非線性回歸和統(tǒng)計(jì)矩原理詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)優(yōu)選非線性回歸和統(tǒng)計(jì)矩原理目前二頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)可轉(zhuǎn)化為線性的非線性指數(shù)函數(shù)模型指數(shù)函數(shù)模型：Y1=A1ebX

上式兩邊取對(duì)數(shù)：lnY1=lnA1+bX令Y=lnY1，lnA1=A原模型化為標(biāo)準(zhǔn)的線性回歸模型：Y=A+bX目前三頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)可轉(zhuǎn)化為線性的非線性冪函數(shù)模型冪函數(shù)模型：Yi=AXib

上式兩邊取對(duì)數(shù)：lnYi=lnA+blnXi

令Y=lnYi,A=lnA,X=lnXi，原模型化為標(biāo)準(zhǔn)的線性回歸模型：Y=A+bX目前四頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性目前五頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性非線性最小二乘法目前六頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性現(xiàn)在的問題在于如何求解非線性方程(2.1.4)。對(duì)于多參數(shù)非線性模型，用矩陣形式表示(2.1.1)為

Y=f(X,β)+μ(2.1.5)其中各個(gè)符號(hào)的意義與線性模型相同。向量β的普通最小平方估計(jì)值應(yīng)該使得殘差平方和（2.1.6）目前七頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性2.高斯-牛頓迭代法對(duì)于非線性方程(2.1.4)，直接解法已不適用，只能采用迭代解法，高斯-牛頓(Gauss-Newton)迭代法就是一種較為實(shí)用的一種。(2.1.3)代入(2.1.3)，得到：目前八頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性于是，將(2.1.3)取極小值變成對(duì)(2.1.8)取極小值。目前九頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性如果有一個(gè)線性模型：最小。比較(2.1.8)與(2.1.10)后發(fā)現(xiàn)，滿足使(2.1.10)達(dá)到最小的估計(jì)值同時(shí)也是使(2.1.8)達(dá)到最小的。目前十頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)目前十一頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)統(tǒng)計(jì)矩原理

(Statisticalmomenttheory)目前十二頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)統(tǒng)計(jì)矩原理

也稱為矩量法

統(tǒng)計(jì)矩源于概率統(tǒng)計(jì)理論，將藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程視為隨機(jī)過程血藥濃度-時(shí)間曲線可看作是藥物的統(tǒng)計(jì)分布曲線，用于統(tǒng)計(jì)矩分析。主要優(yōu)點(diǎn):不受數(shù)學(xué)模型的限制，適用于線性動(dòng)力學(xué)的任何隔室模型目前十三頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)概率統(tǒng)計(jì)相關(guān)知識(shí)1．隨機(jī)變量隨機(jī)變量是指在試驗(yàn)或觀察的的結(jié)果中能取得不同數(shù)值的量，他的取值隨偶然因素而變化，但又遵從一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)律。隨機(jī)變量又可分為離散型和連續(xù)型。離散型隨機(jī)變量僅可取得有限個(gè)或無限可數(shù)多個(gè)數(shù)值；連續(xù)型隨機(jī)變量可取得某一區(qū)間內(nèi)任何數(shù)值目前十四頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)2.數(shù)學(xué)期望和統(tǒng)計(jì)矩量（1）數(shù)學(xué)期望（總體均值）設(shè)連續(xù)變量X(a，b)的概率密度函數(shù)為f(x)。而函數(shù)在(-∞，+∞)區(qū)間是有限值，則樣品的總體均值(數(shù)學(xué)期望)為:概率密度函數(shù)的主要性質(zhì)(1)(2)目前十五頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)（2）原點(diǎn)矩（均值）樣品隨機(jī)變量x的k次冪的數(shù)學(xué)期望，稱為隨機(jī)變量x的k階原點(diǎn)矩。即k=0

0階原點(diǎn)矩k=1

1階原點(diǎn)矩k=2

2階原點(diǎn)矩（3）中心矩(方差)樣品隨機(jī)變量x的離差的k次冪的數(shù)學(xué)期望，稱為隨機(jī)變量x的k階中心矩（vk），則目前十六頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)一、統(tǒng)計(jì)矩概念當(dāng)一定量的藥物進(jìn)入機(jī)體后，具有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的各個(gè)藥物分子，通過身體的過程是一個(gè)隨機(jī)過程，血藥濃度-時(shí)間曲線通?？煽闯墒且环N統(tǒng)計(jì)分布曲線，可用于統(tǒng)計(jì)分析。設(shè)在時(shí)間t，血藥濃度為C，則藥時(shí)曲線下的面積AUC為零階矩目前十七頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)零階矩(zeromoment)

將血藥濃度-時(shí)間曲線下面積定義為零階矩,即：λ：藥-時(shí)曲線末端直線部分的lnC對(duì)t線性回歸的斜率Cn：最末測定的血藥濃度值目前十八頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)一階矩(Firstmoment)AUMC:時(shí)間與血藥濃度的乘積-時(shí)間曲線下面積(AUMC)，即以t×C對(duì)t作圖，所得曲線下的面積。目前十九頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)一階矩的計(jì)算可用梯形法求出可用積分法求出（分部積分法）目前二十頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)那么則目前二十一頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)平均滯留時(shí)間(MRT，meanresidencetime)平均滯留時(shí)間：即藥物分子在房室或體內(nèi)滯留時(shí)間的平均值。第i件事發(fā)生的時(shí)間經(jīng)過ti時(shí)間段第i件事發(fā)生的頻率則事件的平均時(shí)間為目前二十二頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)對(duì)于連續(xù)性變量有理論上，正態(tài)分布的累積曲線，“平均”發(fā)生在樣本總體水平的50%處對(duì)數(shù)正態(tài)分布的累積曲線，“平均”則發(fā)生在樣本總體水平的63.2%處MRT表示從給藥后到藥物消除63.2%所需要的時(shí)間。

目前二十三頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)前提條件：體內(nèi)過程符合線性過程用矩量法估算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)生物半衰期t?

清除率CL穩(wěn)態(tài)表觀分布容積Vss平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css達(dá)穩(wěn)分?jǐn)?shù)fss目前二十四頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)

①M(fèi)RT為給藥劑量或血藥濃度消除63.2%所需的時(shí)間，

MRT=t0.632一.生物半衰期目前二十五頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)②由廣義積分值計(jì)算=0.693·MRTiv目前二十六頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)靜脈滴注(inf)求算T1/2因?yàn)榈巫楹闼俚巫?，所以注入體內(nèi)的藥量符合正態(tài)變化，平均注入時(shí)間為T/2。通過靜脈滴注實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)求出MRTinf以后，就可以間接得到MRTiv，然后根據(jù)上述關(guān)系式進(jìn)一步求出k和T1/2。T為靜脈滴注的持續(xù)時(shí)間

目前二十七頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)二.清除率清除率：靜脈注射給藥后劑量標(biāo)準(zhǔn)化的血藥濃度-時(shí)間曲線的零階距量的倒數(shù)

X0為靜注給藥劑量；AUC就是零階矩量

常通過靜脈注射一定劑量求算目前二十八頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)三.穩(wěn)態(tài)表觀分布容積－Vss穩(wěn)態(tài)表觀分布容積為表征藥物分布的重要參數(shù)。根據(jù)統(tǒng)計(jì)矩原理，Vd可在藥物單劑量靜注后僅僅通過清除率與平均留時(shí)的簡單相乘求得：

靜脈滴注：式中：T為滴注持續(xù)的時(shí)間；滴注劑量X0等于滴注速度k0乘以T目前二十九頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)四.平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度等于穩(wěn)態(tài)時(shí)一個(gè)劑量間期內(nèi)藥時(shí)曲線下面積除以給藥間隔時(shí)間（τ）我們已經(jīng)證明在穩(wěn)態(tài)時(shí)一個(gè)劑量間期內(nèi)藥-時(shí)曲線下面積等于單劑量給藥時(shí)曲線下面積，即：因此目前三十頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)前面已經(jīng)證明：用單室模型表征的藥物，達(dá)到穩(wěn)態(tài)的某一份數(shù)所需要時(shí)間與該藥的生物半衰期有較簡單的函數(shù)關(guān)系。五、達(dá)穩(wěn)時(shí)間移項(xiàng)得取對(duì)數(shù)后目前三十一頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)而具有多室特征的藥物則情況較為復(fù)雜，統(tǒng)計(jì)矩原理為解決這一問題提供了獨(dú)特的方法。采用多劑量給藥時(shí)用相同的給藥方法作單劑量給藥，通過面積分析可以預(yù)計(jì)達(dá)穩(wěn)態(tài)某一分?jǐn)?shù)所需的時(shí)間，即達(dá)穩(wěn)分?jǐn)?shù)目前三十二頁\總數(shù)三十三頁\編于二十點(diǎn)用矩量法研究體內(nèi)過程吸收動(dòng)力學(xué)

研究藥物吸收動(dòng)力學(xué)時(shí)，常以ka(表觀一級(jí)速率常數(shù))表示吸收快慢。MAT=MRTni﹣MRTiv