銅復(fù)合物與癌癥無機(jī)化學(xué)第1頁/共27頁主要內(nèi)容背景介紹銅配合物作為DNA靶向藥物銅配合物作為拓?fù)洚悩?gòu)酶I,II抑制劑銅配合物作為蛋白酶體抑制劑銅配合物作為血管生成抑制劑總結(jié)第2頁/共27頁第11主族金屬抗癌藥物的開發(fā)第3頁/共27頁Wang,D.;Lippard,S.J.Nat.Rev.DrugDiscovery2005,4,307.順鉑的發(fā)現(xiàn)極大地促進(jìn)了金屬配合物的發(fā)展腎毒性、神經(jīng)毒性、遺傳或獲得性耐藥現(xiàn)象×背景介紹不同金屬的替代策略√第4頁/共27頁2000?2012年度webofscience數(shù)據(jù)庫主題為“銅和抗癌活性”論文數(shù)量的變化為什么研究銅？第5頁/共27頁一、銅配合物作為DNA靶向藥物靜電作用溝槽結(jié)合插入作用影響因素：DNA結(jié)構(gòu)形狀化合物的平面性插入基團(tuán)的性質(zhì)取代基的變化等小溝區(qū)外部結(jié)合第6頁/共27頁N-donorcopper(II)complexes——含有1,10-鄰二氮菲和二亞胺的銅配合物[Cu(imda)(phen)(H2O)]129a[Cu(imda)(5,6-dmp)]129b[Cu(imda)(dpq)]129c(H2imda=iminodiaceticacid，phen=1,10-phenanthroline，5,6-dmp=5,6-dimethyl-1,10-phen)，dpq=dipyrido-[3,2-d:20,30-f]-quinoxaline插入作用溝槽結(jié)合B.Selvakumaretal./JournalofInorganicBiochemistry100(2006)316–330插入作用第7頁/共27頁Ⅰ超螺旋DNA→Ⅱ缺刻型DNA→Ⅲ線型DNA自由基機(jī)理自由基進(jìn)攻糖環(huán)或堿基，導(dǎo)致氧化破壞酯水解機(jī)理親核試劑進(jìn)攻磷原子，發(fā)生親核取代反應(yīng)4、DNA切割作用第8頁/共27頁Fleming,A.M.;Muller,J.G.;Ji,I.;Burrows,C.J.Org.Biomol.Chem.2011,9,3338.（1）Cu介導(dǎo)的DNA的自由基降解ROS可以引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)包括DNA在內(nèi)的細(xì)胞大分子造成損傷。Fenton反應(yīng)：Cu不結(jié)合DNA→2-脫氧核糖的氧化→堿基釋放和鏈斷裂Cu結(jié)合DNA→

2-脫氧鳥苷的7位N處第9頁/共27頁第10頁/共27頁（2）酯水解機(jī)理Hegg,E.L.;Burstyn,J.N.Inorg.Chem.1996,35,7474.DNA降解機(jī)制：O2依賴性途徑和O2非依賴性途徑的水解切割機(jī)制。酯水解類銅絡(luò)合物>>氧化類銅絡(luò)合物第11頁/共27頁二、銅配合物作為拓?fù)洚悩?gòu)酶I,II抑制劑TopoⅠ酶的結(jié)構(gòu)(a)及TopoⅠ酶與DNA的結(jié)合位點(diǎn)示意圖(b)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶：對(duì)DNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制、染色體分離及基因表達(dá)等過程中的DNA拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)起著重要的調(diào)控作用。TopoII酶的結(jié)構(gòu)(a)及TopoII酶與DNA的結(jié)合位點(diǎn)示意圖(b)拓?fù)洚悩?gòu)酶在腫瘤細(xì)胞中均表現(xiàn)出高表達(dá)，以DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶為靶分子設(shè)計(jì)各種抑制劑，并開發(fā)成為抗腫瘤藥物已成為腫瘤化療研發(fā)新熱點(diǎn)。第12頁/共27頁1、毒性機(jī)理Hall,I.H.;Taylor,K.;Miller,M.C.;Dothan,I.I.I.;Khan,X.;Bouet,M.A.AnticancerRes.1997,17,2411水楊醛肟、2-糠醛肟銅配合物×抑制劑-Topo-DNA復(fù)合物Topo酶“中毒“第13頁/共27頁2、催化抑制機(jī)理催化機(jī)理主要分為3類：

①抑制Topo與DNA的結(jié)合，通過阻斷酶與其底物DNA的接觸，化合物可以削弱酶在催化和構(gòu)象上的功能。②穩(wěn)定Topo-DNA共價(jià)復(fù)合物，抑制Topo的催化功能。③阻止ATP鍵合(僅TopoⅡ)。MillerIIIMC,BastowKF,StinemanCN,etal.ArchivderPharmazie,1998,331(4):121-127.coppercomplexesofα-heterocyclic-N4-substitutedTSCs第14頁/共27頁TopoI

抑制劑Plumbagincopper(II)complexesHeterobimetallicCu?Sn2complexwith1,10-phenanthrolineandbridgingethylendiamineDipeptideglycylglycineand

piperazinecopper(II)complexesHomolepticandheterolepticternarycoppercompounds第15頁/共27頁三、銅配合物作為蛋白酶體抑制劑蛋白酶體的結(jié)構(gòu)α亞基“門”的作用19S調(diào)節(jié)顆粒調(diào)控β亞基含蛋白酶活性位點(diǎn)泛素化的過程第16頁/共27頁DouQ.P.Proteasomeinhibitionandcancertherapy.Naturereviews,2011.蛋白酶體抑制劑作用機(jī)理第17頁/共27頁銅配合物的作用機(jī)制SantiniC,PelleiM,GandinV,etal.Chemicalreviews,2013,114(1):815-862.1.Apoptosis2.Paraptosis第18頁/共27頁四、銅配合物作為血管生成抑制劑

血管生成（平衡被打破）（1）原血管基底膜的酶解；（2）內(nèi)皮細(xì)胞的遷移；（3）內(nèi)皮細(xì)胞的增殖；（4）新生毛細(xì)血管的成熟器官化構(gòu)建。

第19頁/共27頁血管生成與腫瘤關(guān)系第20頁/共27頁

腫瘤血管形成是一個(gè)復(fù)雜的多步驟過程，受多種因子調(diào)節(jié)，是刺激因素和抑制因素失衡的結(jié)果。

已經(jīng)報(bào)道的有30多種血管生長(zhǎng)因子：VEGF、

bFGFaFGF、EGF、HGF、TNF、IL－8、粒細(xì)胞集落刺激因子(G－CSF)等?？鼓[瘤策略：（1）抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡；（2）抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡VEGF/VEGFR2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路第21頁/共27頁銅配合物在抗血管生成中的分子靶點(diǎn)LowndesSA,HarrisAL.Journalofmammaryglandbiologyandneoplasia,2005,10(4):299-310.第22頁/共27頁三種銅結(jié)合蛋白即血漿銅藍(lán)蛋白、肝素、甘氨酰基-L-組氨?；?L-賴氨酸是兔子眼角膜血管生成的要素。細(xì)胞研究的結(jié)果表明，銅能刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增生和遷移。研究發(fā)現(xiàn)，特別是銅，但不是其他過渡金屬，是腫瘤血管生成中至關(guān)重要的幾個(gè)血管生成調(diào)控因子如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子bFGF、白細(xì)胞介素-1和白細(xì)胞介素-8的協(xié)同因素。銅也會(huì)增加血管生成素的親和力，它是一個(gè)強(qiáng)有力的血管生成分子，與內(nèi)皮細(xì)胞的受體高度結(jié)合。第23頁/共27頁具有顯著體內(nèi)活性的銅絡(luò)合物第24頁/共27頁結(jié)論銅配合物通過靜電作用、溝槽結(jié)合、插入作用及切割作用定向破壞腫瘤DNA結(jié)構(gòu)，起到抗腫瘤作用；銅配合物作為拓?fù)洚悩?gòu)酶I,II抑制劑，通過毒性機(jī)理和催化抑制機(jī)理發(fā)揮作用，破壞DNA的拓?fù)?/p>