1華安研究?

拓展投資價(jià)值華安證券研究所創(chuàng)新藥專題之二——慢乙肝臨床治愈研究乙肝治愈新希望頻現(xiàn)，新療法進(jìn)度與海外比肩2023年2月23日2主要觀點(diǎn)

q 市場大小——每年新增百萬患者大病種：中國系全球乙肝病毒中高度流行區(qū)，為全世界慢性乙肝發(fā)病人數(shù)最高的國家。中國乙肝存量患者7000萬~8600萬人，根據(jù)《2021中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒》發(fā)布的最新乙肝發(fā)病情況數(shù)據(jù)，從2013年到2016年乙肝新發(fā)人數(shù)都相對穩(wěn)定在95萬左右，2017年又開始出現(xiàn)增長趨勢，突破100萬，2019年至今，乙肝新發(fā)人數(shù)變動(dòng)幅度不大，基本維持在100萬以上。q 臨床痛點(diǎn)——慢乙肝臨床治愈藥物尚缺：HBV由于與肝細(xì)胞形成環(huán)狀DNA，往往難以完全清除，臨床治愈（又稱：功能性治愈或免疫學(xué)治愈）即完成有限療程治療后，持續(xù)檢測不到血清HBsAg和HBV

DNA，HBeAg轉(zhuǎn)陰，殘留cccDNA可持續(xù)存在，終末期肝病發(fā)生率顯著降低，是目前國內(nèi)外指南推薦的理想治療目標(biāo)。臨床治愈可在優(yōu)勢慢乙肝人群中通過優(yōu)化治療方案，如聯(lián)合用藥、序貫療法等方案實(shí)現(xiàn)。q 關(guān)注重點(diǎn)——國內(nèi)研發(fā)進(jìn)度比肩海外，關(guān)注療效及應(yīng)用潛力：國內(nèi)公司在多個(gè)機(jī)制路徑上均有布局，且不發(fā)全球領(lǐng)先的療法。乙肝臨床治愈療法針對需要清除最后“一公里”的血清HBsAg小于100IU/ml的亞組人群，占全部慢乙肝患者15%~22%（中國約1200~1900萬人），應(yīng)關(guān)注藥物對該亞組的療效；且慢乙肝患者多集中于門診，藥物的給藥方式值得注意；藥物的后期應(yīng)用延展性，是否能在優(yōu)勢人群外擴(kuò)展應(yīng)用范圍，決定該藥物天花板高度。q 建議關(guān)注：特寶生物：深耕臨床多年，派格賓已進(jìn)行多年真實(shí)世界大隊(duì)列研究，臨床端醫(yī)患接受度高，是國內(nèi)僅有的經(jīng)過大隊(duì)列驗(yàn)證的乙肝臨床治愈療法；應(yīng)用線數(shù)靠前，接續(xù)核苷類似物進(jìn)行治療或單藥使用，且在研創(chuàng)新藥物多數(shù)需與干擾素聯(lián)用；市場稀缺性，目前國內(nèi)僅派格賓一款上市產(chǎn)品，持續(xù)放量中；歌禮制藥：全球進(jìn)度最快，皮下注射慢乙肝PD-L1抑制劑已到IIb期臨床，領(lǐng)先MNC；小樣本臨床結(jié)果優(yōu)異，可達(dá)42.9%(3/7)臨床治愈率；NASH領(lǐng)域2款產(chǎn)品潛在同類FIC，關(guān)注公司在肝臟疾病領(lǐng)域（HBV、NASH）的進(jìn)展；騰盛博藥：多療法布局：siRNA聯(lián)用重組蛋白、siRNA聯(lián)用干擾素均在II期臨床階段，處于國際第一進(jìn)度梯隊(duì)中，兩種療法目前對HBsAg清除率分別為5%及30.8%，療效仍待驗(yàn)證。其他慢乙肝治療在研公司：齊魯制藥/Arbutus（AB729、QL-007）、恒瑞醫(yī)藥（

HRS5091、

HRS9950）、舒泰神（STSG-0002），研發(fā)HBsAg抑制劑的廣生堂（

GST-HG131、

GST-HG121）、愛科百發(fā)（AK0706），復(fù)宏漢霖、科倫藥業(yè)等布局。q 風(fēng)險(xiǎn)提示：新藥研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)、藥物臨床進(jìn)度不及預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)、審批進(jìn)度不及預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)、上市產(chǎn)品銷售浮動(dòng)、行業(yè)政策不確定性。3慢乙肝疾病現(xiàn)狀藥物研發(fā)現(xiàn)狀相關(guān)公司梳理目錄01|02|03|華安證券研究所41.1慢性乙肝流行病學(xué)：全球每年新發(fā)患者150萬，中國100萬資料：WHO，《中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒》，華安證券研究所全球：慢性乙型肝炎（ChronicHepatitisB）是指由乙型肝炎病毒持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病。世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)顯示，2019年，全球約2.96億人為慢性乙肝感染者，乙型肝炎導(dǎo)致約82萬人 ，主要緣于肝硬化和肝細(xì)胞癌（即原發(fā)性肝癌）。截至2019年，有3040萬人（占所有乙肝患者估計(jì)數(shù)的10%）知曉自己的感染狀況，而660萬（22%）得到診斷的感染者在接受治療。根據(jù)世衛(wèi)組織的最新估計(jì)，五歲以下兒童感染慢性乙肝病毒的比例，從20世紀(jì)80年代至21世紀(jì)初疫苗問世前的約5%，下降到2019年的略低于1%。盡管已有高效疫苗，但每年仍有約150萬人新感染乙型肝炎。中國：中國系全球乙肝病毒中高度流行區(qū)。中國乙肝存量患者7000萬~8600萬人，根據(jù)《2021中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒》發(fā)布的最新乙肝發(fā)病情況數(shù)據(jù)，從2013年到2016年乙肝新發(fā)人數(shù)都相對穩(wěn)定在95萬左右，2017年又開始出現(xiàn)增長趨勢，突破100萬，直至2019年，乙肝新發(fā)人數(shù)變動(dòng)幅度不大，基本維持在100萬以上。慢性乙肝病毒全球流行率分布 2009~2020年中國乙肝新增患者數(shù) 2009~2020年中國乙肝發(fā)病率105.9109.3108.796.494.194.0

94.9100.8100.5100.890.6-9.44%3.21%-0.51%-11.37%-2.39%-0.08%0.90%6.28%-0.27%0.22%-14.00%-10.04%-12.00%8.00%6.00%4.00%2.00%0.00%-2.00%-4.00%-6.00%-8.00%0.020.040.060.080.0100.0120.0

116.92009

2010

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2019

2020乙肝新增患者（萬人） 增幅88.8279.4681.5480.6871.1269.0568.5768.64-10.54%2.62%-1.05%-2.91%-0.70%0.10%5.78%72.6171.9971.77-0.85%-0.31%-14.00%-11.85% -10.42%

-12.00%0.00%-2.00%-4.00%-6.00%-8.00%-10.00%64.29

2.00%8.00%6.00%4.00%10090807060504030-10.00%

201002009

2010

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2020乙肝發(fā)病率（1/10萬人） 增幅51.2HBV病原學(xué)及發(fā)病機(jī)制：與肝細(xì)胞形成cccDNA難以清除乙肝病毒結(jié)構(gòu)資料：Pubmed，華安證券研究所證券研究告乙肝病毒病原學(xué)概述：乙肝病毒（HBV）屬嗜肝DNA病毒科， ?基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA，其基因組編碼HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒多聚酶和HBx蛋白等。近來研究發(fā)現(xiàn)，乙肝病毒通過與肝細(xì)胞膜上的細(xì)胞受體17的結(jié)合感染正常的肝細(xì)胞。當(dāng)乙肝病毒侵入肝細(xì)胞后，部分雙鏈環(huán)狀乙肝病毒DNA在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA為模板延長正鏈以修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（即cccDNA）；然后以cccDNA為模板，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長度的mRNA，分別作為前基因組RNA和編碼乙肝病毒的各種抗原。cccDNA半壽（衰）期較長，難以從體內(nèi)徹底清除，是慢性乙肝難以治愈的重要原因。乙型肝炎疾病進(jìn)展情況和發(fā)病機(jī)制：感染慢性乙肝病毒后，除對患者日常生活會(huì)造成一定影響外，還會(huì)大幅增加患者未來罹患肝衰竭、肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。大量研究表明，乙肝病毒不直接殺傷肝細(xì)胞，其引起的免疫應(yīng)答是肝細(xì)胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機(jī)制，而炎癥反復(fù)存在是慢性乙肝患者進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌的重要因素。慢性乙肝患者肝硬化的年發(fā)生率為2%-10%，代償期肝硬化進(jìn)展為肝功能失代償?shù)哪臧l(fā)生率為3%-5%，失代償期肝硬化5年生存率僅為14%-35%。此外，非肝硬化的慢性乙肝感染者的肝癌年發(fā)生率達(dá)到0.5%-1.0%，肝硬化患者肝癌年發(fā)生率則高達(dá)3%-6%，肝癌患者5年生存率僅為10.1%。乙肝三部曲肝硬化肝癌CHBPrevalence:2%~10%Prevalence:3%~6%6?1.3乙肝治療現(xiàn)狀及乙肝臨床治愈慢乙肝治愈：根據(jù)《慢性乙型肝炎臨床治愈（功能性治愈）專家共識》慢乙肝治愈包括：1）完全治愈（又稱：病毒學(xué)治愈）即檢測不到血清HBsAg、肝內(nèi)和血清HBV

DNA清除（包括肝內(nèi)cccDNA和整合HBV

DNA）、血清抗-HBc抗體持續(xù)陽性，由于cccDNA持續(xù)穩(wěn)定存在，目前缺乏針對cccDNA的特異性靶向藥物，因此認(rèn)為完全治愈難以實(shí)現(xiàn)。2）臨床治愈（又稱：功能性治愈或免疫學(xué)治愈）即完成有限療程治療后，持續(xù)檢測不到血清HBsAg和HBV

DNA，HBeAg轉(zhuǎn)陰，殘留cccDNA可持續(xù)存在，肝臟炎癥緩解及肝組織病理學(xué)改善，終末期肝病發(fā)生率顯著降低，是目前國內(nèi)外指南推薦的理想治療目標(biāo)。臨床治愈可在優(yōu)勢慢乙肝人群中通過優(yōu)化治療方案，如聯(lián)合用藥、序貫療法等方案實(shí)現(xiàn)。由于臨床治愈相關(guān)理念在我國和歐美的權(quán)威慢性乙肝防治指南的提出時(shí)間較短，目前全球尚未有注冊性臨床試驗(yàn)對慢性乙肝臨床治愈進(jìn)行研究，缺乏足夠的科學(xué)證據(jù)，個(gè)體差異也對慢性乙肝的治療效果起著重要影響，因此，相關(guān)權(quán)威慢性乙肝防治指南提出了不同的慢性乙肝治療終點(diǎn)。根據(jù)我國《慢性乙型肝炎防治指南》（2015版），抗病毒治療是慢性乙肝治療的關(guān)鍵，慢性乙肝抗病毒治療可達(dá)到3個(gè)不同的治療終點(diǎn)，即基本的治療終點(diǎn)、滿意的終點(diǎn)和理想的終點(diǎn)，俗稱“銅牌”、“銀牌”和“金牌”。由于HBsAg難以完全清除，患者停藥后復(fù)發(fā)是常態(tài)，治療藥物若能使患者達(dá)到停藥后半年不復(fù)發(fā)將會(huì)成為有效的臨床獲益。慢性乙肝抗病毒治療的三個(gè)終點(diǎn)資料 ：《慢性乙型肝炎臨床治愈（功能性治愈）專家共識》，《慢性乙型肝炎防治指南》，華安證券研究所71.4乙肝病毒生命周期及藥物治療機(jī)制（1/2）資料：《新英格蘭》，華安證券研究所抗HBV藥物主要在HBV侵染肝細(xì)胞并繁殖的過程中實(shí)施阻斷抑制，有如下幾類機(jī)制：進(jìn)入抑制劑：阻斷HBV進(jìn)入肝細(xì)胞；核酸聚合物NAPs：抑制肝表面抗原HBsAg的產(chǎn)生；核苷類似物NA：干擾HBVDNA復(fù)制所需DNA聚合酶，為常見抗病毒口服藥物；RNA干擾藥物RNAi：干擾或抑制HBV的RNA，阻止病毒翻譯，包括小干擾RNA(siRNA)及反義寡核苷酸(ASO)；衣殼抑制劑CAMs：干擾HBV的蛋白外殼，阻止病毒組裝；81.4乙肝病毒生命周期及藥物治療機(jī)制（2/2）資料有不少在研乙肝療法為免疫調(diào)節(jié)相關(guān)機(jī)制，即激活自身免疫系統(tǒng)清除HBV及感染細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)類：激活免疫系統(tǒng)清除HBV及感染細(xì)胞，如長效干擾素免疫檢查點(diǎn)抑制劑：激活細(xì)胞免疫，剩余T細(xì)胞及NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞清除HBV感染細(xì)胞，如PD-(L)1抑制劑；先天免疫防御途徑：激活先天免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生免疫因子抑制HBV作用于免疫細(xì)胞，如Toll樣受體（TLR7/8）激動(dòng)劑；治療型疫苗：刺激免疫系統(tǒng)作治療用，清除HBV及感染細(xì)胞；基因細(xì)胞治療：通過體外編輯T細(xì)胞，增強(qiáng)患者免疫系統(tǒng)靶向清除HBV；中和單克隆抗體：直接中和獲結(jié)合HBV蛋白以減少感染。92.1全球乙肝治療藥物研發(fā)：加注小核酸及免疫調(diào)節(jié)類ARO-HBV(JNJ-3989)JNJ/ArrowheadPhase

IIbRecruitingRG6346(RO7445482)Roche/DicernaPhase

IIRecruitingAB-729ArbutuPhase

IIOngoingVir-2218(BRII-835)Alnylam/Vir/騰盛博藥Phase

IIOngoingRG6346（DCR

HBVS）RochePhaseⅠOngoingSTSG-0002舒泰神PhaseⅠOngoingALG-125755AligosPhaseⅠRecruitingBB-103BenitecPreclinicalBepirovirsenGSK/IonisPhase

IIIRecruiting(GSK3228836)ATI-2173AntiosPhase

IICompletednitazoxanideRomark/LupinPhase

IIUnknownRO7062931RochePhase

ICompletedALG-020572-401AligosPhase

ICompletedALG-020572AligosPhase

ICompletedsiRNA藥物名稱公司階段狀態(tài)在創(chuàng)新乙肝治療研究中，小核酸干擾（RNAi）是近幾年最火熱的賽道，包括siRNA及ASO，通過沉默病毒cccDNA和已整合到宿主DNA轉(zhuǎn)錄的所有mRNA，具有徹底治愈慢性乙肝的潛力，并且遞送小核酸的GalNac（N-乙酰半乳糖胺）遞送系統(tǒng)具有肝靶向效應(yīng)。新療法中進(jìn)展最快的是反義寡核苷酸ASO，Ionis/葛蘭素史克（IONIS-HBVRx，IONIS-HBV-LRx）已經(jīng)到達(dá)III期臨床，有望首個(gè)撞線。布局siRNA的有強(qiáng)生/Arrowhead公司（JNJ-3989、JNJ6379），Vir/Alnylam（VIR-2218）、Arbutus公司（GalNAc-RNAi藥物AB-729）、羅氏/Dicerna公司（DCR-HBVS）等。另外衣殼抑制劑CAM已有多個(gè)產(chǎn)品來到III期臨床階段，Toll樣受體激動(dòng)劑TLR亦有多個(gè)管線在研（見附錄）。全球在研乙肝siRNA藥物 全球在研乙肝ASO藥物反義寡核苷酸ASO藥物名稱公司階段狀態(tài)華安證券研究所10資料：《新英格蘭》，公司官網(wǎng)，華安證券研究所藥物名稱作用機(jī)制公司階段派格賓長效干擾素特寶生物已上市Morphothiadin

(GLS4)CAM東陽光藥Phase

IIIQL-007CAM齊魯制藥Phase

IICanocapavir（ZM-H1505R）CAM摯盟醫(yī)藥PhaseIIaVBI-2601

(BRII179)重組蛋白VBI/騰盛博藥Phase

II恩沃利單抗ASC22PD-L1抑制劑歌禮制藥Phase

IIbASC42FXR

激動(dòng)劑歌禮制藥Phase

II斯魯利單抗HLX10PD-1抑制劑復(fù)宏漢霖Phase

IIVir-2218（BRII835)siRNAAlnylam/Vir

Biotech/騰盛博藥Phase

IISTSG-0002siRNA舒泰神Phase

ⅠHRS5091CAM恒瑞醫(yī)藥Phase

IGST-HG141CAM廣生堂Phase

IKL060332CAM科倫藥業(yè)Phase

IAK0706HBsAg抑制劑愛科百發(fā)Phase

IGST-HG131HBsAg抑制劑廣生堂Phase

IGST-HG121HBsAg抑制劑廣生堂Phase

IYS-HBV-002治療性疫苗依生生物Phase

IHRS9950CB06-036TLR-8

激動(dòng)劑TLR-8

激動(dòng)劑恒瑞醫(yī)藥摯盟醫(yī)藥Phase

IPhase

I11公司 藥品 技術(shù)路徑最高階 <100IU/ml隊(duì)列

治療結(jié)束<LLOQ

24周隨訪<LLOQ清段 占總?cè)虢M人數(shù) 清除率 除率試驗(yàn)階段 試驗(yàn)類型 治療方案 給藥方式特寶生物派格賓 重組蛋白

上市上市后研究真實(shí)世界大隊(duì)列研究1495/25285*56.1%(838/1495)1尚未統(tǒng)計(jì)單藥或聯(lián)合核苷類藥物NA皮下注射QWGSK/IonisBepirovirsenASOIII期IIb(NCT02981602)隨機(jī)雙盲安慰劑對照68/22728%(19/68)29%(6/68)核苷經(jīng)治-單藥皮下注射QW70/23029%(20/70)210%(7/70)初治-單藥皮下注射QW歌禮制藥/康寧杰瑞ASC22(恩沃利單抗)PD-L1單抗IIa期IIa(NCT04465890)隨機(jī)雙盲安慰劑對照7/20842.9%(3/7)342.9%(3/7)單藥皮下注射Q2WArbutus/AB729siRNARNAi+CAM+NAIIb期 IIb 隨機(jī)雙盲安慰 85/130強(qiáng)生

(NCT04129554) 劑對照0.00%40.00%聯(lián)合用藥RNAi+CAM+NA皮下注射Q4WArrowhead JNJ-3989 siRNA II 單臂開放標(biāo)簽聯(lián)合用藥II期 (NCT04667104) 試驗(yàn) /482.1%(1/48)5尚未統(tǒng)計(jì)RNAi+CAM+IFN皮下注射Q4W+NA羅氏

II 隨機(jī)開放標(biāo)簽聯(lián)合用藥Dicerna RG-6346 siRNA II期 (NCT04225715) 對照 /2750.00%60.00%RNAi+CAM/IFN/皮下注射Q4W單抗+NAII 隨機(jī)開放標(biāo)簽 13/7930.8%(4/13)7尚未統(tǒng)計(jì)單藥或聯(lián)合用藥皮下注射Q4W騰盛博藥

VIR-2218(BRII835) siRNA II期 (NCT04412863)對照RNAi+IFNVir II 隨機(jī)開放標(biāo)簽聯(lián)合用藥(NCT04856085)對照 40/2605%(2/40)8 尚未統(tǒng)計(jì) RNAi+BRII179 皮下注射Q4WII期 IIa 隨機(jī)開放標(biāo)簽 28/43 尚未統(tǒng)計(jì) 尚未統(tǒng)計(jì) 聯(lián)合用藥 皮下注射Q8W對照RNAi+IFN+NA齊魯制藥 II 隨機(jī)開放標(biāo)簽II期 32/650.00%9尚未統(tǒng)計(jì)聯(lián)合用藥皮下注射Q8W2.2乙肝臨床治愈藥物臨床數(shù)據(jù)：ASO及PD-L1潛力顯現(xiàn)123.1特寶生物：國內(nèi)乙肝領(lǐng)域長效干擾素深耕企業(yè)資料

：公司官網(wǎng)，華安證券研究所特寶生物是一家主要從事重組蛋白質(zhì)及其長效修飾藥物研發(fā)、生產(chǎn)及銷售的創(chuàng)新型生物醫(yī)藥企業(yè)，致力于為病毒性肝炎、惡性腫瘤等重大疾病治療領(lǐng)域提供更優(yōu)解決方案，重點(diǎn)聚焦慢性乙肝臨床治愈領(lǐng)域，立志成為國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域領(lǐng)導(dǎo)者。公司上市產(chǎn)品聚乙二醇長效干擾素——派格賓近幾年成功放量，并在臨床應(yīng)用端有了多年的鋪墊，并正在開展多個(gè)真實(shí)世界大隊(duì)列研究，由國內(nèi)流行病領(lǐng)域大專家領(lǐng)銜?！爸榉逵?jì)劃”面向乙肝臨床治愈研究，已于2022年底結(jié)項(xiàng)，中期共計(jì)入組25285例患者，實(shí)現(xiàn)臨床治愈4268例，基線HBsAg

<

100IU/mL的患者48周HBsAg<LLOQ清除率可達(dá)56.1%，隨訪數(shù)據(jù)即將公布；張文宏教授公布部分?jǐn)?shù)據(jù)；“綠洲計(jì)劃”探究長效干擾素對肝癌的預(yù)防作用，已完成入組，近日由“星光計(jì)劃”

針對非活動(dòng)期HBeAg陰性的HBV攜帶者，積極探究長效干擾素用于優(yōu)勢人群外的更廣闊應(yīng)用。派格賓慢乙肝療效數(shù)據(jù) 特寶生物布局管線藥品適應(yīng)癥MoA研發(fā)階段派格賓HBVIFN已上市慢乙肝臨床治愈III期特爾立腫瘤、血液疾病已上市特爾津腫瘤、血液疾病已上市特爾康腫瘤、血液疾病已上市YPEG-G-CSF血液疾病NDAYPEG-GH生長激素缺乏癥III期YPEG-EPO慢性腎功不全導(dǎo)致II期貧血ACT50腫瘤臨床前ACT60過敏性呼吸道疾病臨床前AK0706(愛科百發(fā))乙肝PAPD5/7激動(dòng)劑IND133.2

GSK：大舉布局小核酸，ASO療法乙肝臨床治愈療效初現(xiàn)葛蘭史素克以抗病毒為重要戰(zhàn)略管線，在HIV等疾病領(lǐng)域有多年領(lǐng)先優(yōu)勢。在人類遺傳學(xué)、功能基因組學(xué)以及人工智能領(lǐng)域的大量投資基礎(chǔ)上，GSK開始將重點(diǎn)放在提高成藥概率上，而在ASO上得到了初步的療效驗(yàn)證，通過與Alnylam

和

Ionis

這樣該領(lǐng)域的早期先驅(qū)生物技術(shù)公司合作，是最早搶灘RNAi領(lǐng)域的跨國藥企。后GSK在2022年12月斥資1.7億美元與Wave

Life

Sciences就8項(xiàng)寡核苷酸管線進(jìn)行合作，再次映證公司對小核酸技術(shù)的重視。GSK與Ionis公司的合作開發(fā)的一款反義寡核苷酸（ASO）藥物

bepirovirsen目前正在進(jìn)行兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，有望成為全球率先上市的乙肝ASO療法，實(shí)現(xiàn)對乙型肝炎的功能性治愈。2022年6月，GSK在2022年國際肝臟大會(huì)上公布了

bepirovirsen

的2b期臨床試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過24周的治療后，近30%的乙肝患者體內(nèi)的乙肝病毒水平到了無法檢測到的水平，9%的受試者實(shí)現(xiàn)功能治愈。Bepirovirsen慢乙肝療效數(shù)據(jù) GSK乙肝管線布局藥品 適應(yīng)癥 MoA 研發(fā)階段bepirovirsenGSK3228836乙肝 ASO III期bepirovirsenGSK3228836乙肝聯(lián)合聚乙二醇干擾素序貫治療ASOII期GSK3528869A 慢乙肝功能治愈病毒載體聯(lián)合重組蛋白II期GSK3965193 乙肝 PAPD5/7抑制劑 I期GSK5251739 乙肝 TLR8激動(dòng)劑 I期資料

：公司官網(wǎng)，Nature

Medicine，華安證券研究所華安證券研究所143.3

JNJ：嘗試跨越siRNA乙肝臨床治愈鴻溝資料

：公司官網(wǎng)，AASLD2022，華安證券研究所91.7%國際大廠通過并購、合作biotech布局新技術(shù)之際，JNJ選擇與Arrowhead合作siRNA藥物開發(fā)，雙方合作的乙肝管線JNJ-3989含有兩段siRNA，各自偶聯(lián)了GalNAc，對肝細(xì)胞集中靶向。2022年美肝會(huì)上，公布了其三聯(lián)療法（siRNA+CAM+NA）的IIb期REEF-2研究的完整隨訪結(jié)果，然而療效卻不盡人意，沒有患者達(dá)到臨床終點(diǎn)，即治療結(jié)束后隨訪24或48周，沒有患者在不重新使用NA的情況下達(dá)到HBsAg<LLOQ。所以業(yè)界普遍認(rèn)為siRNA對于乙肝臨床治愈不是一個(gè)有效的技術(shù)路徑，然而JNJ又繼續(xù)選擇增加聚乙二醇干擾素的四聯(lián)療法（siRNA+CAM+IFN+NA），其IIb期PENGUIN研究結(jié)果顯示，64.6%（31/48）的患者在第24周血清HBsAg水平得到顯著降低，其中有2.1%（1/48）的患者實(shí)現(xiàn)血清HBsAg清除，達(dá)到臨床終點(diǎn)。但由于聯(lián)合藥物較多，臨床應(yīng)用潛力不及ASO，療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。JNJ-3989慢乙肝療效數(shù)據(jù) JNJ乙肝管線布局FN聯(lián)合治療聯(lián)合治療藥品 適應(yīng)癥MoA研發(fā)階段JNJ3989+JNJ6379+I 乙肝siRNAIII期JNJ3989 乙肝、丁肝siRNAII期JNJ7744 乙肝NAI期cetrelimabJNJ3283 乙肝PD-1單抗I期153.4歌禮制藥：全球最快皮下PD-L1，手握NASH全球FIC資料

ASC40ASC41NASHNASHFASNTHRβII期II期COVID-19/猴痘I期ASC11COVID-193CLI期ASC43F復(fù)方NASHTHRβ+FXRII期歌禮制藥抗病毒及NASH布局管線藥品適應(yīng)癥MoA研發(fā)階段ASC22慢乙肝/HIV功能治愈PD-L1II期慢乙肝功能治愈II期ASC42原發(fā)性膽汁性膽管炎FXRII期ASC10NASH呼吸道合胞病毒RdRpI期II期歌禮制藥是一家致力于病毒性疾病、非酒精性脂肪性肝炎/原發(fā)性膽汁性膽管炎、腫瘤等領(lǐng)域創(chuàng)新藥的研發(fā)和商業(yè)化，是國內(nèi)最早布局NASH等肝臟疾病的公司，具有高效的臨床管線推進(jìn)及商業(yè)化合作能力。旗下ASC22為2019年1月引進(jìn)自康寧杰瑞的恩沃利單抗，成為全球首個(gè)應(yīng)用于慢乙肝治療的PD-L1單抗，目前歌禮制藥擁有ASC22包括乙型肝炎在內(nèi)的所有病毒性疾病的全球獨(dú)家權(quán)益，成功上市后康寧杰瑞將獲得

15%~20%的梯度銷售額分成，同類在研的產(chǎn)品還有強(qiáng)生的cetrelimab。公司在APASL2023上公布了ASC22的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，HBsAg<100IU/ml亞組患者在24周治療及24周隨訪后均實(shí)現(xiàn)42.9%(3/7)的清除率（HBsAg<LLOQ）認(rèn)為具有乙肝臨床治愈能力，公司將盡快開展IIb期臨床試驗(yàn)，獲得更大樣本數(shù)據(jù)并爭取快速上市。作為采用皮下注射的PD-L1適用于門診患者，兩周1次注射，每次用量約為用于腫瘤適應(yīng)癥的一半，料年治療費(fèi)用相對合理。公司在非酒精性脂肪肝（NASH）進(jìn)展同樣亮眼，經(jīng)過多年布局與努力，已有兩款NASH產(chǎn)品推進(jìn)至臨床II期，ASC40有望成為全球同類首創(chuàng)。ASC22治療乙肝機(jī)制通過抑制免疫檢查點(diǎn)，減少免疫應(yīng)答耗竭以恢復(fù)T細(xì)胞功能，增強(qiáng)對HBV病毒的清除華安證券研究所163.4騰盛博藥：積極產(chǎn)品引進(jìn)，siRNA療效仍待驗(yàn)證資料

：公司官網(wǎng)，MF.

Yuen

et

al.,

AASLD2022，華安證券研究所騰盛博藥是一家致力于針對患者需求未被滿足的疾病開發(fā)治療方案的生物技術(shù)公司，成立于2017年，2021年7月港交所上市。通過自研及海外公司合作獲取大中華區(qū)權(quán)益的方式，布局抗病感染及中樞神經(jīng)類藥物。旗下慢乙肝siRNA藥物BRII-835引進(jìn)自Vir

Biotechnology與小核酸領(lǐng)先公司Alnylam，另一款慢乙肝治療BRII-179為抗HBV抗原的重組蛋白藥物，引進(jìn)自VBI

Vaccine，騰盛博藥擁有兩款藥物的大中華區(qū)權(quán)益。在近期ASAPL2023上公布兩款聯(lián)合用藥的臨床數(shù)據(jù)：與單獨(dú)使用BRII-835或BRII-179相比，聯(lián)合療法誘導(dǎo)了更強(qiáng)的抗HBsAg抗體應(yīng)答，第40周時(shí)觀察到在聯(lián)合治療隊(duì)列中5%(2/40)的患者實(shí)現(xiàn)血清HBsAg<LLOQ，同時(shí)觀察到穩(wěn)健的HBsAg特異性抗體應(yīng)答和T細(xì)胞應(yīng)答，待進(jìn)一步隨訪。此前在AASLD2022上已公布BRII835聯(lián)合聚乙二醇干擾素治療的臨床數(shù)據(jù)：治療48周后達(dá)到30.8%(3/14)的治愈率，隨訪結(jié)果待公布。BRII835+干擾素治療慢乙肝療效數(shù)據(jù) 騰盛博藥布局管線聯(lián)合治療擾素聯(lián)合治療聯(lián)合治療藥品 適應(yīng)癥MoA研發(fā)階段BRII-835+BRII-179 慢性乙肝siRNA+重組蛋白II期BRII-835+聚乙二醇干 慢性乙肝siRNA+IFNII期BRII-877 慢性乙肝中和抗體II期BRII-732 HIVNA前藥I期暫停安巴韋/羅米司韋單抗 COVID-19中和抗體已上市17附錄：全球乙肝治療藥物在研進(jìn)展衣殼抑制劑CAM藥物名稱公司階段狀態(tài)Morphothiadin(GLS4)東陽光藥Phase

IIIOngoingQL-007齊魯制藥Phase

IIOngoingVebicorvir(ABI-H0731)AssemblyPhase

IICompletedJNJ-6379JanssenPhase

IIbOngoingCanocapavir（ZM-H1505R）摯盟醫(yī)藥Phase

IIaOngoingR07049389(RG7907)RochePhase

IIOngoingAB-836ArbutusPhase

I/IITerminatedJNJ56136379JanssenPhase

IOngoingJNJ-0440JanssenPhase

IWithdrawnEDP-514EnantaPhase

ICompletedALG-000184AligosPhase

IRecruitingKL060332科倫藥業(yè)Phase

IAB-836ArbutusPhase

ITerminatedHRS5091恒瑞醫(yī)藥Phase

ICompletedGST-HG141廣生堂Phase

ICompletedABI-H3733AssemblyPhase

IRecruitingEDP-514EnantaPhase

ICompletedALG-000184AligosPhase

IRecruitingVNRX-9945VenatorxPhase

ITerminatedO7049839RochePhase

IALG-000111AligosPreclinicalALG-000286AligosPreclinicalGLP-26EmoryUniversityPreclinicalABI-4334AssemblyPreclinicalHBsAg抑制劑藥物名稱公司階段狀態(tài)REP

2139/REP

2165ReplicorPhase

IIICompletedAK0706愛科百發(fā)Phase

INot

recruitingGST-HG131廣生堂Phase

IUnknownGST-HG121廣生堂Phase

IRecruitingALG-010133AligosPhase

ITerminatedToll樣受體激動(dòng)劑藥物名稱作用機(jī)制公司階段狀態(tài)Selgantolimod(GS9688)TLR-8

激動(dòng)劑GileadPhase

IICompletedRG7854（RO7020531）Phase

ICompletedHRS9950TLR-7

激動(dòng)劑 RocheTLR-8

激動(dòng)劑

恒瑞醫(yī)藥Phase

IOngoingCB06-036Phase

IJNJ-4964（AL-034/TQ-A3334）Phase

IUnknownCB06-036TLR-8

激動(dòng)劑

摯盟醫(yī)藥TLR-7

激動(dòng)劑 JNJTLR-8

激動(dòng)劑

摯盟醫(yī)藥Phase

I免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-(L)1藥物名稱公司階段狀態(tài)ASC22歌禮制藥Phase

IIRecruitingHLX10復(fù)宏漢霖Phase

IIUnknownCemiplimabRegeneronPharmaceuticalsPhaseI/

IISuspendedGS4224Gilead,

USAPhase

ITerminatedcetrelimab

JNJ3283 JNJ PhaseI UnknownRG6084 Roche,

Switzerland PhaseI治療性疫苗藥物名稱公司階段狀態(tài)UnknownRecruitingRecruitingNot

recruitingRecruitingRecruitingUnknownUnknownUnknownCompletedUnknownCompletedNot

recruitingCompletedNasvacHepTcellvvx001VBI-2601

(BRII-179)VTP-300GSK3528869AAIC649CVI-HBV-002HB-110TG1050（T101）YS-HBV-002JNJ-64300535TherVacBTVAX-008Chimigen

HBVCARG-201PRGN-2013ISA104VRON-0200Centerfor

GeneticEngineeringAltimmuneViravaxxVBI/騰盛博藥vaccitechGSKAiCurisChaVaccine

InstituteIchorMedicalSystems/JanssenTransgene依生生物JanssenHelmholtz南京遠(yuǎn)大賽威信AkshayCaroGenPrecigenISA

Pharma,Viron

TPhase

IIIPhaseIIPhaseIIPhaseIIPhaseIIPhaseIIPhaseI/

IIPhaseI/

IIPhase

IPhaseIPhaseIPhase

IPhase

IPhaseIPreclinicalPreclinicalPreclinicalPreclinicalPreclinicalHBV

VaccineClear

BPreclinical18投資建議

市場大小——每年新增百萬患者大病種：中國系全球乙肝病毒中高度流行區(qū)，為全世界慢性乙肝發(fā)病人數(shù)最高的國家。中國乙肝存量患者7000萬~8600萬人，根據(jù)《2021中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒》發(fā)布的最新乙肝發(fā)病情況數(shù)據(jù)，從2013年到2016年乙肝新發(fā)人數(shù)都相