農(nóng)藥毒理學(xué)專題知識(shí)講座農(nóng)藥毒理學(xué)專題知識(shí)講座第1頁(yè)農(nóng)藥毒理學(xué)

——常見(jiàn)農(nóng)藥及其毒理效應(yīng)農(nóng)藥毒理學(xué)專題知識(shí)講座第2頁(yè)

一、有機(jī)氯農(nóng)藥

有機(jī)氯農(nóng)藥性質(zhì)：穩(wěn)定，在土壤、水體、和動(dòng)、植物體內(nèi)降解遲緩并易富集和轉(zhuǎn)移，在人體內(nèi)也有一定積累。當(dāng)前許多品種已被禁用，我國(guó)20世紀(jì)80年代就開(kāi)始停頓生產(chǎn)和使用DDT和六六六等毒殺芬氯丹六六六異狄試劑艾試劑狄試劑有機(jī)氯農(nóng)藥農(nóng)藥毒理學(xué)專題知識(shí)講座第3頁(yè)

毒理效應(yīng)（一）體內(nèi)代謝

1.1侵入路徑

有機(jī)氯農(nóng)藥皮膚呼吸道消化道機(jī)體主要路徑

該類有機(jī)氯農(nóng)藥能在動(dòng)、值物體內(nèi)蓄積和富積，并經(jīng)過(guò)食物鏈進(jìn)入人體。進(jìn)入體內(nèi)有機(jī)氯農(nóng)藥，主要貯存于脂肪組織，尤以腎周圍和大網(wǎng)膜脂肪中含量最多。農(nóng)藥毒理學(xué)專題知識(shí)講座第4頁(yè)1.2DDT代謝方式脫氯代氫、脫氯、氧化反應(yīng)不能深入進(jìn)行轉(zhuǎn)化，但能長(zhǎng)久蓄積在脂肪里，DDT以60%DDE形式貯存在人體內(nèi)DDD及DDA生成極遲緩，主要以DDT和DDE形式蓄積于脂肪組織。DDT進(jìn)入人體內(nèi)后，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)可經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化成毒性比DDT低DDD和DDE以及無(wú)毒DDA。人體內(nèi)DDA是DDT經(jīng)DDD轉(zhuǎn)化形成。農(nóng)藥毒理學(xué)專題知識(shí)講座第5頁(yè)1.3六六六代謝方式脫氯六六六主要蓄積在脂肪組織中，其次為腎臟、血液、肝、腦。其共有甲、乙、丙、丁、戊、已、庚等7種異構(gòu)體。六六六主要分解代謝過(guò)程是脫氯后形成多氯苯或多氯酚，六六六在酶作用下經(jīng)代謝產(chǎn)生三氯苯，與谷胱甘肽結(jié)合排出；或形成三氯環(huán)氧苯，最終產(chǎn)生三氯酚，結(jié)合后排出?？傊鞣N代謝路徑最終均以氯酚類化合物為主要形式從尿中排泄。丙體在體內(nèi)代謝速率最快，乙體最慢，所以乙體含有高度蓄積性，而且排泄亦最慢。農(nóng)藥毒理學(xué)專題知識(shí)講座第6頁(yè)（二）毒性作用

有機(jī)氯農(nóng)藥急性毒性主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用。輕者有頭痛、頭暈、視力含糊、惡心、嘔吐、流涎、腹瀉、全身乏力等癥狀；嚴(yán)重中毒時(shí)發(fā)生陣發(fā)性、強(qiáng)直性抽搐，甚至失去知覺(jué)而死亡。長(zhǎng)久接觸有機(jī)氯農(nóng)藥可引發(fā)慢性中毒。農(nóng)藥毒理學(xué)專題知識(shí)講座第7頁(yè)（三）毒作用機(jī)理1.1對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)影響有機(jī)氯農(nóng)藥作用于神經(jīng)類脂膜降低了神經(jīng)膜對(duì)K+通透性，改變神經(jīng)元膜電位，抑制神經(jīng)末梢ATP酶活性。農(nóng)藥毒理學(xué)專題知識(shí)講座第8頁(yè)

當(dāng)前認(rèn)為，DDT分子與神經(jīng)膜上受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)，是毒作用基礎(chǔ)。DDT與神經(jīng)模上受體部位作用分子結(jié)構(gòu)中帶有對(duì)位氯苯環(huán)以范德華力從一定方向插入到受體脂蛋白中，造成膜結(jié)構(gòu)扭曲DDT結(jié)構(gòu)中三氯乙烷側(cè)鏈則置于膜孔道中孔道處于開(kāi)放狀態(tài)，使Na+易透過(guò)膜孔道而漏出，造成不正常神經(jīng)沖動(dòng)，從而引發(fā)產(chǎn)生各種癥狀六六六、狄氏劑、艾氏劑和氯丹等化合物可刺激突觸前膜，造成乙酰膽堿釋放量增加并大量積集在突觸間隙。狄氏劑和六六六還可與γ-氨基丁酸受體結(jié)合，產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)拮抗作用，使正常神經(jīng)傳遞受阻，因而產(chǎn)生神經(jīng)毒作用。農(nóng)藥毒理學(xué)專題知識(shí)講座第9頁(yè)1.2對(duì)酶活性影響

1、有機(jī)氯農(nóng)藥對(duì)肝臟微粒體細(xì)胞色素P-450等酶含有誘導(dǎo)作用。DDT誘導(dǎo)產(chǎn)生較多脫氯化氫酶加速其轉(zhuǎn)化為DDE過(guò)程，致使肝細(xì)胞腫大，影響其它藥品代謝。

2、六六六還能誘導(dǎo)肝臟中氨基酮戊酸合成酶，促卟啉增加，易誘發(fā)光過(guò)敏或發(fā)生痤瘡。1.3對(duì)類固醇激素代謝影響有機(jī)氯農(nóng)藥經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)作用，可改變雌、雄激素以及腎上腺皮質(zhì)激素代謝，影響體內(nèi)各種類固醇激素水平。另外DDD還能抑制腎上腺皮質(zhì)分泌激素，降低腎上腺皮質(zhì)對(duì)血漿腎上腺皮質(zhì)激素反應(yīng)。農(nóng)藥毒理學(xué)專題知識(shí)講座第10頁(yè)

二、有機(jī)磷農(nóng)藥R1為無(wú)機(jī)酸基、有機(jī)酸基或其它酸性基團(tuán)。R2和R3為烷氧基。烷硫基或胺基在人、畜體內(nèi)普通不積累，在農(nóng)藥中是極為主要一類化合物。但有不少品種對(duì)人、畜急性毒性很強(qiáng)。馬拉硫磷毒死蜱對(duì)硫磷樂(lè)果敵百蟲敵敵畏有機(jī)磷農(nóng)藥農(nóng)藥毒理學(xué)專題知識(shí)講座第11頁(yè)

毒理效應(yīng)（一）體內(nèi)代謝

1.1入侵路徑有機(jī)磷農(nóng)藥皮膚呼吸道消化道機(jī)體全身組織血液淋巴系統(tǒng)多數(shù)有機(jī)磷農(nóng)藥含有高度脂溶性，可經(jīng)呼吸道、消化道及皮膚接觸而進(jìn)入人體內(nèi)農(nóng)藥毒理學(xué)專題知識(shí)講座第12頁(yè)

1.2有機(jī)磷農(nóng)藥代謝方式

氧化、水解、脫胺基、脫烷基、還原、側(cè)鏈氧化

肝細(xì)胞微粒體混合功效氧化酶P=S氧化脫硫反應(yīng)P=O抗膽堿酯酶活性增高，毒性增強(qiáng)（2）O-脫烷基反應(yīng)有機(jī)磷農(nóng)藥多功效氧化酶O-脫烷基反應(yīng)產(chǎn)物無(wú)毒性如甲基對(duì)硫磷脫去一個(gè)甲基后可快速排出體外（3）S-氧化反應(yīng)—C—S—C—多功效氧化酶S-氧化反應(yīng)亞砜型砜型衍生物R-S=O-R'

R-S(=O)2-R’毒性增高5-10倍1.2.1氧化作用（1）氧化脫硫反應(yīng)農(nóng)藥毒理學(xué)專題知識(shí)講座第13頁(yè)1.2.2水解作用——是主要生物轉(zhuǎn)化方式毒性降低+UDP在哺乳動(dòng)物體內(nèi)最主要是結(jié)合反應(yīng)是與葡萄糖醛酸和谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)，結(jié)合產(chǎn)物生物活性降低，易于從體內(nèi)排出。水解酶磷酸酯酶羧酸酯酶酰胺水解酶農(nóng)藥毒理學(xué)專題知識(shí)講座第14頁(yè)無(wú)毒對(duì)硝基酚可呈游離狀態(tài)，亦可與葡萄糖醛酸或硫酸等結(jié)合成解毒，其中一個(gè)別則是被還原為對(duì)氨基酚隨尿排出。農(nóng)藥毒理學(xué)專題知識(shí)講座第15頁(yè)

1.3毒性作用M樣癥狀（或稱毒蕈堿樣癥狀）N樣癥狀（類堿樣癥狀）中樞神經(jīng)癥狀是外周M受體（M膽堿受體）過(guò)分興奮而使相關(guān)效應(yīng)群功效失常所致是外周N受體（或稱N膽堿受體）過(guò)分興奮而引發(fā)值物神經(jīng)節(jié)興奮是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙酰膽堿蓄積而引發(fā)中樞膽堿受體過(guò)分興奮，使中樞功效失調(diào)所致惡心、嘔吐、瞳孔縮小，呼吸困難血壓升高、心率增快、抽搐躁動(dòng)不發(fā)。驚厥、血壓下降、呼吸停頓、見(jiàn)上帝中毒程度增強(qiáng)農(nóng)藥毒理學(xué)專題知識(shí)講座第16頁(yè)

1.4毒作用機(jī)理有機(jī)磷農(nóng)藥磷酸根快速與乙酰膽堿脂酶活性中心結(jié)合體內(nèi)形成磷?；憠A酯酶，因成失去分解乙酰膽堿作用乙酰膽堿蓄積過(guò)分刺激膽堿神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)組織器官功效性改變中毒正常人體中膽堿酯酶含量超出了生理需要量，故少許有機(jī)磷化合物進(jìn)入人體內(nèi)不會(huì)引中毒。假如進(jìn)入人體有機(jī)磷化合物較多時(shí)，則膽堿酯酶活性顯著降低，乙酰膽堿不能及時(shí)被分解蓄積，致使出現(xiàn)一系列臨床癥狀。農(nóng)藥毒理學(xué)專題知識(shí)講座第17頁(yè)

三、氨基甲酸酯農(nóng)藥毒作用機(jī)理與有機(jī)磷相同，但膽堿酯活性能很快恢復(fù)流涎，流淚，肌肉顫動(dòng)，瞳孔縮小等。蓄積作用弱，展現(xiàn)慢性毒性急性癥狀較嚴(yán)得但在短時(shí)間內(nèi)即能恢復(fù)常態(tài)經(jīng)消化道，呼吸道和皮膚進(jìn)入人體，可經(jīng)過(guò)水解，氧化，結(jié)合轉(zhuǎn)化，降解速率較快，極少形成毒性增強(qiáng)產(chǎn)物農(nóng)藥毒理學(xué)專題知識(shí)講座第18頁(yè)

四、擬除蟲菊酯類農(nóng)藥是一類人工合成、與天然除蟲菊素化學(xué)結(jié)構(gòu)相殺蟲劑，經(jīng)消化道和呼吸道吸收，經(jīng)皮膚吸收甚微。在體內(nèi)代謝快普通認(rèn)為其與DDT一樣屬于神經(jīng)軸突部位傳導(dǎo)抑制劑五、除草劑除草劑2,4,5-T地樂(lè)酚除草醚大劑量口服會(huì)引發(fā)呼吸速率增加，血壓下降，血液濃縮，直至昏迷，休克，死亡。使男性患不育癥，影響免疫系統(tǒng)，引發(fā)白內(nèi)障對(duì)哺動(dòng)物有三致作用，年我國(guó)已經(jīng)停頓生產(chǎn)和銷售農(nóng)藥毒理學(xué)專題知識(shí)講座第19頁(yè)

環(huán)境保護(hù)型農(nóng)藥研究進(jìn)展

——微生物農(nóng)藥微生物農(nóng)藥活體微生物農(nóng)藥農(nóng)用抗生素Bt制劑病毒殺蟲劑真菌殺蟲劑真菌除草劑微生物所產(chǎn)生一些有活性次級(jí)代謝產(chǎn)物及其它修飾物農(nóng)藥毒理學(xué)專題知識(shí)講座第20頁(yè)Bt試劑蘇云芽孢桿菌(Bt)是一個(gè)桿狀細(xì)菌其作用機(jī)理是依靠其所含有伴孢晶體、外毒素及卵磷脂等致病物質(zhì)引發(fā)昆蟲腸道等病癥而使昆蟲致死。采取基因工程技術(shù)構(gòu)建藥效穩(wěn)定、防治面較廣Bt工程菌劑,是當(dāng)前生物農(nóng)藥發(fā)展新趨勢(shì)。殺滅害蟲效果良好且對(duì)人畜安全，對(duì)天敵無(wú)傷害，較難產(chǎn)生抗藥性

病毒殺蟲劑由病毒感染種群并引發(fā)病毒流行病傳播,使害蟲連續(xù)感病死亡我國(guó)采取利尿激素基因、昆蟲保幼激素酯酶基因、Bt殺蟲蛋白基因、蝎神經(jīng)毒素基因等構(gòu)建重組病毒殺蟲劑世界上含量最高昆蟲病毒殺蟲劑每克原藥中病毒含量高達(dá)5000億個(gè)病毒粒子—在中國(guó)誕生

針對(duì)性強(qiáng)，連續(xù)使用該類產(chǎn)品不會(huì)使害蟲產(chǎn)生抗藥性，不存在殘留和環(huán)境污染農(nóng)藥毒理學(xué)專題知識(shí)講座第21頁(yè)國(guó)際生防組織(IIBC)使用黃綠綠僵菌防治沙漠蝗蟲,美國(guó)引進(jìn)舞毒蛾噬蟲霉防治舞毒蛾,巴西使用金龜子綠僵菌防治甘薯沫蟬等,均取得了顯著效果。真菌殺蟲劑真菌除草劑用高效低毒微生物除草劑引發(fā)了許多發(fā)達(dá)國(guó)家重視,并相繼開(kāi)展了大量研究工作,包括微生物有80各種。真菌除草劑主要屬絲孢綱和腔孢綱,其中17%有良好或極好實(shí)際使用前景。農(nóng)藥毒理學(xué)專題知識(shí)講座第22頁(yè)農(nóng)用抗生素殺菌劑殺蟲劑除草劑絕大多數(shù)為放線菌所產(chǎn)生,普通為化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜非單一化合物,含有良好內(nèi)吸性和選擇性公主嶺霉素、春雷霉素、農(nóng)