田原繁廣日揮株式會社產(chǎn)業(yè)工程統(tǒng)括總部

GMP技術(shù)部凍干制品的生產(chǎn)以及質(zhì)量保證技術(shù)培訓(xùn)課程參考資料2007年度

國家食品藥品監(jiān)督管理局培訓(xùn)中心2007年5月24日會場：杭州海外海西溪賓館第一頁，共五十七頁。課程概要1.凍干制劑的特性和要點

５月22日

?包括驗證的思維方法2.驗證事例介紹

5月23日上午：

?工藝驗證

?確認

?清潔驗證

3.設(shè)施設(shè)備的構(gòu)筑 ５月23日下午：

?布局

?分區(qū)

?關(guān)鍵核

?隔離裝置

4.設(shè)計事例介紹5月24日上午：?各工程設(shè)備設(shè)計要點?GMP要件對應(yīng)?記錄文件要點【參考資料】

?公用系統(tǒng)驗證

?C&Q概要

?ＣＳＶ第二頁，共五十七頁。本章節(jié)概要公用系統(tǒng)設(shè)備的驗證

?制藥用水的設(shè)計與驗證

?空調(diào)系統(tǒng)的設(shè)計與驗證C&QCSV第三頁，共五十七頁。支撐藥品品質(zhì)的重要設(shè)備制藥用水設(shè)備的設(shè)計及驗證第四頁，共五十七頁。設(shè)備構(gòu)建規(guī)程設(shè)備構(gòu)建流程原水的設(shè)定原水水質(zhì)的把握要求水質(zhì)的設(shè)定要求水量的設(shè)定設(shè)備能力討論/決定設(shè)備組成討論/決定?水源種類?供應(yīng)的穩(wěn)定性?原水水質(zhì)數(shù)據(jù)?水質(zhì)分析結(jié)果?污染情況?年間變動?劑型?機器種類?日本藥典?C-GMP/USP?水的管理方法（各用水點的用量）?生產(chǎn)設(shè)備的公用系統(tǒng)概要?生產(chǎn)日程（用水時間）?緩沖罐供應(yīng)?能力的討論（水的管理方法）（滅菌/殺菌方法）（InitialCost/RunningCost）?設(shè)備能力?各設(shè)備的INPUT/OUTPUT?水質(zhì)條件（保證條件）?水的管理方法?滅菌方法?InitialCost/RunningCost?公用系統(tǒng)條件?原水的決定?原水水質(zhì)數(shù)據(jù)（設(shè)計用）?各用水點設(shè)備（儲罐/路線etc）

材質(zhì)?制藥用水設(shè)備 能力/系統(tǒng)參數(shù)?緩沖罐容量?管道尺寸?設(shè)備構(gòu)成?制藥用水設(shè)備?公用設(shè)施概要?監(jiān)測項目PFD,P&ID制藥用水設(shè)備數(shù)據(jù)單OUTPUTINPUT設(shè)計階段第五頁，共五十七頁。制藥用水設(shè)備的基本組成

活性炭塔原水制藥用水生產(chǎn)設(shè)備ＲＯ膜裝置脫イオン裝置(精製水タンク)（ＵＦ膜裝置）ＵＦ水タンク注射用水タンク蒸餾器純蒸氣發(fā)生裝置純蒸気ヘッダー純水生產(chǎn)裝置純水供應(yīng)裝置純蒸氣發(fā)生裝置注射用水生產(chǎn)裝置純蒸氣供應(yīng)裝置注射用水供給裝置原水從哪里來？水質(zhì)如何？與劑型相符的何種水如何生產(chǎn)供應(yīng)？無熱原水用水點注射用水用水點純蒸氣用氣點第六頁，共五十七頁。WFI使用量?頻率公用系統(tǒng)概要設(shè)備能力討論/決定例第七頁，共五十七頁。設(shè)備能力討論/決定例運行時間表

流量AM8:00

AM9:00

AM10:00

AM11:00

AM12:00

PM1:00PM2:00PM3:00PM4:00PM5:00PW使用量(ｌ/min)(ｌ/日)工程A房間-11721房間-21721房間-31721房間-41721房間-51721房間-61721房間-71721房間-817工程B房間-12準備20560CIP13087.1房間-22準備20420CIP13087.1房間-32準備20560CIP13087.1房間-42準備20420CIP13087.1工程C房間-13洗凈721房間-23洗凈721房間-33洗凈721工程D5042002024015180工程E5047515142.5151801530第八頁，共五十七頁。設(shè)備能力討論/決定例緩沖罐與供應(yīng)能力的討論WFI使用量與WFI供應(yīng)量1000090008000700060005000400030002000100008:00AM8:15AM8:30AM8:45AM9:00AM9:15AM9:30AM9:45AM10:00AM10:15AM10:30AM10:45AM11:00AM11:15AM11:30AM11:45AM12:00AM12:15AM12:30AM12:45AM1:00PM1:15PM1:30PM1:45PM2:00PM2:15PM2:30PM2:45PM3:00PM3:15PM3:30PM3:45PM4:00PM4:15PM4:30PM4:45PM5:00PM5:15PM時間WFI使用量/供應(yīng)量(L)WFI使用量WFI供應(yīng)量交點：緩沖罐容量斜率：供應(yīng)能力WFITANK用水點ＷＦＩ供應(yīng)STILL第九頁，共五十七頁。設(shè)備能力討論/決定例緩沖罐與供應(yīng)能力的討論WFI使用量與WFI供應(yīng)量1000090008000700060005000400030002000100008:00AM8:15AM8:30AM8:45AM9:00AM9:15AM9:30AM9:45AM10:00AM10:15AM10:30AM10:45AM11:00AM11:15AM11:30AM11:45AM12:00AM12:15AM12:30AM12:45AM1:00PM1:15PM1:30PM1:45PM2:00PM2:15PM2:30PM2:45PM3:00PM3:15PM3:30PM3:45PM4:00PM4:15PM4:30PM4:45PM5:00PM5:15PM時間WFI使用量/供應(yīng)量(L)WFI使用量WFI供應(yīng)量交點：緩沖罐容量

斜率：供應(yīng)能力WFITANK用水點ＷＦＩ供應(yīng)STILLSTILL小大TANK大小第十頁，共五十七頁。WFI儲罐低液位開始生產(chǎn)清算結(jié)束:WFI儲罐液位(L):流量(L/min)18/47ＷＦＩ儲罐與蒸餾器的恰當(dāng)容積設(shè)計WFI儲罐高液位設(shè)備能力討論/決定例第十一頁，共五十七頁?！駜H使用ＷＦＩ蒸餾器用水點 ?大型蒸餾器、儲罐 ?運行成本高 ?初始化成本低 ?靈活性小●ＵＦ／ＷＦＩ

均2天循環(huán)生產(chǎn)ＵＦ蒸餾器用水點 ?中型蒸餾器、ＵＦ ?中型儲罐 ?運行成本低 ?初始化成本一般 ?靈活性大●ＵＦ／ＷＦＩ

均4天循環(huán)生產(chǎn)ＷＦＩ罐ＵＦ／ＷＦＩ罐ＵＦ／ＷＦＩ罐ＵＦ蒸餾器ＵＦ累計使用量:20.0m3ＷＦＩ累計使用量:4.5m3ＵＦ最大流量:15.0m3/hrＷＦＩ最大流量:5.5m3/hr用水點 ?小型蒸餾器、ＵＦ ?大型罐 ?運行成本低 ?初始化成本低 ?靈活性小設(shè)備能力討論/決定例第十二頁，共五十七頁。制藥用水設(shè)備的基本組成

活性炭塔原水制藥用水生產(chǎn)設(shè)備ＲＯ膜裝置脫イオン裝置(精製水タンク)（ＵＦ膜裝置）ＵＦ水罐注射用水儲罐蒸餾器純蒸氣發(fā)生裝置純蒸氣集氣管純化水生產(chǎn)裝置（ＸＸｍ３／ｈｒ）純化水供應(yīng)裝置純蒸氣發(fā)生裝置注射用水生產(chǎn)裝置純蒸氣供應(yīng)裝置注射用水供給裝置決定大致的生產(chǎn)供應(yīng)能力決定各儲罐容量和供應(yīng)能力。無熱原水用水點注射用水用水點純蒸氣用氣點第十三頁，共五十七頁。各功能結(jié)合的技術(shù)組成單元去除對象離子微粒微生物致熱源有機物活性炭塔離子交換器精密過濾反滲透膜超濾膜蒸餾器紫外線滅菌燈◎―○×△――◎××◎◎◎◎―××○◎◎◎○（死滅）×――◎◎◎○×―○○△◎基本完全去除、○去除效果好、△去除效果一般、×反效果、―對象外―第十四頁，共五十七頁。各功能結(jié)合的技術(shù)●ＡＣ＋ＲＯ＋ＥＤＩＥＤＩ特點：?造價高?水質(zhì)好?細菌污染性低?節(jié)省空間（無化學(xué)排水）純水水罐原水水罐ＡＣＲＯＡＣ：活性炭ＲＯ：反滲透ＥＤＩ：電去離子裝置●ＡＣ＋M/BＥＤＩ特點：?造價低?運行成本低?細菌污染性強?需要化學(xué)中和設(shè)備純水水罐原水水罐ＡＣＭ／ＢＡＣ：活性炭Ｍ／Ｂ：混床式離子交換器第十五頁，共五十七頁?；窘M成

活性炭塔原水制藥用水設(shè)備例ＲＯ膜裝置去離子裝置(純化水儲罐)（ＵＦ膜裝置）ＵＦ水儲罐無熱原水用水點注射用水用水點純蒸汽用氣點注射用水儲罐蒸餾器純蒸汽發(fā)生裝置純蒸汽集氣管純化水生產(chǎn)裝置純化水供應(yīng)裝置純蒸汽發(fā)生裝置注射用水生產(chǎn)裝置純蒸汽供應(yīng)裝置注射用水供應(yīng)裝置第十六頁，共五十七頁。驗證

制藥用水設(shè)備驗證的要點●制藥用水設(shè)備驗證的關(guān)鍵有以下3點

（根據(jù)FDA高純水系統(tǒng)檢查指南）(1）能獲得目的水質(zhì)（與藥品質(zhì)量相符）證明ＳＯＰ合理性的數(shù)據(jù)充分。(2)該ＳＯＰ具有科學(xué)依據(jù)，并顯示有恒常性。(3)年間季節(jié)的變動對最終水質(zhì)或操作規(guī)程無影響。第十七頁，共五十七頁。制藥用水驗證

制藥用水設(shè)備驗證要點原水制藥用水制藥用水生產(chǎn)設(shè)備制藥用水生產(chǎn)SOPＩＮＰＵＴ原水水質(zhì)季節(jié)變動ＯＵＴＰＵＴ對原水水質(zhì)變化無影響的水質(zhì)ＶＡLＩＤＡＴＩＯＮ設(shè)備的DQ,IQ、OQ,思考方法相同從前段開始、按順序進行。第十八頁，共五十七頁。水質(zhì)管理項目

管理程序最適化１年

長期能力的確認對潛在的季節(jié)變動進行評價，確認能采取對應(yīng)措施３2-4周

證明一貫設(shè)定的范圍內(nèi)能運行證明能生產(chǎn)并供應(yīng)符合一貫要求水質(zhì)的水２2-4周

設(shè)定適當(dāng)?shù)倪\行條件設(shè)定并決定運行、清潔、維修規(guī)程證明能生產(chǎn)并供應(yīng)所要求水質(zhì)的水１期間主要目的階段摘自ISPEBaselineVol.4WaterandSteamSystems1stEdition/January2001第十九頁，共五十七頁。ＦＤＡ的提醒事項污染的可能性

用水點產(chǎn)生的逆向污染使用后的軟管連接處的處理管理基準值：警告水平、行動水平取樣點、取樣頻度取樣方法：是否模擬實際操作超出基準值時的對應(yīng)措施（并和出場判定相聯(lián)系）計劃、實施?結(jié)果記錄的檢查?批準體系第二十頁，共五十七頁。制藥用水驗證

設(shè)備驗證項目和步驟(１）實施檢查和試驗＜機器：塔?槽類＞(A)材料檢查（millsheet）事先不索要的話，以后很難到手。(B)耐壓?氣密性試驗?zāi)蛪涸囼炓栽O(shè)計壓力1.5倍、氣密性試驗以1.25被進行。(C)外觀?尺寸檢查目視檢查尺寸是否符合設(shè)計圖，通氣口的個數(shù)和位置是否正

確，外觀是否有傷痕等(D)焊接檢查目視檢查確認是否按規(guī)程進行了焊接溶接。另外，還要檢查是

否收集了正確的焊接記錄（焊接員，焊接時間，溫濕度）。第二十一頁，共五十七頁。驗證

設(shè)備的驗證項目和步驟(１）實施檢查和試驗（續(xù)）(E)表面／處理檢查機械研磨或電解研磨（ＥＰ）處理品：檢驗片等進行比較(F)清潔確認出廠前進行。通常，用白手套等進行測試確認。(G)現(xiàn)場驗收確認出廠后、到現(xiàn)場搬運的過程中沒有損傷嗎？(H)現(xiàn)場安裝確認在現(xiàn)場按設(shè)計圖進行了安裝嗎？對操作性（維修空間是否足夠或儀器是否在容易操作的地

方)等進行再確認（這些原本必須在設(shè)計確認即DQ階段必須進行

確認的。）第二十二頁，共五十七頁。驗證

制藥用水設(shè)備驗證的要點＜管道＞(A)管道的線路檢查（LINECHECK）應(yīng)根據(jù)Ｐ＆ＩＤ（管道儀表流程圖）而非管道圖進行檢查(B)焊接檢查、記錄每日早晚制作檢驗片，以確保提高施工質(zhì)量。(C)傾斜度檢查（衛(wèi)生管）供應(yīng)環(huán)路或排冷凝水，排水部分管道有足夠的傾斜度對于松弛的管道，應(yīng)在支持點的前后增加測定點。(D)６Ｄ檢查（衛(wèi)生管）即所謂的“死角”檢查(E)管道沖洗確認用水或空氣對管道進行沖洗后，檢查沖洗流體所經(jīng)過的過濾

器上是否有異物，以確認管道施工時是否有碎渣等遺留。第二十三頁，共五十七頁。驗證

＜小型、單元機器：ＲＯ單元、ＥＤＩ單元、ＵＶ滅菌燈等＞(A)規(guī)格確認是否購入安裝了符合規(guī)格的機器(B)廠商檢查成績表的確認確認所購儀器出廠前的檢驗記錄。(C)設(shè)置確認確認是否設(shè)置了符合規(guī)格要求的機器＜儀表＞(A)規(guī)格確認是否購入安裝了符合規(guī)格的機器(B)廠商檢查成績表的確認確認所購入儀器出廠前的檢驗記錄。(C)設(shè)置確認確認是否設(shè)置了符合規(guī)格要求的機器第二十四頁，共五十七頁。驗證

(D)校正（僅重要儀表）確認重要儀表與標(biāo)準儀表的誤差。在記錄里附上所使用的標(biāo)準儀表的校正說明

書以及追溯體系圖。至于環(huán)路儀器、必須使用感應(yīng)器、轉(zhuǎn)換器、

指針／記錄儀各自的誤差的綜合判定標(biāo)準

（各組成要素的誤差的平方和的平方根）。第二十五頁，共五十七頁。驗證

＜控制盤＞(A)外觀?尺寸檢查確認是否符合規(guī)格要求。也進行操作性的再確認。(B)現(xiàn)場安裝確認確認是否符合規(guī)格要求。作業(yè)性、維修空間等的檢查。(C)絕緣檢查檢查控制盤的絕緣性。(D)環(huán)檢查（I/O檢查）包括檢查自動閥的動作，進行指示警報等的LC

(E)程序測試／系統(tǒng)測試出廠前、根據(jù)模擬器進行程序及設(shè)置前的系統(tǒng)測試(F)公用系統(tǒng)確認確認運行所需的公用系統(tǒng)的供應(yīng)狀態(tài)第二十六頁，共五十七頁。驗證（２）ＩＱ（安裝確認） ●應(yīng)把ＩＱ和施工管理分開考慮。 ●事先準備好試驗要領(lǐng) ●要領(lǐng)、記錄里應(yīng)明確判定標(biāo)準，但檢查不合格的情況下如何處理也應(yīng)在要領(lǐng)里明確記載。（３）調(diào)試與ＯＱ(A)連鎖序列測試／動作確認現(xiàn)場的儀表、線路完工后進行也進行警報／聯(lián)鎖的確認。(B)調(diào)試從前段工程導(dǎo)入常水，設(shè)定各裝置

(C)生產(chǎn)能力確認生產(chǎn)能力與水質(zhì)有密切聯(lián)系，因此生產(chǎn)能力的最終確認應(yīng)

在確保得到設(shè)定的水質(zhì)之后進行。第二十七頁，共五十七頁。驗證（３）調(diào)試與ＯＱ（續(xù)）(D)熱水殺菌功能的確認以確認保溫功能、冷點為主調(diào)試劑摸索最適參數(shù)的行為設(shè)定參數(shù)的最終確認在ＯＱ階段進行(E)滅菌功能的確認（保溫功能、冷點的確認）進行蒸汽滅菌（ＳＩＰ）時同上。(F)水質(zhì)分析確認各種水質(zhì)符合水質(zhì)規(guī)定保證純蒸汽的質(zhì)量第二十八頁，共五十七頁。制藥用水設(shè)備的總結(jié)

◆

制藥用水不僅僅是公用系統(tǒng)也是藥品的組成部分之一，必須在設(shè)計、施工、運行以及日常運用的整個過程中進行驗證。◆

設(shè)計思想必須與生產(chǎn)設(shè)備相統(tǒng)一◆

迅速捕捉各法規(guī)或最新動向，在滿足所需水質(zhì)及用途的同時，也必須考慮到包括成本在內(nèi)的設(shè)備最適化。第二十九頁，共五十七頁。支撐藥品質(zhì)量的重要設(shè)備空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計與驗證第三十頁，共五十七頁。設(shè)備設(shè)計要點設(shè)備構(gòu)建流程劃分清潔度劃分氣流?室壓計算風(fēng)量空調(diào)系統(tǒng)圖各生產(chǎn)區(qū)空調(diào)分區(qū)計算熱負荷機器構(gòu)成控制系統(tǒng)機器?風(fēng)管?配管布局等室內(nèi)環(huán)境監(jiān)測生產(chǎn)工藝設(shè)置AL(根據(jù)需要）換氣次數(shù)第三十一頁，共五十七頁。室內(nèi)環(huán)境重要參數(shù)清潔度的規(guī)定CFU/10ft3(CFU/m3)≥0.5μm－－200－－20,0003,500,000GradeD－－－Pharmaceutical(withlocalmonitoring)3,500,000NoneSterileSupportAreas10020,0003,500,0002,000350,000GradeCControlledAreas(管理區(qū)域）25(88)100,000(3,530,000）Class100,000350,000OtherProcessingZones102,000350,00003,500GradeB－－－Class10,0003,500CriticalProcessingZones<103,50003,500GradeACriticalAreas(關(guān)鍵區(qū)域）1(3.5)100(3,530)Class100≥0.5μmCFU/m3≥5μm≥0.5μm≥5μm≥0.5μm最大允許微粒數(shù)個/m3最大微生物數(shù)最大允許微粒數(shù)個/m3最大允許微粒數(shù)個/m3最大微生物數(shù)允許微粒數(shù)個/ft3(個/m3)InOperation(動態(tài)）區(qū)域說明InOperation(動態(tài)）AtRest(靜態(tài)）區(qū)域說明區(qū)域說明InOperation(動態(tài)）ISO13408-1EU-GMPAnnex-1FDA無菌制劑指南ISPEGuide第三十二頁，共五十七頁。設(shè)備設(shè)計要點１．潔凈室四原則不帶入塵埃（微生物）不產(chǎn)生塵埃（微生物）若產(chǎn)生塵埃（微生物），迅速清除不堆積塵埃（微生物）２．防止交叉污染★以上是空調(diào)設(shè)計的重要原則！第三十三頁，共五十七頁。設(shè)備設(shè)計要點１-１．不帶入塵埃（微生物）供氣側(cè)設(shè)置HEPA過濾器確保室壓差 （防止從低潔凈度的區(qū)域的流入空氣）循環(huán)方式VS全外氣方式用潔凈蒸氣進行加濕進入不同潔凈度的潔凈室需進行更衣重要區(qū)域盡量減少作業(yè)人員的介入第三十四頁，共五十七頁。設(shè)備設(shè)計要點１-２．不產(chǎn)生不帶入塵埃（微生物）恰當(dāng)更衣生產(chǎn)設(shè)備的產(chǎn)塵量最小化濕度的維持和管理（為了抑制微生物繁殖）第三十五頁，共五十七頁。設(shè)備設(shè)計要點１-３．若產(chǎn)生塵埃（微生物），迅速清除適當(dāng)?shù)膿Q氣次數(shù)重要區(qū)域的單向流單元局部排氣室內(nèi)供排氣口的配置合理第三十六頁，共五十七頁。設(shè)備設(shè)計要點１-４．不堆積塵埃（微生物）內(nèi)裝平滑容易清掃房屋形狀凹凸少配管、電線線路、換氣口無難清掃的凹陷空調(diào)系統(tǒng)充分考慮滅菌性

（確保滅菌時的氣密性及熏蒸后的排氣系統(tǒng)）

第三十七頁，共五十七頁。設(shè)備設(shè)計要點２．防止交叉污染合理的空調(diào)分區(qū)（空調(diào)系統(tǒng)分離）確保室間壓差 （防止不同制劑生產(chǎn)區(qū)空氣的互流）全外氣方式、或是循環(huán)風(fēng)管管道里的HEPA過濾器 （危害性、高致敏性產(chǎn)品等多品種生產(chǎn)設(shè)施）空氣進入口、排氣口的配置合理

第三十八頁，共五十七頁。設(shè)備設(shè)計要點確保室間壓差：室壓差的設(shè)定安瓶清洗室填充室軋蓋密封室檢查收集室無菌走廊隧道滅菌柜關(guān)鍵區(qū)域●確保氣流方向為潔凈度高的區(qū)域流向潔凈度低的區(qū)域●充注意填充室的室壓（絕對值）不要過高●注意各室間壓差不要過大（特別是填充室VS安瓶清洗室、軋蓋密封室VS檢查收集室等→倒瓶）潔凈走廊無菌更衣室氣流方向＋：１０～１５Ｐａ＋＋＋＋＋＋＋＋±０Ｐａ第三十九頁，共五十七頁。設(shè)備設(shè)計要點

FDA:0.05inch=12.5PaEU-GMP:10～15Pa取中間點12.5Pa左右恰當(dāng)嗎？

確保室間壓差：室間壓差的最適值是多少呢？12.5Pa25.0Pa10.015.0控制幅22.527.5控制幅17.020.5傳感器允許誤差最差情況3.5Pa的壓差第四十頁，共五十七頁。設(shè)備設(shè)計要點確保室間壓差：室壓控制方法HEPAVDVDHEPAVDHEPAPCDCAVCAV△：風(fēng)量調(diào)節(jié)閥△：CAV＋壓差閥○：CAV＋室壓控制閥CAV；定風(fēng)量裝置ＰＣＤ：壓力控制閥第四十一頁，共五十七頁。設(shè)備設(shè)計要點循環(huán)方式VS全外氣方式HEPARFMF21萬個/ft3at0.5μm最差情況10萬個/ft3at0.5μm11.5萬個/ft3at0.5μm10％外氣120萬個/ft3at0.5μm50％效率at0.5μm99.99％at0.5μm12個/ft3at0.5μmHEPARFMF120萬個/ft3at0.5μm60萬個/ft3at0.5μm50％效率at0.5μm99.99％at0.5μm60個/ft3at0.5μm循環(huán)方式全外氣方式第四十二頁，共五十七頁。設(shè)備設(shè)計要點用潔凈蒸汽進行加濕用含四氫化氮N2H4

（還原劑：有致癌可能）等蒸

氣鍋用防腐蝕劑的蒸氣進行加濕是不合理的防腐蝕劑的使用濃度應(yīng)為FDA所批準的食品添加劑

規(guī)定濃度以下使用以軟水作為原水的間接加濕器是解決辦法之一第四十三頁，共五十七頁。設(shè)備設(shè)計要點適當(dāng)?shù)膿Q氣次數(shù)換氣次數(shù)和清潔度的恢復(fù)時間（EU-GMP推薦15～20

分鐘）10萬1萬100潔凈度時間（分）第四十四頁，共五十七頁。設(shè)備設(shè)計要點適當(dāng)?shù)膿Q氣次數(shù)100,000級(動態(tài))區(qū)域、換氣次數(shù)一般為20次／Hr10,000級(動態(tài))區(qū)域、換氣次數(shù)大多為30～50次／Hr無菌工程室相鄰的A/L、更衣室的潔凈度靜態(tài)時100（EU-GMP)是必要的，但最低換氣次數(shù)需要50次／Hr

左右第四十五頁，共五十七頁。設(shè)備設(shè)計要點室內(nèi)供排氣口的合理配置潔凈室有以下２種類型 ?置換型（單一方向流單元：100級） ?稀釋型（亂流型：10,000級、100,000級）若為稀釋型、則需要注意空氣送氣口的合理配置以

防產(chǎn)生死角吸氣口、原則上設(shè)置在地面近處的墻壁上第四十六頁，共五十七頁。室內(nèi)環(huán)境監(jiān)控為了確認恰當(dāng)維持了生產(chǎn)環(huán)境，需要對重要參數(shù)進行檢測重要參數(shù)的監(jiān)控頻率根據(jù)以下3點而決定 ?對生產(chǎn)產(chǎn)生的影響的重大性 ?短時間（短期間）內(nèi)測定值的變化可能性 ?控制機器若發(fā)生故障，測定值變化可能性（例：室壓控制閥VS手動風(fēng)量調(diào)節(jié)閥）監(jiān)控對象也許根據(jù)上敘3點決定監(jiān)控的必要性第四十七頁，共五十七頁。室內(nèi)環(huán)境監(jiān)控監(jiān)控項目長期監(jiān)控例項目對象區(qū)域室壓無菌室、重要工程室室間壓差無菌?非無菌的邊界溫度原料?產(chǎn)品長期停留的房間濕度原料?產(chǎn)品長期暴露的房間潔凈度無菌室、重要工程室單向流單元風(fēng)速單向流單元內(nèi)第四十八頁，共五十七頁。室內(nèi)環(huán)境監(jiān)控監(jiān)控項目定期監(jiān)控／試驗

例項目頻率對象區(qū)域室壓1次/天潔凈區(qū)域的所有房間（氣壓計）潔凈度１or2次/年無菌室、重要工程室（無長期監(jiān)控的情況下，應(yīng)更加頻繁的監(jiān)控）風(fēng)量換氣次數(shù)1次/年潔凈區(qū)所有房間HEPA完整性試驗１or2次/年所有HEPA過濾器（也有根據(jù)重要程度度進行劃分的）第四十九頁，共五十七頁?？照{(diào)設(shè)備的驗證

驗證對象設(shè)備如下：直接影響系統(tǒng)：驗證對象 ?無菌/潔凈區(qū)空調(diào)設(shè)備 ?環(huán)境監(jiān)控設(shè)備 間接影響系統(tǒng)：驗證對象范圍外 ?一般區(qū)域空調(diào)系統(tǒng)（Unclassified＆External)

?中央監(jiān)控設(shè)備 ?冷水設(shè)備、蒸氣設(shè)備等

驗證對象設(shè)備＊直