新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第1頁1971年，Cochrane首次提出循證醫(yī)學(xué)理念蘇格蘭流行病學(xué)家Cochrane“因?yàn)橘Y源終將有限，所以應(yīng)該使用已被恰當(dāng)證實(shí)有顯著效果醫(yī)療保健辦法”，“應(yīng)用隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù)之所以主要，是因?yàn)樗绕渌魏巫C據(jù)更為可靠?！?/p>

新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第2頁時(shí)至今日，循證醫(yī)學(xué)發(fā)展日臻完善加拿大Sackett提出循證醫(yī)學(xué)概念，加拿大McMaster大學(xué)ordonGuyatt教授領(lǐng)導(dǎo)研究組于1992年率先啟用循證醫(yī)學(xué)這個(gè)學(xué)名Cochrane依據(jù)妊娠與分娩RCT結(jié)果撰寫系統(tǒng)評價(jià)成為隨機(jī)對照試驗(yàn)和系統(tǒng)評價(jià)方面一個(gè)真正里程碑，并指出其它專業(yè)也應(yīng)遵照這種方法。Sackett用臨床流行病學(xué)方法和原理指導(dǎo)臨床實(shí)踐，探索基于臨床問題研究，為循證醫(yī)學(xué)產(chǎn)生奠定了方法學(xué)和人才基礎(chǔ)。Cochrane指導(dǎo)系統(tǒng)評價(jià)為循證醫(yī)學(xué)產(chǎn)生提供了最好證據(jù)。20世紀(jì)70年代20世紀(jì)80年代1987年1992年新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第3頁循證醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)（Evidence-BasedMedicine,EBM)：經(jīng)過科學(xué)前瞻性、大規(guī)模、隨機(jī)對照長久觀察，統(tǒng)計(jì)臨床表現(xiàn)或試驗(yàn)室指標(biāo)，而且發(fā)展到預(yù)防和降低嚴(yán)重事件發(fā)生率，延長病人壽命，提升生活質(zhì)量，以此來評定新療法和新藥品療效真理存在于簡單事實(shí)當(dāng)中！新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第4頁循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已成為臨床決議金標(biāo)準(zhǔn)/EBM2/2100.htmMOSTevidenceLEASTevidence證據(jù)金字塔

EvidencePyramid新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第5頁全因死亡CHD死亡CV事件發(fā)生率中間替換指標(biāo)（斑塊、頸動(dòng)脈中膜改變等）血脂等生化指標(biāo)水平改變CVD死亡循證醫(yī)學(xué)療效等級水平新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第6頁替換終點(diǎn)能夠提供有價(jià)值信息

但不能僅此指導(dǎo)臨床實(shí)踐Althoughinformationonsurrogateendpointsinthesedefinitivephase3trialscanprovidefurthervaluableinsightintotheintervention'smechanismsofaction,theprimarygoalshouldbetoobtaindirectevidenceabouttheintervention'seffectonsafetymeasuresandtrueclinicaloutcomes.即使以替換終點(diǎn)為評定指標(biāo)臨床試驗(yàn)，能夠?qū)α私庵委煾深A(yù)作用機(jī)制提供有價(jià)值信息，不過，咱們做臨床試驗(yàn)首要目標(biāo)應(yīng)該是取得某種治療干預(yù)對真正臨床終點(diǎn)療效和安全性。Fleming,T.R.et.al.AnnInternMed1996;125:605-613SurrogateEndPointsinClinicalTrials:AreWeBeingMisled?

AnnalsofInternalMedicine.1996;125:605-613

新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第7頁RCT硬終點(diǎn)最具指導(dǎo)價(jià)值最受關(guān)注

硬終點(diǎn)ALLIANCEASCOT-LLAAVERTCARDSIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1RECAPTUREGREACEPROVEIT他汀預(yù)防冠心病新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第8頁循證證據(jù)指導(dǎo)臨床實(shí)踐價(jià)值力度A1級：數(shù)個(gè)同質(zhì)RCT（隨機(jī)對照試驗(yàn)）薈萃分析或系統(tǒng)評價(jià)A2級：單個(gè)隨機(jī)、對照試驗(yàn)，納入病例數(shù)恰當(dāng)B級：單個(gè)未進(jìn)行隨機(jī)分組臨床試驗(yàn)或回顧性研究系統(tǒng)評價(jià)C級：開放性臨床試驗(yàn)D級：教授意見和文件綜述*OxfordCentreforEvidence-basedMedicine:LevelsofEvidence（May）WangJL，EvidenceBasedMedicine（pp-197-200）新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第9頁循證醫(yī)學(xué)關(guān)鍵循證醫(yī)學(xué)兩大關(guān)鍵：“證據(jù)要分級,推薦有等級”循證醫(yī)學(xué)證據(jù)要不停地“與時(shí)俱進(jìn)(updating)”新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第10頁循證醫(yī)學(xué)案例兩個(gè)經(jīng)典案例啟示：雌激素替換治療被循證醫(yī)學(xué)否定

他汀防治冠心病循證醫(yī)學(xué)推進(jìn)指南更新新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第11頁雌激素替換治療曾廣泛用于實(shí)踐基于基礎(chǔ)研究及流行病學(xué)研究發(fā)覺女性圍絕經(jīng)期補(bǔ)充雌激素后可改進(jìn)骨質(zhì)疏松等癥狀開始應(yīng)用雌激素替換療法，并得到廣泛推廣20世紀(jì)40年代20世紀(jì)60年代新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第12頁年，WHI研究顛覆了雌激素替換治療理念：

雌激素替換治療風(fēng)險(xiǎn)>獲益雌激素+黃體酮撫慰劑冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加29%卒中風(fēng)險(xiǎn)增加41%乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加26%JAMA.;288(3):321-333WHI研究：隨機(jī)對照雙盲研究，共入選16,608例50-79歲健康絕經(jīng)后婦女，隨機(jī)分為雌孕激素聯(lián)合組和撫慰劑組新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第13頁雌激素替換治療循證歷程啟示HERS及WHI研究顯示雌激素替換治療增加心腦及乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，廣泛應(yīng)用受到質(zhì)疑21世紀(jì)初基于RCT硬終點(diǎn)結(jié)果循證醫(yī)學(xué)是臨床實(shí)踐“基石”硬終點(diǎn)證據(jù)是臨床實(shí)踐最主要依據(jù)新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第14頁循證醫(yī)學(xué)案例兩個(gè)經(jīng)典案例啟示：

雌激素替換治療被循證醫(yī)學(xué)否定

他汀防治冠心病循證醫(yī)學(xué)推進(jìn)指南更新新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第15頁1970sFraminghamMRFITLRC-CPPTCoronaryDrugProjectHelsinkiHeartStudyCLAS(angio)血管造影試驗(yàn)(FATS,POSCH,SCOR,STARS,Ornish,MARS)薈萃分析(Holme,Rossouw)4SWOSCOPSCARELIPIDAFCAPS/TexCAPSVA-HITothers19931988NCEPATPII,JAMA.1993;269:3015-3023NCEPATPIII,JAMA.;285:2486-2497NCEPATPIII,Circulation.;110:227-239ATPIATPIIATPIII基于流行病學(xué)和替換終點(diǎn)證據(jù)基于眾多他汀臨床終點(diǎn)研究證據(jù)ATPIII更新HPSALLHAT-LLTASCOT-LLAPROSPERPROVEIT他汀防治冠心病RCT

推進(jìn)指南不停更新新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第16頁5070901101301501701904SLIPIDCARE早期他汀RCT發(fā)表使

他汀干預(yù)成為冠心病二級預(yù)防常規(guī)治療LDL-C自基線改變(mg/dL)辛伐他汀20-40mg普伐他汀

40mg普伐他汀40mg10.2%12.3%19.0%他汀組事件發(fā)生率*24%24%34%相對風(fēng)險(xiǎn)降低**引用終點(diǎn)（非主要終點(diǎn)）:4S和TNT=冠心病死亡、非致死性心梗、心臟驟停復(fù)蘇;LIPID,CARE,和HPS=冠心病死亡和非致死性心梗。ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389;Long-TermInterventionwithPravastatininIschaemicDiseaseStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357;SacksFMetal.N

EnglJMed.1996;335:1001-1009;HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.;360:7-22.他汀VS.撫慰劑新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第17頁依據(jù)上述研究，NCEPATPIII指南

對冠心病防治提出要主動(dòng)他汀治療危險(xiǎn)分層LDL-C目標(biāo)值冠心病及冠心病等危癥<100mg/dl

（10年風(fēng)險(xiǎn)>20%）2個(gè)或以上危險(xiǎn)原因<130mg/dl（10年風(fēng)險(xiǎn)≤20%）0-1個(gè)危險(xiǎn)原因<160mg/dl首次提出危險(xiǎn)分層概念，深入強(qiáng)調(diào)冠心病患者要主動(dòng)他汀治療NCEPATPIII,JAMA.;285:2486-2497新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第18頁HR=.84,P=.005369121518212427300300510152025死亡或主要心血管事件(%)PROVEIT研究

阿托伐他汀強(qiáng)化治療使ACS患者顯著獲益 CannonCPetal.NEnglJMed.;350:1495-1504普伐他汀40mg阿托伐他汀

80mg月RR16%PROVEIT研究是第一個(gè)他汀之間對比研究新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第19頁基于PROVEIT等研究，NCEPATPIII補(bǔ)充

匯報(bào)對冠心病患者提出了更主動(dòng)治療提議危險(xiǎn)分層LDL-C目標(biāo)值（mg/dl）極高危：冠心病+各種主要危險(xiǎn)原因如糖尿病/ACS/有代謝綜合危險(xiǎn)原因等<70高危：冠心病或冠心病等危癥(風(fēng)險(xiǎn)>20%)<100(可選擇:<70)中危：2個(gè)或以上危險(xiǎn)原因(風(fēng)險(xiǎn)10-20%)<130(可選擇:<100)低危：0-1個(gè)危險(xiǎn)原因<160首次提出極高危概念，并對中、高危患者提出更主動(dòng)提議（高?；颊呖蛇x擇LDL-C<70mg/dl

，中危患者可選擇LDL-C<100mg/dl

）NCEPATPIII,Circulation.;110:227-239新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第20頁年NCEPATPⅢ補(bǔ)充匯報(bào)之后，TNT、IDEAL研究繼續(xù)探索穩(wěn)定性冠心病患者強(qiáng)化他汀療效。結(jié)果證實(shí)：在冠心病患者中他汀強(qiáng)化治療使LDL-C降低更低能更多獲益新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第21頁依據(jù)TNT、IDEAL研究，年AHA/ACC冠心病

防治指南對冠心病患者做出更主動(dòng)推薦 ……依據(jù)兩項(xiàng)新研究(TNT、IDEAL研究)，能夠?qū)χ改辖o予更新：對全部冠心病和有其它動(dòng)脈粥樣硬化臨床證據(jù)患者，應(yīng)將LDL-C<100mg/dL作為目標(biāo)值I(A)；另外，LDL-C<70mg/dL也是合理。IIa(A)Circulation.;113:2363-2372.冠心病患者：LDL-C目標(biāo)值：<100mg/dL如LDL-C>100mg/dL，患者可使用他汀類、貝特類、膽酸絡(luò)合劑等進(jìn)行主動(dòng)降脂治療ACC/AHAACC/AHA新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第22頁ACC年會(huì)：ACC/ADA發(fā)表共同申明同期發(fā)表于心血管病和糖尿病兩大權(quán)威雜志：JACC和DiabetesCare已知CVD都是極高危患者LDL-C<70mg/dL新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第23頁13546*10*六項(xiàng)研究分別是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVEIT和SPARCL，影響了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南更新。他汀RCT硬終點(diǎn)對指南影響新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第24頁主要他汀類藥品針對慢病管理人群

主要硬終點(diǎn)RCTACSCHD一級預(yù)防卒中阿托伐MIRACL（+）PROVEIT（+）ARMYDA-ACS（+）-RECAPTURE（+）NAPLESII（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）ASCOT（+）CARDS（+）SPARCL（+）辛伐ATOZ（-）4S（+）瑞舒伐JUPITER（+）普伐PACT（-）LIPID（+）CARE（+）WOSCOPS（+）ALLHAT-LLT（-）氟伐FLORIDA（-）LIPS（+）HPS（+）新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第25頁循證證據(jù)與臨床實(shí)踐RCT循證指南實(shí)踐循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐：臨床醫(yī)生將最正確證據(jù)應(yīng)用于臨床實(shí)踐診治病人以取得最正確診療效果過程。新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第26頁總結(jié)循證醫(yī)學(xué)是臨床實(shí)踐“基石”，硬終點(diǎn)證據(jù)是指導(dǎo)臨床實(shí)踐最主要依據(jù)他汀循證歷程是循證指導(dǎo)臨床經(jīng)典見證慢病管理中，應(yīng)“與循證俱進(jìn)”，充分、主動(dòng)應(yīng)用循證，依據(jù)個(gè)體，制訂最優(yōu)化臨床決議，使患者更多獲益新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第27頁謝謝新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第28頁慢病管理他汀使用

怎樣充分利用循證規(guī)范實(shí)踐？替換終點(diǎn)RCT能否指導(dǎo)臨床？臨床決議中硬終點(diǎn)RCT指導(dǎo)價(jià)值？新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第29頁理想替換終點(diǎn)難以實(shí)現(xiàn)“理想”Propervalidationofsurrogatesalsorequiresanin-depthunderstandingofthecausalpathwaysofthediseaseprocessaswellastheintervention'sintendedandunintendedmechanismsofaction.Suchinsightsarerarelyachievable.theinterventionmightalsoaffecttheclinicaloutcomebyunintended,unanticipated,andunrecognizedmechanismsofactionthatoperateindependentlyofthediseaseprocess.Fleming,T.R.et.al.AnnInternMed1996;125:605-613正確選擇替換終點(diǎn)，需要深入了解疾病造成臨床終點(diǎn)機(jī)制，同時(shí)要深入了解“有意”干預(yù)和“無意”干預(yù)機(jī)制。而這種洞察力幾乎是不能實(shí)現(xiàn)。治療干預(yù)可能經(jīng)過無意、未曾預(yù)料、未被認(rèn)知機(jī)制影響臨床終點(diǎn)，這些機(jī)制獨(dú)立于已知疾病進(jìn)程發(fā)揮作用。新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第30頁30天主要終點(diǎn)和聯(lián)合主要終點(diǎn)8.99.4P=0.037

%3.7036912心臟死亡MITVRMACE阿托伐他汀撫慰劑0.50.53.7JAmCollCardiolPublishedonlineJul.1MACE主要心臟不良事件:30天心臟死亡MI,TVR（靶血管重建）發(fā)生率ARMYDA-RECAPTURE：術(shù)前一天負(fù)荷量額外獲益可能經(jīng)過“無意”機(jī)制實(shí)現(xiàn)新版循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐第31頁使用替換終點(diǎn)失敗最新案例：

Torcetrapib敲響警鐘HDL-CCIMT心血管事件替換終點(diǎn)臨床事件終點(diǎn)Torcetrapib使HDL-C顯著↑51-72%X未能逆轉(zhuǎn)CIMT和