主要內(nèi)容同型半胱氨酸Hcy與其它危險因素的交互作用H型高血壓的治療策略現(xiàn)在是1頁\一共有41頁\編輯于星期一1931年,VincentduVigneaud從膀胱結(jié)石中分離出一種含硫的氨基酸,成為報道同型半胱氨酸的第一人Vigneaud致力于含硫化合物極其代謝的研究,他合成抗利尿激素和催產(chǎn)素,于1955年獲諾貝爾化學(xué)獎同型半胱氨酸的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在是2頁\一共有41頁\編輯于星期一當(dāng)體內(nèi)產(chǎn)生的過剩的Hcy未被轉(zhuǎn)化成蛋氨酸或半胱氨酸時，就會通過細(xì)胞環(huán)境排出從而進入血液，經(jīng)肝臟和腎臟被清除同型半胱氨酸的來源現(xiàn)在是3頁\一共有41頁\編輯于星期一同型半胱氨酸的來源同型半胱氨酸是一種含硫基氨基酸，是蛋氨酸代謝產(chǎn)物蛋氨酸的食物來源現(xiàn)在是4頁\一共有41頁\編輯于星期一同型半胱氨酸的認(rèn)識歷史1933年的一天，美國麻省總醫(yī)院急診室接診了一個8歲的小患者。這是一名具有愛爾蘭血統(tǒng)的男孩，已經(jīng)頭痛、嗜睡、嘔吐四天了。醫(yī)生在病史詢問及體格檢查中發(fā)現(xiàn)，這男孩存在思維發(fā)育遲緩、視力障礙及先天性髖關(guān)節(jié)畸形。入院后，小患者很快出現(xiàn)左側(cè)偏癱、持續(xù)高熱、血壓升高，三天后他終于抵擋不住病魔的折磨，離開了人世。尸體解剖發(fā)現(xiàn)，患者致命的殺手是頸動脈粥樣硬化所致的腦梗塞?，F(xiàn)在是5頁\一共有41頁\編輯于星期一同型半胱氨酸的認(rèn)識歷史60年代末，McCully從病理上發(fā)現(xiàn)高胱氨酸尿癥早期即伴有心梗、中風(fēng)以及嚴(yán)重的AS和血栓栓塞1970年，McCully利用高同型半胱氨酸飲食制作動物模型證實可Hcy導(dǎo)致類似血管損害現(xiàn)在是6頁\一共有41頁\編輯于星期一1976年，Wilken通過流行病學(xué)調(diào)查最先提出Hcy是心血管病的一個獨立危險因素1995年，Boushey對27個研究結(jié)果薈萃分析證實Hcy是心腦血管病的獨立危險因素**Aquantitativeassessmentofplasmahomocysteineasariskforvasculardisease.JAMA,1995,274:1049～1057

同型半胱氨酸的認(rèn)識歷史現(xiàn)在是7頁\一共有41頁\編輯于星期一Hcy存在形式同型半胱氨酸不穩(wěn)定，同型半胱氨酸很易氧化，在血漿中大部分與蛋白質(zhì)結(jié)合，我們通常所指的同型半胱氨酸包括所有這些結(jié)合和游離的含同型半胱氨酸的化合物。血液離體后紅細(xì)胞仍可不斷地釋放Hcy到細(xì)胞外液中，因此一般研究均以測定血漿標(biāo)本為主，并且采血后應(yīng)及時分離測定或冰凍。

現(xiàn)在是8頁\一共有41頁\編輯于星期一高Hcy病理作用示意圖氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷破壞機體凝血和纖溶之間的平衡，使機體處于血栓前狀態(tài)引起血管平滑肌細(xì)胞的增殖和膠原的合成Stroke.2004;35:345-347.全程參與動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展現(xiàn)在是9頁\一共有41頁\編輯于星期一Hcy水平與冠心病患者生存率密切相關(guān)現(xiàn)在是10頁\一共有41頁\編輯于星期一冠動脈造影例數(shù)年齡血漿HcyP值正常1652.1±2.610.59±0.43<0.02單支病變2947.1±1.615.2±1.81=0.16雙支病變3554.7±1.617.41±2.03<0.053支病變3755.9±1.419.49±1.98<0.006劉海波、惠汝太等，中華內(nèi)科雜志1999,38（12）:821Hcy水平越高，冠動脈病變的支數(shù)越多現(xiàn)在是11頁\一共有41頁\編輯于星期一多項大型流行病學(xué)研究薈萃分析：血漿Hcy增加5μmol/L，

缺血性心臟病風(fēng)險性增加33%，腦卒中風(fēng)險增加59%BMJ,2002,325:1202-1206

研究類型研究數(shù)例數(shù)相對危險度合計危險度缺血性心臟病:MTHFR研究46121931.43(1.11to1.84)前瞻性研究1631441.32(1.19to1.45)深部靜脈血栓:MTHFR研究2634391.60(1.15to2.22)

腦卒中:MTHFR研究712171.65(0.66to4.13)前瞻性研究86761.59(1.29to1.96)1.33(1.22to1.46)1.59(1.30to1.95)同型半胱氨酸增加5μmol/L現(xiàn)在是12頁\一共有41頁\編輯于星期一AmJPhysiolHeartCircPhysiol290:H1206-H1213,2006.Hcy可以改變腦膜血管通透性，改變血腦屏障結(jié)構(gòu)動物試驗表明（1），同型半胱氨酸（Hcy）可以通過激活腦基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）顯著（a）增加腦軟膜小血管通透性和（b）干擾血腦屏障的重構(gòu)（remodeling）

現(xiàn)在是13頁\一共有41頁\編輯于星期一老年醫(yī)學(xué)與保健2003年12月第9卷第4期，219-222我國腦卒中患者Hcy水平明顯升高血Hcy(mol/L)不同年齡段正常組與腦卒中組Hcy的水平比較，上海瑞金醫(yī)院老年科1643例抽樣數(shù)據(jù)現(xiàn)在是14頁\一共有41頁\編輯于星期一JANA.2004；7；11-24Circulation2006;113;e409-e4492006年美國AHA指南

Hcy>10umol/L為高同型半胱氨酸血癥

現(xiàn)在是15頁\一共有41頁\編輯于星期一現(xiàn)在是16頁\一共有41頁\編輯于星期一

JournaloftheNeurologicalSciences298(2010)153–1571999年-2004年美國人群抽樣調(diào)查12683人不同危險因素與卒中風(fēng)險的強度卒中危險度（OR）現(xiàn)在是17頁\一共有41頁\編輯于星期一影響Hcy水平的因素可控因素年齡，隨著年齡的增加而增加性別遺傳因素

MTHFRC677T不可控因素飲食中蛋氨酸含量過高營養(yǎng)不均衡如VitB6、VitB12和（或）葉酸的缺乏藥物影響現(xiàn)在是18頁\一共有41頁\編輯于星期一P=0.000P=0.000高血壓患者TT基因型Hcy水平約比CC/CT基因型高一倍MTHFRC677T基因型與同型半胱氨酸（Hcy）水平ActaUniversitatisMedicinalisAnhui2006;41:639-42現(xiàn)在是19頁\一共有41頁\編輯于星期一AmJEpidemiol.2000;151:862–877北京大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）2007；(39)614-618MTHFR基因C677T變異率的分布

國人腦卒中高發(fā)的遺傳因素現(xiàn)在是20頁\一共有41頁\編輯于星期一Lancet2005;365:224–32薈萃分析表明：MTHFRC677TTT基因型與腦卒中發(fā)生顯著正相關(guān)(OR=1.26;95%CI:1.14-1.40)現(xiàn)在是21頁\一共有41頁\編輯于星期一我國研究薈萃分析同樣表明：MTHFRC677TTT基因型與腦卒中發(fā)生顯著正相關(guān)(OR=1.50;95%CI:1.23-1.84)CerebrovascDis2008;26:48–62現(xiàn)在是22頁\一共有41頁\編輯于星期一影響Hcy水平的因素可控因素年齡，隨著年齡的增加而增加性別遺傳因素

MTHFRC677T不可控因素飲食中蛋氨酸含量過高營養(yǎng)不均衡如VitB6、VitB12和（或）葉酸的缺乏藥物影響現(xiàn)在是23頁\一共有41頁\編輯于星期一主要內(nèi)容同型半胱氨酸Hcy與其它危險因素的交互作用H型高血壓的治療策略現(xiàn)在是24頁\一共有41頁\編輯于星期一高血壓和高Hcy的協(xié)同作用051015202530ReferenceCholesterolSmokingHypertensionNoElevatedFastingHomocysteineElevatedFastingHomocysteineRiskFactors

RelativeRisk(Vascular

Disease)JAMA.1997;277:1775-1781歐洲現(xiàn)在是25頁\一共有41頁\編輯于星期一Towfighietal./JournaloftheNeurologicalSciences298(2010)153–157LiJetal.2012(underreview)26ChinaUSAOddsRatio（Stroke）H型高血壓是卒中最重要的危險因素Hcy≥10μmol/L現(xiàn)在是26頁\一共有41頁\編輯于星期一高血壓總膽固醇高密脂蛋白糖尿病冠心病房顫吸煙同型半胱氨酸甘油三脂低密度脂蛋白高血壓總膽固醇高密脂蛋白糖尿病冠心病房顫吸煙同型半胱氨酸甘油三脂低密度脂蛋白H型高血壓高血壓總膽固醇高密度脂蛋白糖尿病冠心病房顫吸煙同型半胱氨酸甘油三脂低密度脂蛋白2012中國腦卒中大會王隴德院士H型高血壓中國卒中最重要的危險因素衛(wèi)生部腦卒中篩查與防治工程辦公室對全國六省市41家卒中基地的抽樣數(shù)據(jù)H型高血壓高血壓總膽固醇高密度脂蛋白糖尿病冠心病房顫吸煙同型半胱氨酸甘油三脂低密度脂蛋白高血壓總膽固醇高密度脂蛋白糖尿病冠心病房顫吸煙同型半胱氨酸甘油三脂低密度脂蛋白現(xiàn)在是27頁\一共有41頁\編輯于星期一伴有血Hcy升高的原發(fā)性高血壓定義為H型高血壓Hypertensivepatients,co-morbidwithelevatedplasmahomocysteinelevels,aredefinedasH-typehypertension.胡大一等，中華內(nèi)科雜志2008,47(12)：976-7關(guān)注特殊類型高血壓：H型高血壓現(xiàn)在是28頁\一共有41頁\編輯于星期一H型高血壓的協(xié)同致病機制內(nèi)源性的H2S主要是半胱氨酸與CSE（胱硫醚-γ-裂解酶）結(jié)合后代謝產(chǎn)生的，H2S競爭性與Zn2+結(jié)合，從而抑制ACE活性**升高的同型半胱氨酸與半胱氨酸競爭性地結(jié)合CSE，通過底物抑制的作用減少H2S的生成**中國藥事，2003，17（12）:777-779**JournalofHypertension2007;25:2100–2104現(xiàn)在是29頁\一共有41頁\編輯于星期一中國原發(fā)性高血壓人群中有75%伴有高Hcy六大城市研究（北京、上海、南京、沈陽、哈爾濱、西安）91%60%75%霍勇等，中華醫(yī)學(xué)雜志2008，88（42）:2957-2961現(xiàn)在是30頁\一共有41頁\編輯于星期一主要內(nèi)容同型半胱氨酸特殊類型高血壓：H型高血壓H型高血壓的治療策略現(xiàn)在是31頁\一共有41頁\編輯于星期一葉酸降低Hcy的循環(huán)圖現(xiàn)在是32頁\一共有41頁\編輯于星期一高、中、低劑量葉酸對血漿tHcy的降低作用無顯著差異BMJ,1998;316：894-898現(xiàn)在是33頁\一共有41頁\編輯于星期一AmJEpidemiol.1996;143:658我國林縣RCT研究結(jié)果37%3318例受試者隨機對照研究隨訪6年治療組腦血管疾病死亡減少37％[RR=0.63,95%CI0.37-1.07]現(xiàn)在是34頁\一共有41頁\編輯于星期一

研究類型研究數(shù)例數(shù)相對危險度合計危險度缺血性心臟病:MTHFR研究46121931.43(1.11to1.84)前瞻性研究1631441.32(1.19to1.45)深部靜脈血栓:MTHFR研究2634391.60(1.15to2.22)

腦卒中:MTHFR研究712171.65(0.66to4.13)前瞻性研究86761.59(1.29to1.96)多項大型流行病學(xué)研究薈萃分析：

血漿Hcy增加5μmol/L，腦卒中風(fēng)險增加59%1.33(1.22to1.46)1.59(1.30to1.95)同型半胱氨酸增加5μmol/LBMJ,2002,325:1202-1206現(xiàn)在是35頁\一共有41頁\編輯于星期一谷物中葉酸強化研究葉酸強化的國家美國、加拿大。開始時間：1998年無葉酸強化但其他條件相當(dāng)?shù)膰?地區(qū)作為對照英格蘭、威爾士美國卒中死亡率1990～1997年 每年下降0.3％；1999～2002年 每年下降2.9％（P＝0.0005）；加拿大卒中死亡率1990～1997年 每年下降1.0％；1999～2002年 每年下降5.4％（P<0.0001）。英格蘭和威爾士卒中死亡率變化不明顯結(jié)論：葉酸強化、降低Hcy能夠降低腦卒中死亡Circulation.2006;113:1335-1343.現(xiàn)在是36頁\一共有41頁\編輯于星期一

5522例有心血管疾病史或糖尿病/動脈粥樣硬化等危險因素隨機雙盲、安慰劑對照