jiān)測安全性。依據(jù)患者心血管病情況和血脂水平選擇藥品和起始劑量”

中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會中華心血管病雜志;35:390-413.他汀降脂治療的安全性評價第7頁中國血脂指南關(guān)鍵點他汀治療標(biāo)準(zhǔn)：主動慎重當(dāng)前我國他汀應(yīng)用問題:

不足--------應(yīng)用面不夠廣主動不規(guī)范-----安全掌握不夠慎重主動？給不一樣危險分層人群盡早干預(yù)慎重？選擇更安全藥品，降低藥品引發(fā)安全隱患他汀降脂治療的安全性評價第8頁藥品安全性是依從性關(guān)鍵依從性有效藥品降脂達(dá)標(biāo)費用其它藥品耐受性良好卓越臨床效益JAMA他汀降脂治療的安全性評價第9頁藥品相互作用主要性他汀降脂治療的安全性評價第10頁臨床上慣用各種藥品治療兩種或數(shù)種藥品作用可能相加（協(xié)同）兩種或數(shù)種藥品作用可能抵消兩種或數(shù)種藥品可能引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)他汀降脂治療的安全性評價第11頁藥品相互作用影響藥品代謝（一）酶誘導(dǎo)(enzymeinduction)作用

一些藥品能夠增加肝臟合成藥酶，增加另一些藥品代謝（苯巴比妥、水合氯醛、導(dǎo)眠能、眠爾通、苯妥英、撲米酮、卡馬西平、保太松、尼可剎米、乙氯維諾、灰黃霉素、利福平、螺內(nèi)酯等）。酶誘導(dǎo)結(jié)果使受影響藥品作用減弱或縮短。他汀降脂治療的安全性評價第12頁酶抑制(enzymeinhibition)作用一些藥品能夠抑制肝臟合成藥酶，或與另一藥品競爭某一藥酶，可使另一藥品代謝降低，血藥濃度因而增高。（氯霉素、西咪替丁、雙硫侖、異煙肼、三環(huán)抗抑郁藥、吩噻嗪類、保太松、胺碘酮、丙戊酯、紅霉素、甲硝唑、咪康唑、哌醋甲酯、磺吡酮等）藥品相互作用影響藥品代謝（二）他汀降脂治療的安全性評價第13頁他汀類藥品代謝路徑CYP3A４CYP2C9從膽汁排出從腎排出洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀體內(nèi)60%以上藥品氟伐他汀普伐他汀活性或非活性代謝產(chǎn)物經(jīng)過膽汁或尿液排出瑞舒伐他汀CYP2C8P-糖蛋白水平相互作用CYP450酶水平相互作用他汀降脂治療的安全性評價第14頁BallantyneCetal.ArchInternMed;163:553–564CorsiniA.CardiovascDrugsTher;17:257–277與CYP4503A4相互作用慣用藥品：心血管藥物(鈣離子拮抗劑，氯吡格雷，胺碘酮，貝特類，地高辛，煙酸)抗菌藥(克拉霉素、紅霉素)抗哮喘藥品(茶堿)免疫抑制劑(環(huán)孢素)胃腸道藥品(奧美拉唑)阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀CYP4503A4CYP4502C9氟伐他汀瑞舒伐他汀藥品間相互作用：藥品聚集、不良反應(yīng)與CYP4502C9相互作用慣用藥品：心血管藥物(維拉帕米、波生坦、奎尼丁、硝苯地平、華法林、吉非羅齊、那格列奈、格列苯脲、格列美脲、甲苯磺丁脲)其它藥(氟西汀、舍曲林、諾氟沙星、大蒜、苯妥英鈉、賽來昔布)美百樂鎮(zhèn)40mg---水溶性他汀，

不經(jīng)過CYPP450系統(tǒng)代謝，藥品相互作用發(fā)生幾率小他汀降脂治療的安全性評價第15頁使用經(jīng)CYP4503A4代謝他汀

會大大增加藥品相互作用可能性一項入選了瑞士2742例接收他汀治療血脂異常門診患者橫斷面研究，評定潛在嚴(yán)重藥品相互作用，以及與他汀相關(guān)藥品相互作用發(fā)生情況R?tzBravoAE,etal.DrugSaf;28(3):263-275.非此次更改FDA引用文件他汀降脂治療的安全性評價第16頁藥品相互作用人類服用藥品60%以上都是經(jīng)過細(xì)胞色素P450、3A4代謝；藥品之間在酶水平競爭能夠造成他汀類藥品特征性改變，血漿藥品濃度升高，不良反應(yīng)危險增加。辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等主要由肝臟細(xì)胞色素P450-3A4酶進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，易出現(xiàn)藥品相互作用。他汀降脂治療的安全性評價第17頁使用經(jīng)過CYP4503A4代謝他汀時

注意藥品相互作用CYP3A4底物與強(qiáng)CYP3A4抑制劑聯(lián)合使用引發(fā)藥品間相互作用，可能造成肌病和橫紋肌溶解癥1經(jīng)CYP4503A4代謝藥品降脂藥2抗凝藥2抗心律失常藥2降壓藥2降糖藥3-4阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀辛伐他汀氯吡格雷華法林阿加曲班西洛他唑奎尼丁普羅帕酮胺碘酮卡維地洛硝苯地平尼莫地平地爾硫卓維拉帕米沙格列汀那格列奈吡格列酮瑞格列奈1.BellostaS,etal.Circulation;109(23Suppl1):III50-7.2.WilliamsS,etal.Psychosomatics;48(6):537-547.3.BaettaR,etal.Drugs;71(11):1441-1467.4.HornJR,etal.PharmacyTimes:57-58.非此次更改FDA引用文件他汀降脂治療的安全性評價第18頁與他汀代謝相關(guān)肝酶P450系統(tǒng)及其

誘導(dǎo)劑和抑制劑CYP3A4CYP2C9他汀誘導(dǎo)劑抑制劑他汀誘導(dǎo)劑抑制劑阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀苯妥英苯巴比妥巴比妥類利福平地塞米松環(huán)磷酰胺卡馬西平曲格列酮金絲桃酮康唑，伊曲康唑氟康唑，紅霉素克拉霉素，阿齊霉素三環(huán)抗抑郁藥奈法唑酮，萬拉法辛氟苯氧丙胺，氟西汀舍曲林，環(huán)孢霉素A他克莫司，硫氮草酮維拉帕米，胺碘酮咪達(dá)唑侖，皮質(zhì)類固醇激素西柚汁，他莫西芬蛋白酶抑制劑氟伐他汀瑞舒伐他汀利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮酮康唑氟康唑磺胺苯吡唑他汀降脂治療的安全性評價第19頁臨床常見與他汀相關(guān)

藥品相互作用及風(fēng)險預(yù)防合并房顫等心律失常服用華法令，辛伐他汀,阿托伐他汀應(yīng)在定時監(jiān)測CK下慎重使用心衰患者，辛伐他汀,阿托伐他汀應(yīng)在定時監(jiān)測CK及地高辛濃度下慎重使用辛伐他汀,阿托伐他汀應(yīng)盡可能防止與煙酸類和貝特類藥品適用他汀降脂治療的安全性評價第20頁美百樂鎮(zhèn)是被CYP代謝過產(chǎn)物，

故不需再經(jīng)CYP代謝他汀降脂治療的安全性評價第21頁聯(lián)適用藥安全性在大規(guī)模臨床試驗中，普伐他?。腊贅锋?zhèn)）與以下藥品適用時未見顯著相互作用：

ACE-Iβ-受體阻滯劑利尿劑硝酸甘油洋地黃類鈣拮抗劑阿斯匹林雌激素他汀降脂治療的安全性評價第22頁各種他汀與其它藥品發(fā)生相互作用百分比AlexandraE.RatzBravo,etalDrugSafety;28(3):263-275相互作用發(fā)生率％（美百樂鎮(zhèn)）他汀降脂治療的安全性評價第23頁他汀類藥品肝臟毒性他汀降脂治療的安全性評價第24頁

p<0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀p<0.001p<0.001肝轉(zhuǎn)氨酶升高不良事件停藥阿托伐他?。?0mg）組肝酶異常增加了6倍，不良事件和停藥發(fā)生率也顯著增加。

TNT研究安全性結(jié)果JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.;Earlyrelease

他汀降脂治療的安全性評價第25頁IDEAL:不良反應(yīng)--肌痛和肝酶升高情況(%)

和肌痛情況類似，阿托伐他汀組肝酶升高發(fā)生率也更頻繁。%p<0.001ALT>3x正常值上限p<0.001PedersenTRetal.JAMA;294:2437-2445.他汀降脂治療的安全性評價第26頁他汀總體肝臟安全性良好肝酶升高水平發(fā)生率1-3xULN>20%(臨床試驗結(jié)果)>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%劑量依賴性引發(fā)嚴(yán)重肝酶升高發(fā)生率低，多數(shù)<3xULN一過性增高：多發(fā)生開始治療或增加劑量頭3個月絕大多數(shù)為孤立性無癥狀轉(zhuǎn)氨酶增高與肝功效衰竭無明確關(guān)系他汀引發(fā)肝酶增高特點他汀降脂治療的安全性評價第27頁他汀肝毒性種族差異*10病人CK升高，8個ALT升高，但無CK正常上限>5倍或ALT>3倍.#

STATT中3個退出研究中1個因為嚴(yán)重臨床副反應(yīng)伴嚴(yán)重試驗室異常而退出+病人舒降之治療36天

0(0)+

1(1)#因嚴(yán)重試驗室檢驗異常退出研究

7(4)18(14)*與藥品相關(guān)試驗室檢驗異常15(8)21(16)試驗室檢驗異常n(%)n(%)GOALLS非亞裔(N=183)STATT全部亞裔(N=133)CurMedResandOpin.20(8)1235-1243他汀降脂治療的安全性評價第28頁中國是乙肝大國，肝臟安全性不可忽略全球HBV感染流行病學(xué)JulesL.Dienstag.NEnglJMed;359:1486-500.可定說明書

阿托伐他汀說明書

辛伐他汀說明書

年2月FDA撤消了美國他汀類藥品說明書中定時檢測肝酶要求，但這一改變只是簡化了檢測要求，并不代表對肝臟安全性警覺性降低！

中國他汀說明書明確提議：治療前和治療過程中依據(jù)臨床情況而定分別進(jìn)行肝酶檢測，監(jiān)測肝功效指標(biāo)他汀降脂治療的安全性評價第29頁考慮到肝臟安全性，

應(yīng)盡可能防止使用超大劑量他汀ChalasaniN.Hepatology;41(4):690-695.數(shù)據(jù)來自各個他汀產(chǎn)品說明書和一項針對13項研究，共49,275例患者進(jìn)行薈萃分析連續(xù)提升ALT>3×ULN發(fā)生率(%)3倍13倍11倍非此次更改FDA引用文件他汀降脂治療的安全性評價第30頁他汀類藥品肌毒性他汀降脂治療的安全性評價第31頁他汀類藥品肌毒性他汀類藥品最嚴(yán)重不良反應(yīng)是肌病表現(xiàn)：為肌痛或肌無力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限10倍以上，也可有發(fā)燒和全身不適癥狀，并可測得增高血清他汀類藥品濃度發(fā)生率：大約是0.1%，與劑量相關(guān)他汀降脂治療的安全性評價第32頁脂溶性水溶性其它細(xì)胞肝細(xì)胞脂溶性他汀類普伐他汀轉(zhuǎn)運蛋白細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)層細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)層脂質(zhì)層參考：渡部由香等：Prog.Med.18(5):939,1998脂質(zhì)層普伐他汀選擇性進(jìn)入肝細(xì)胞他汀降脂治療的安全性評價第33頁普伐他汀ML-236B（脂溶性）靜注C14標(biāo)識普伐他汀及ML-236B后大鼠全身放射顯影照片AraiMetal：AnnuRepSankyoResLab40：1，1988普伐他汀在肝臟高度選擇性分布他汀降脂治療的安全性評價第34頁PredictionofMuscularRiskinObservationalconditions,PRIMO背景：在臨床上接收大劑量他汀治療高膽固醇血癥患者出現(xiàn)嚴(yán)重肌肉癥狀發(fā)生率<0.1%，但有肌肉疼痛者高達(dá)7%他汀藥品對照試驗中發(fā)生率為1–5%本試驗?zāi)繕?biāo)是評定在接收大劑量他汀治療出現(xiàn)輕中度肌肉癥狀危險原因。總結(jié)在治療過程中出現(xiàn)這么肌肉癥狀開始時間，表現(xiàn)和對預(yù)后影響，治療方法。評定不一樣他汀出現(xiàn)肌肉癥狀發(fā)生率。PRIMO研究：肌病危險原因觀察ThompsonPDetal.JAMA;289:1681–90BruckertBetal.CardiovascularDrugsandTherapy；19：403-414他汀降脂治療的安全性評價第35頁PRIMO研究結(jié)果肌肉癥狀發(fā)生率為10.5%平均出現(xiàn)于使用藥品1個月肌肉癥狀使38%患者日?；顒邮芟蓿?%患者臥床或不能工作BruckertBetal.CardiovascularDrugsandTherapy；19：403-414他汀降脂治療的安全性評價第36頁20408080+胺碘酮臨床療效毒性肌病劑量-效應(yīng)曲線：療效vs安全性治療效應(yīng)辛伐他汀劑量-效應(yīng)關(guān)系與肌病：療效vs安全性辛伐他汀劑量(mg)他汀降脂治療的安全性評價第37頁他汀類臨床應(yīng)用安全性“高危險”患者老年患者體型瘦小酗酒多系統(tǒng)疾病肝功效不全腎功效不全糖尿病腎病合并各種藥品人群移植后患者HIV患者神經(jīng)肌肉疾病心律失常高血壓PCI術(shù)后嚴(yán)重感染，休克或圍手術(shù)期他汀降脂治療的安全性評價第38頁他汀肝毒性，肌毒性影響原因經(jīng)過CYP3A4代謝而抑制他汀類藥品代謝物質(zhì)環(huán)孢素、鈣離子拮抗劑，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、吡咯抗真菌類藥品、蛋白酶抑制劑、葡萄柚果汁經(jīng)過其它作用方式抑制他汀類藥品代謝藥品吉非貝齊疾病狀態(tài)糖尿病、甲狀腺功效減退、腎和肝臟疾病高齡≥70歲大劑量服用他汀類藥品≥40mg/dAustralianAdverseDrugReactionsBulletin.Feb；23（1）

他汀降脂治療的安全性評價第39頁臨床常見與他汀相關(guān)

藥品相互作用及風(fēng)險預(yù)防對于合并高血壓及冠心病患者，如同時服用鈣離子拮抗劑，辛伐他汀,阿托伐他汀慎重使用（定時監(jiān)測CK及血壓波動)PCI術(shù)后，聯(lián)合使用氯吡格雷，辛伐他汀,阿托伐他汀應(yīng)在定時監(jiān)測CK下慎重使用防范他汀降脂治療的安全性評價第40頁LIPID：12年延長隨訪總死亡CHD死亡非CHD死亡血管性死亡非心血管疾病死亡心血管疾病死亡P<0.001P＝0.01P<0.004P＝0.017P＝0.01P<0.0512年延長隨訪證實長久使用美百樂鎮(zhèn)40mg是安全，因腫瘤和其它原因死亡率，普伐他汀和撫慰劑組之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異。TheLIPIDStudyGroup:NEnglJMed339(19):1349,1998他汀降脂治療的安全性評價第41頁美百樂鎮(zhèn)組與撫慰劑組無顯著差異ALT>3xULNCK升高肌炎/肌痛研究普伐他汀撫慰劑普伐他汀撫慰劑普伐他汀撫慰劑WOSCOPS(n=6595)5年0.48%0.36%0.09%0.03%0.61%0.58%CARE(n=4159)5年3.2%3.5%0.58%0.34%0.0%0.19%LIPID(n=9014)6年2.1%1.9%NSNS0.18%0.22%PROSPER(n=5804)3.2年0.0%0.0%0.0%0.0%1.1%1.2%臨床研究中普伐他汀（美百樂鎮(zhèn)）安全性他汀降脂治療的安全性評價第42頁他汀與認(rèn)知障礙

他汀降脂治療的安全性評價第43頁他汀對認(rèn)知功效影響信息，

是基于病例報道及觀察性研究…病例報道及觀察性研究包括他汀類普伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀西立伐他汀Orsi1√Wagstaff2√√√Evans3√√√√√√√Parker4√Zamrini5√√√√√√Zandi6√√√√√√Zhou7-12√√√√√√Beydoun13√√√√√√Benito-Leon14√√√√√1.OrsiA,etal.Pharmacotherapy;21:767-769.2.WagstaffLR,etal.Pharmacotherapy;23:871-880.3.EvansMA,etal.Pharmacotherapy;29:800-811.4.ParkerBA,etal.Pharmacotherapy;30(6):236e-240e.5.ZamriniE,etal.Neuroepidemiology;23:94-98.6.ZandiPP,etal.ArchGenPsychiatry;62:217-224.7.ZhouB,etal.DementGeriatrCognDisord;23:194-201.8.JickH,etal.Lancet;356(9242):1627-1631.9.ReaTD,etal.ArchNeurol;62(7):1047-1051.10.LiG,etal.Neurology;63(9):1624-1628.11.RodriguezEG,etal.JAmGeriatrSoc;50(11):1852-1856.12.RockwoodK,etal.ArchNeurol;59(2):223-227.13.BeydounMA,etal.JEpidemiolCommunityHealth;65:949-957.14.Benito-LeonJ,etal.JAlzheimersDis;21:95-102.此次更改FDA引用文件他汀降脂治療的安全性評價第44頁PROSPER在老年人（70-82歲）中研究

未發(fā)覺他汀對認(rèn)知功效不良影響（n=5804）TrompetS,etal.JNeurol;257:85-90平均隨訪42個月他汀降脂治療的安全性評價第45頁JUPITER研究中LDL-C<50mg/dL人群

未出現(xiàn)認(rèn)知功效障礙HsiaJ,etal.AmCollCardiol;57(16):1666-1675.JUPITER研究亞組分析意在評定JUPITER研究中接收瑞舒伐他汀20mg治療后取得LDL-C<50mg/dl健康成人在心血管和不良事件方面影響JUPITER他汀降脂治療的安全性評價第46頁他汀與糖尿病

他汀降脂治療的安全性評價第47頁FDA警告：他汀類藥品增加糖尿病發(fā)生風(fēng)險13項他汀薈萃研究納入了91140例受試者，平均隨訪4年Lancet.;375(9716):735-42.普伐他汀可降低糖尿病發(fā)生風(fēng)險他汀降脂治療的安全性評價第48頁他汀類對糖尿病進(jìn)展影響總結(jié)他汀類降低糖尿病發(fā)生率研究普伐他汀是WOSCOPS*,PROVE-IT*辛伐他汀否HPS**阿托伐他汀否ASCOT**,PROVE-IT*瑞舒伐他汀否JUPITER**析因分析,**前瞻性分析他汀降脂治療的安全性評價第49頁西蘇格蘭冠脈預(yù)防研究（WestofScotlandCoronaryPrevention，WOSCOPS）之后首次提出，該項研究納入了6595名有高膽固醇血癥、沒有心梗病史男性。這項分析研究發(fā)覺，普伐他汀治療可降低糖尿病發(fā)生率達(dá)30%(p=0.042)。一項析因分析納入了3382名來自PROVE-IT研究、既往無糖尿病ACS患者，結(jié)果證實和普伐他汀40mg相比，阿托伐他汀80mg治療可使得發(fā)生糖尿病風(fēng)險顯著升高(HR1.78,95%CI:1.45-2.19,p<0.0001)。和普伐他汀（40mg）治療相比，接收阿托伐他汀（80mg）治療患者血糖控制（%HbA1c升高）情況惡化(阿托伐他汀+0.30vs普伐他汀+0.12，p<0.0001).他汀降脂治療的安全性評價第50頁225例患者使用他汀4年(1000患者/年）：Lancet.

;375(9716):735-42;預(yù)防5.4例死亡或心梗發(fā)生1例新發(fā)糖尿病假如考慮入他汀對預(yù)防卒中和冠脈血運重建作用，他汀預(yù)防心血管事件獲益vs.他汀增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險=9:1Lancet;(Comments)他汀對心血管事件獲益遠(yuǎn)大于其新增糖尿病風(fēng)險他汀降脂治療的安全性評價第51頁非此次更改FDA引用文件PreissD,etal.JAMA;305(24):2556-2564.比值比(95%CI)大劑量他汀糖尿病事件率更高0.51.02.0OR(95%CI)1.01(0.76-1.34)1.37(0.94-2.01)1.19(1.02-1.38)1.15(0.95-1.40)1.07(0.95-1.21)1.12(1.04-1.22)中劑量他汀99/1688(5.9)47/1736(2.7)358/3797(9.4)209/3724(5.6)587/5399(10.9)1300/16344(8.0)大劑量他汀101/1707(5.9)65/1768(3.7)418/3798(11.0)240/3737(6.4)625/5398(11.6)1449/16408(8.8)新發(fā)糖尿病PROVEIT-TIMI22AtoZTNTIDEALSEARCHOR異質(zhì)性：I2=0%；P=0.60事件/總體，N(%)中劑量他汀糖尿病事件率更高年薈萃分析：強(qiáng)化他汀治療引發(fā)新發(fā)糖尿病風(fēng)險升高(5項大型臨床試驗，n=32752)大劑量他汀每治療1000例，增加2例新發(fā)糖尿病他汀降脂治療的安全性評價第52頁他汀與腫瘤

他汀降脂治療的安全性評價第53頁他汀到達(dá)血脂目標(biāo)越低，腫瘤危險越高？JACC研究納入了23項他汀前瞻性隨機(jī)試驗共75,317例患者，服用他汀1-6年。發(fā)覺LDL-C降低與癌癥發(fā)生顯著相關(guān)AlawiAetal.JAmCollCardiol,50:4