維生素D與妊娠結(jié)局研究現(xiàn)狀

維生素D（VD）是一種脂溶性類固醇衍生物，對維持人體正常生理功能非常重要，在胎盤著床、血管生成、免疫功能、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能、炎癥反應(yīng)及葡萄糖穩(wěn)態(tài)的影響起著重要作用。充足的VD攝入量對孕產(chǎn)婦和胎兒的健康有至關(guān)重要，目前許多孕婦的VD處于不足和缺乏狀態(tài)，妊娠期VD缺乏嚴(yán)重影響孕婦的健康和妊娠結(jié)局，如妊娠期糖尿病、子癇前期、早產(chǎn)、流產(chǎn)等。本文就有關(guān)妊娠期VD水平與妊娠結(jié)局的最新研究進(jìn)展綜述如下。Keys：維生素D，妊娠期維生素D，妊娠不良結(jié)局一、維生素D生物特性VD作為一種脂溶維生素，兩種形式：維生素D3(膽鈣化醇)，它是在陽光或紫外線照射后在皮膚中形成的，以及維生素D2(麥角鈣化醇)，兩者不同之處在于側(cè)鏈。維生素D3在肝臟中被羥化為25-羥基維生素D3(25(OH)D)，隨后在腎臟中被羥化為1，25-二羥基維生素D3(1，25(OH)2D)。這是一種活性代謝物，主要促進(jìn)腸道鈣吸收和抑制甲狀旁腺激素分泌的經(jīng)典作用，是維持正常血鈣濃度的重要部分[1,2]。非經(jīng)典作用對骨骼肌、皮膚、心血管系統(tǒng)、調(diào)節(jié)胰島素抵抗和免疫系統(tǒng)的作用已經(jīng)被提出或顯示出來。維生素D對胎盤和蛻膜也有影響[3,4]。證據(jù)表明1，25(OH)2D在不同的細(xì)胞功能上具有多效性，如增殖、分化、凋亡、衰老、遷移以及保護(hù)和修復(fù)機(jī)制[5]。1，25(OH)2D表現(xiàn)出抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性，對自身免疫和炎癥性疾病具有預(yù)防和治療作用。它在生殖、妊娠、胎盤功能以及胎兒和兒童中發(fā)揮著重要作用。它參與調(diào)節(jié)全身新陳代謝和內(nèi)分泌平衡和不同內(nèi)分泌器官的功能以及心血管系統(tǒng)的功能。二、妊娠期維生素D生理變化在妊娠期間，孕婦生理機(jī)能會發(fā)生許多適應(yīng)性變化，對鈣的需求量明顯增加，從而維持母體的鈣平衡和胎兒的生長、發(fā)育都起到支持作用。妊娠期VD穩(wěn)態(tài)特點主要包括母體骨化三醇增加、母體25(OH)D可維持新生兒25(OH)D最佳適應(yīng)狀態(tài)、母體維生素D結(jié)合蛋白濃度增加。以上在體循環(huán)和胎盤表現(xiàn)明顯，胎盤是妊娠期間VD代謝的主要部位[6]。此外，VD通過抑制炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α、IL-2、IL-10、干擾素-γ等，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)抑制炎癥反應(yīng)[7]。在正常妊娠中，孕婦的1，25-(OH)2D從妊娠早期開始逐漸增加，到妊娠晚期達(dá)到峰值，是非妊娠水平的兩倍。母體1，25-(OH)2D的升高是由于VD結(jié)合蛋白和產(chǎn)生量的增加，主要是由于母體腎臟中1a-羥基酶活性的增加以及胎兒腎臟、胎盤和蛻膜所致。妊娠期間1，25(OH)2D合成的增加是從妊娠早期開始腸道鈣吸收增加兩倍有關(guān)，以及1，25(OH)2D對跨細(xì)胞和細(xì)胞旁腸道鈣吸收的主要作用。在整個妊娠過程中，胎兒的鈣水平都高于母親。鈣在胎盤中的運輸非常活躍[2,3]。妊娠期胎盤不僅是調(diào)節(jié)營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵器官，也是妊娠期免疫耐受適應(yīng)的關(guān)鍵器官。胎兒完全依賴母親的25(OH)D，25(OH)D很容易穿過胎盤，部分通過巨球蛋白-Cubilin吞噬系統(tǒng)與母體和臍帶靜脈血25(OH)D具有相關(guān)性。胎盤中細(xì)胞色素P27B1和維生素D受體(VDR)的誘導(dǎo)表明，VD在胎兒-母體界面的具有內(nèi)分泌或旁分泌功能，通過24-羥基化使25(OH)D失活為25(OH)2D[8]。這使得對胎盤組織中VD水平的局部調(diào)節(jié)抗炎效果并影響妊娠過程和圍產(chǎn)兒結(jié)局。三、維生素D與妊娠不良結(jié)局關(guān)系1.1維生素D與子癇前期關(guān)系在全球范圍內(nèi)，每年有70000多名產(chǎn)婦和500000多名嬰兒死于子癇前期（preeclampsiaPE）。根據(jù)2018年國際妊娠期高血壓研究協(xié)會（ISSHP）將子癇前期定義為妊娠20周后出現(xiàn)新發(fā)高血壓和蛋白尿或其他終末器官損害[9]。目前，終止妊娠是治療子癇前期的唯一根治方法，藥物治療只是對癥治療。最近的研究發(fā)現(xiàn)，VD在血管生成、氧化應(yīng)激和免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮作用，可能是VD與先兆子癇的發(fā)病有關(guān)[10]。特別是在25(OH)D降至10ng/ml以下(嚴(yán)重缺乏)的情況下。據(jù)美國一項研究報道，妊娠15-20周25(OH)D水平不足的孕婦重度先兆子癇的發(fā)生率是對照組的5倍[11]。我國東南部也有報道，妊娠23-28周VD缺乏與重度子癇前期發(fā)病幾率的增加密切相關(guān)[12]。一項包括33項系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示VD不足(20-30ng/mL)或VD缺乏(<20ng>[13]。VD分解代謝的表觀遺傳變化可以提高VD在胎兒-母體界面的生物利用度起重要作用。VD缺乏導(dǎo)致子癇前期發(fā)病機(jī)理如下：1、VD缺乏可能破壞免疫平衡，導(dǎo)致Th1細(xì)胞因子的過度表達(dá)和對胚胎植入。Th1細(xì)胞因子在先兆子癇妊娠的胎盤中有較高的表達(dá)，這表明VD在胎兒-母體界面具有保護(hù)作用。2、VD缺乏激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)并導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。在小鼠中，敲除VDR或1α-羥基酶基因會上調(diào)RAS活性并誘導(dǎo)高血壓。3、VD還可能通過刺激人絨毛膜促性腺激素(HCG)和孕酮的分泌間接影響滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲異常和胎盤異常，胎盤植入和發(fā)育異常與子宮胎盤灌注不良被認(rèn)為是先兆子癇的主要原因之一[14-16]。根據(jù)目前的研究結(jié)果和現(xiàn)有文獻(xiàn)報道，VD缺乏與PE發(fā)生的關(guān)系，通過補(bǔ)充VD可以預(yù)防或減少PE復(fù)發(fā)。一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示VD不足(20-30ng/mL)或VD缺乏(<20ng>[13]。一項病例對照分析，在妊娠前32周補(bǔ)充VD可以減少高危孕產(chǎn)婦先兆子癇的復(fù)發(fā)，并改善其妊娠結(jié)局[17]。另一項嵌套式病例對照研究中發(fā)現(xiàn),隨著25(OH)D濃度的增加，可降低先兆子癇的風(fēng)險，每增加VD10ng/mL，先兆子癇的風(fēng)險降低19%[18]。關(guān)于妊娠期間VD的攝入量，有不同的建議。美國內(nèi)分泌學(xué)會的建議，妊娠期VD水平的目標(biāo)應(yīng)該是>30ng/ml(>75mmol/L)，達(dá)到每天1500-2000IU的VD是合適[19]。Perez-Lopez在2020年的評估中報告說，妊娠期間VD水平應(yīng)為4060ng/ml，達(dá)到這些水平所需的VD為4000IU/天[20]。在實驗性研究中，也得到驗證VD與子癇前期關(guān)系。JingSong等研究表明VD治療可使PE大鼠血管內(nèi)皮生長因子水平升高，sFlt-1和腫瘤壞死因子-α水平降低，從而降低子癇前期發(fā)生[21]。JuhiNema等表示VD缺乏使胎盤促血管生成蛋白VEGF和Flt-1的表達(dá)水平降低(分別為p<0.05和p<0.01)，孕前和孕期補(bǔ)充小劑量VD有利于降低血壓，使胎盤中的血管內(nèi)皮生長因子和Flt-1水平趨于正常[22]。提示補(bǔ)充VD在恢復(fù)妊娠高血壓綜合征血管生成平衡和減輕炎癥反應(yīng)方面具有重要作用。1.2維生素D與妊娠期糖尿病關(guān)系：越來越多的證據(jù)表明VD缺乏可能導(dǎo)致糖尿病的發(fā)病[23-25]。糖尿病的最初階段是因為脂肪組織、骨骼肌和肝臟的胰島素抵抗導(dǎo)致，這些器官對胰島素做出反應(yīng)，以控制葡萄糖和脂肪代謝。最初，胰島β細(xì)胞可以通過釋放胰島素抵抗，從而防止血糖高。隨著病情進(jìn)展，過度釋放會導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡和胰島素分泌顯著下降引起的2型糖尿病的發(fā)病[23]。研究表明生物學(xué)機(jī)制與VD缺乏參與妊娠期糖尿病的發(fā)病機(jī)理。首先，胰島β細(xì)胞中的VDR與1，25（OH）結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞外細(xì)胞間的平衡。第二，VD通過對胰島素敏感組織的影響從而降低妊娠期糖尿病的風(fēng)險。VD通過刺激胰島素受體的表達(dá)和增強(qiáng)胰島素對葡萄糖的反應(yīng)性來促進(jìn)胰島素敏感性。第三，VD和VD相關(guān)的遺傳變異(例如VDR)與胰島素樣生長因子的相互作用影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)。第四，VD通過減輕炎癥的作用，從而降低妊娠期糖尿病風(fēng)險。最后，VD在調(diào)節(jié)脂肪因子在維持糖和脂肪平衡起重要作用，從而減少糖尿病發(fā)生[26-28]。VD通過影響胰島素分泌和敏感性而在維持糖耐量方面發(fā)揮作用；在納入的觀察性研究中，VD的臨界值在25-75nmol/L之間，但大多數(shù)研究使用的臨界值為50nmol/L。結(jié)果表明，VD缺乏會使妊娠期糖尿病的風(fēng)險增加39%。妊娠期糖尿病患者的VD平均水平比非妊娠期糖尿病患者低4.78nmol/L[29]。在前瞻性隊列研究中，妊娠早期低水平的25(OH)D是發(fā)生妊娠期糖尿病的獨立危險因素，并與胰島素抵抗相關(guān)[30]。橫斷性隊列研究顯示，血清25(OH)D低于12.5nmol/l的孕婦患妊娠期糖尿病的風(fēng)險增加3.9倍[31]。1.3維生素D與流產(chǎn)關(guān)系在全球范圍內(nèi)，有10.8%、1.9%和0.7%的女性分別發(fā)生過1次、2次和3次流產(chǎn)。重要的是，女性2次流產(chǎn)史婦女的再次流產(chǎn)的風(fēng)險就會增加10%，而3次流產(chǎn)史的婦女最高可增加到42%[32]。VD在妊娠中起的作用是孕婦蛻膜和孕早期胎兒滋養(yǎng)層中VD激活酶CYP27B1的表達(dá)的支持。已證明胎盤是25(OH)D和活性1，25(OH)2D關(guān)鍵組織，在滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲、胎盤螺旋動脈重塑和免疫細(xì)胞功能方面發(fā)揮重要作用。這些環(huán)節(jié)在妊娠過程中受到損害，孕早期發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜容受性異常和胎盤位置失調(diào)[33]。因此，低血清25(OH)D水平可能通過伴隨胎盤1，25(OH)2D的減少，導(dǎo)致的胎盤失調(diào)而參與流產(chǎn)的病理生理學(xué)。薈萃分析中，VD缺乏(<50nmol>VD充足(>75nmol/L)的孕婦相比，流產(chǎn)的風(fēng)險更高[34]。另一項薈萃分析表明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者血清VD水平低于正常孕婦，VD缺乏導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦的風(fēng)險較高[35]。文獻(xiàn)綜述包括11項研究，在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)婦女中VD功能不全或缺乏的患病率高，表明這可能與免疫失調(diào)有關(guān)[36]。一項前瞻性隊列數(shù)據(jù)表明VD濃度與活產(chǎn)率、臨床妊娠率和hCG妊娠率的增加以及妊娠失敗率的降低有關(guān)，這突出了VD促進(jìn)妊娠方面有潛在的保護(hù)作用[37]。1.4維生素D與早產(chǎn)關(guān)系維生素D可以影響早產(chǎn)的病理生理學(xué)，影響炎癥和免疫調(diào)節(jié)過程。低水平的25(OH)D與妊娠期間的細(xì)菌性陰道病有關(guān)，這是已知的早產(chǎn)胎膜破裂的危險因素[38]。在缺乏VD的情況下，感染的易感性增加，這是因為Toll樣介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞抗菌肽的誘導(dǎo)受損。VD缺乏可能導(dǎo)致孕婦免疫耐受性下降，導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞相對性或絕對性降低，從而削弱人體的免疫調(diào)節(jié)，增加流產(chǎn)的風(fēng)險。此外在自發(fā)性早產(chǎn)中，胎兒成熟之前，子宮肌層的靜止態(tài)轉(zhuǎn)換為協(xié)調(diào)收縮。子宮肌層的收縮能力依賴于VD調(diào)節(jié)的肌細(xì)胞內(nèi)鈣釋放。因此，VD可以通過維持子宮肌層的靜止來降低自然早產(chǎn)的風(fēng)險[10]。薈萃分析發(fā)現(xiàn)VD<20ng>，早產(chǎn)的風(fēng)險顯著增加[39]。VD一方面通過促進(jìn)腸道鈣的吸收和促進(jìn)骨骼中鈣和其他礦物質(zhì)，維持正常的鈣、磷水平方面發(fā)揮著重要作用[1]；另一方面，通過刺激抗菌活性和促進(jìn)胚胎植入發(fā)揮著免疫調(diào)節(jié)作用[14]。目前早產(chǎn)最常見的原因是免疫低下和炎癥反應(yīng)增加。VD作為免疫調(diào)節(jié)劑，可以通過抑制炎癥和調(diào)節(jié)免疫功能來降低早產(chǎn)的可能性。維生素D缺乏在全球范圍內(nèi)孕婦群體中非常普遍。補(bǔ)充維生素D可能會對臨床妊娠結(jié)局產(chǎn)生一定有益的影響，目前的指南建議孕婦每天攝入400-800IU的維生素D。以后研究中注重于孕前宣教、合理膳食、控制體重、適當(dāng)戶外運動，積極處理原發(fā)病、加強(qiáng)孕期保健。對于有生育要求者，可在孕前進(jìn)行維生素D篩查，提前預(yù)防維生素D缺乏導(dǎo)致的不良妊娠結(jié)局。References[1]BorelP,CaillaudD,CanoNJ.VitaminDbioavailability:stateoftheart.CritRevFoodSciNutr.2015.55(9):1193-205.[2]UrrutiaRP,ThorpJM.VitaminDinpregnancy:currentconcepts.CurrOpinObstetGynecol.2012.24(2):57-64.[3]BarrettH,McElduffA.VitaminDandpregnancy:Anoldproblemrevisited.BestPractResClinEndocrinolMetab.2010.24(4):527-39.[4]Gilá,Plaza-DiazJ,MesaMD.VitaminD:ClassicandNovelActions.AnnNutrMetab.2018.72(2):87-95.[5]TuckeyRC,ChengC,SlominskiAT.TheserumvitaminDmetabolome:Whatweknowandwhatisstilltodiscover.JSteroidBiochemMolBiol.2019.186:4-21.[6]KarrasSN,WagnerCL,CastracaneVD.UnderstandingvitaminDmetabolisminpregnancy:Fromphysiologytopathophysiologyandclinicaloutcomes.Metabolism.2018.86:112-123.[7]Schr?der-HeurichB,SpringerC,vonVersen-H?ynckF.VitaminDEffectsontheImmuneSystemfromPericonceptionthroughPregnancy.Nutrients.2020.12(5).[8]GangulyA,TamblynJA,Finn-SellS,etal.VitaminD,theplacentaandearlypregnancy:effectsontrophoblastfunction.JEndocrinol.2018.236(2):R93-R103.[9]BrownMA,MageeLA,KennyLC,etal.Thehypertensivedisordersofpregnancy:ISSHPclassification,diagnosis&managementrecommendationsforinternationalpractice.PregnancyHypertension-AnInternationalJournalofWomensCardiovascularHealth.2018.72:24-43.[10]AgarwalS,KovilamO,AgrawalDK.VitaminDanditsimpactonmaternal-fetaloutcomesinpregnancy:Acriticalreview.CritRevFoodSciNutr.2018.58(5):755-769.[11]BakerAM,HaeriS,CamargoCAJr,EspinolaJA,StuebeAM.Anestedcase-controlstudyofmidgestationvitaminDdeficiencyandriskofseverepreeclampsia.JClinEndocrinolMetab.2010.95(11):5105-9.[12]ZhaoX,FangR,YuR,ChenD,ZhaoJ,XiaoJ.MaternalVitaminDStatusintheLateSecondTrimesterandtheRiskofSeverePreeclampsiainSoutheasternChina.Nutrients.2017.9(2).[13]HuKL,ZhangCX,ChenP,ZhangD,HuntS.VitaminDLevelsinEarlyandMiddlePregnancyandPreeclampsia,aSystematicReviewandMeta-Analysis.Nutrients.2022.14(5).[14]CyprianF,LefkouE,VaroudiK,GirardiG.ImmunomodulatoryEffectsofVitaminDinPregnancyandBeyond.FrontImmunol.2019.10:2739.[15]HutabaratM,WibowoN,Obermayer-PietschB,HuppertzB.ImpactofvitaminDandvitaminDreceptoronthetrophoblastsurvivalcapacityinpreeclampsia.PLoSOne.2018.13(11):e0206725.[16]McMullanCJ,BorgiL,CurhanGC,FisherN,FormanJP.TheeffectofvitaminDonrenin-angiotensinsystemactivationandbloodpressure:arandomizedcontroltrial.JHypertens.2017.35(4):822-829.[17]DahmaG,NeamtuR,NituR,etal.TheInfluenceofMaternalVitaminDSupplementationinPregnanciesAssociatedwithPreeclampsia:ACase-ControlStudy.Nutrients.2022.14(15).[18]BenachiA,BaptisteA,TaiebJ,etal.RelationshipbetweenvitaminDstatusinpregnancyandtheriskforpreeclampsia:Anestedcase-controlstudy.ClinNutr.2020.39(2):440-446.[19]HolickMF,BinkleyNC,Bischoff-FerrariHA,etal.Evaluation,treatment,andpreventionofvitaminDdeficiency:anEndocrineSocietyclinicalpracticeguideline.JClinEndocrinolMetab.2011.96(7):1911-30.[20]Pérez-LópezFR,PilzS,ChedrauiP.VitaminDsupplementationduringpregnancy:anoverview.CurrOpinObstetGynecol.2020.32(5):316-321.[21]SongJ,LiY,AnR.VitaminDrestoresangiogenicbalanceanddecreasestumornecrosisfactor‐αinaratmodelofpre‐eclampsia.JOURNALOFOBSTETRICSANDGYNAECOLOGYRESEARCH.2017.[22]NemaJ,SundraniD,JoshiS.PrenatalvitaminDsupplementationreducesbloodpressureandimprovesplacentalangiogenesisinananimalmodelofpreeclampsia.Food&Function.2020.11(12).[23]ArnoldDL,EnquobahrieDA,QiuC,etal.EarlypregnancymaternalvitaminDconcentrationsandriskofgestationaldiabetesmellitus.PaediatrPerinatEpidemiol.2015.29(3):200-10.[24]DovnikA,Mujezinovi?F.TheAssociationofVitaminDLevelswithCommonPregnancyComplications.Nutrients.2018.10(7).[25]PilzS,ZittermannA,ObeidR,etal.TheRoleofVitaminDinFertilityandduringPregnancyandLactation:AReviewofClinicalData.IntJEnvironResPublicHealth.2018.15(10).[26]MaliarVV.PERINATALASPECTSOFPREGNANCYANDCHILDBIRTHONTHEBACKGROUNDOFVITAMINDLACKINPREGNANTWOMEN.WiadLek.2021.74(10cz2):2585-2587.[27]CyprianF,LefkouE,VaroudiK,GirardiG.ImmunomodulatoryEffectsofVitaminDinPregnancyandBeyond.FrontiersinImmunology.2019.10:2739.[28]BerridgeMJ.VitaminDdeficiencyanddiabetes.BiochemJ.2017.474(8):1321-1332.[29]WeiSQ.VitaminDandpregnancyoutcomes.CurrOpinObstetGynecol.2014.26(6):438-47.[30]LacroixM,BattistaMC,DoyonM,HivertMF,PerronP.LowerLevelsofVitaminDatFirstTrimesterofPregnancyAreAssociatedWithHigherRiskofDevelopingGestationalDiabetesMellitus.CanadianJournalofDiabetes.2013.37(1):61.[31]ZuhurSS,ErolRS,KuzuI,AltuntasY.Therelationshipbetweenlowmaternalserum25-hydroxyvitaminDlevelsandgestationaldiabetesmellitusaccordingtotheseverityof25-hydroxyvitaminDdeficiency.Clinics.2013.68(5):658-664.[32]DimitriadisE,MenkhorstE,SaitoS,KuttehWH,BrosensJJ.Recurrentpregnancyloss.NatRevDisPrimers.2020.6(1):98.[33]EremkinaAK,MokryshevaNG,PigarovaEA,MirnayaSS.VitaminD:effectsonpregnancy,maternal,fetalandpostnataloutc