第九章雜環(huán)類藥物的分析演示文稿目前一頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)優(yōu)選第九章雜環(huán)類藥物的分析目前二頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)共性:(1)雜環(huán)類藥物是合成藥物中所占比例最多的一大類藥物。(2)多為五元環(huán)或六元環(huán)，單環(huán)或并合環(huán)。(?)(3)雜環(huán)結(jié)構(gòu)一般穩(wěn)定，不易開(kāi)環(huán)，其性質(zhì)受雜原子種類、數(shù)目、位置影響。(4)雜環(huán)上取代基性質(zhì)較活潑，常用于分析。(?)(5)含氮雜環(huán)，其堿性的強(qiáng)弱往往用于分析。目前三頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)本章內(nèi)容第一節(jié)吡啶類藥物分析第二節(jié)酚噻嗪類藥物分析第三節(jié)苯并二氮雜卓類藥物的分析第四節(jié)喹諾酮類藥物的分析第五節(jié)咪唑類藥物的分析目前四頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)第一節(jié)吡啶類藥物分析一、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和典型藥物吡啶吡啶（pyridine）目前五頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)第一節(jié)吡啶類藥物結(jié)構(gòu)與化學(xué)性質(zhì) 含有N原子的六元單環(huán)，例如：異煙肼、尼克剎米和硝苯地平目前六頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)異煙肼Isoniazid異煙肼與其它抗結(jié)核藥聯(lián)合，適用于各型結(jié)核病的治療異煙肼單用適用于各型結(jié)核病的預(yù)防

αβγ開(kāi)環(huán)反應(yīng)酰肼基結(jié)構(gòu)具有較強(qiáng)的還原性，可與不同的氧化劑反應(yīng)可以和含有羰基的化合物發(fā)生縮合反應(yīng)水解反應(yīng)目前七頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)尼克剎米Nikethamide用于中樞性呼吸抑制及循環(huán)衰竭，對(duì)苯巴比妥類藥的解救效力較好?？捎糜诎⑵愃幬锶鐔岱戎卸?，嚴(yán)重傳染病所致的呼吸衰竭的解救

酰胺基堿性可水解，生成NH(C2H5)2↑,用于鑒別和凱氏定氮目前八頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)硝苯地平Nifedipine1．心絞痛：變異型心絞痛；不穩(wěn)定型心絞痛；慢性穩(wěn)定型心絞痛2．高血壓（單獨(dú)或與其它降壓藥合用）。

二氫吡啶環(huán)：見(jiàn)光易分解苯硝基：具有還原性目前九頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)煙酸有較強(qiáng)的擴(kuò)張周?chē)茏饔?，臨床用于治療頭痛、偏頭痛、耳鳴、內(nèi)耳眩暈癥等目前十頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)碘解磷定治療有機(jī)磷毒物中毒目前十一頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)異煙腙（ftivazide）(補(bǔ)充內(nèi)容)為二線抗結(jié)核藥，當(dāng)用異煙肼產(chǎn)生不良反應(yīng)時(shí)可改該品。目前十二頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)二、主要化學(xué)性質(zhì)（1）吡啶環(huán)上N原子：弱堿性pKb～8.8，可用非水滴定法測(cè)定含量或與重金屬鹽的沉淀反應(yīng)鑒別（2）吡啶環(huán)可發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)，可用于吡啶類藥物的鑒別（3）共軛結(jié)構(gòu)：UV（紫外吸收）、IR（紅外吸收）目前十三頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)紫外吸收光譜鑒別

芳雜環(huán)在紫外光區(qū)有特征吸收

藥物溶劑λmax

(nm)

λmax

(nm)E1％異煙肼HCl(0.01mol/L)265－約420水266－378尼克剎米HCl(0.01mol/L)263－285NaOH255260840/860硝苯地平無(wú)水乙醇237333-/140目前十四頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)3.取代基：（1）異煙肼

位上酰肼基

a還原性鑒別或氧化還原滴定法含量測(cè)定

b與某些羰基試劑發(fā)生縮合反應(yīng)鑒別或比色法含量測(cè)定

c酰胺鍵易水解引入特殊雜質(zhì)游離肼

目前十五頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)（2）尼可剎米

位上酰胺基

易水解，遇堿水解后，釋放出具有堿性的二乙胺，能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變藍(lán)色，故可以此進(jìn)行鑒別。4.UV和IR目前十六頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)三、鑒別試驗(yàn)（一）異煙肼的鑒別1.制備衍生物測(cè)定熔點(diǎn)（縮合反應(yīng)）目前十七頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)縮合反應(yīng)+→異煙腙（黃色結(jié)晶）香草醛酰肼基與芳醛縮合成腙，具有固定的熔點(diǎn)。熔點(diǎn)為228～231℃Chp（2005年版）：異煙肼取本品約0.1g，加水5ml溶解后，加10％香草醛的乙醇溶液1ml，搖勻，微熱，放冷，即析出黃色結(jié)晶；濾過(guò)，用稀乙醇重結(jié)晶，在105℃干燥后，依法測(cè)定（附錄ⅥC），熔點(diǎn)為228～231℃，熔融時(shí)同時(shí)分解。※目前十八頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)三、鑒別試驗(yàn)

2.酰肼基反應(yīng)※銀鏡反應(yīng)異煙肼+氨制AgNO3→Ag↓+N2↑原理：目前十九頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)+4AgNO3+5NH3·H2O+4Ag↓+N2↑+4NH3NO3+4H2OChp（2005年版）：取本品約10mg，置試管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸銀試液1ml，即發(fā)生氣泡與黑色渾濁，并在試管壁上生成銀鏡。目前二十頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)吡啶環(huán)的特性：（開(kāi)環(huán)反應(yīng)）(補(bǔ)充內(nèi)容） 二硝基氯苯反應(yīng)（Vongerichten反應(yīng)）：在無(wú)水的條件下，吡啶及其衍生物與3,4-二硝基氯苯混合共熱或加熱至熔融，冷卻后，加醇制氫氧化鉀溶液將殘?jiān)芙猓芤撼首霞t色。異煙肼－氧化成羧基；尼克剎米－水解成羧基目前二十一頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)異煙肼的紅外光譜圖3.紅外光譜法鑒別目前二十二頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)（二）尼可剎米的鑒別戊烯二醛反應(yīng)（開(kāi)環(huán)反應(yīng)）方法：取本品1滴，加水50ml，搖勻，分取2ml，加溴化氰試液2ml與2.5％苯胺溶液3ml，搖勻，溶液漸顯黃色。2005版中國(guó)藥典采用此法鑒別尼可剎米及其注射液若用此法鑒別異煙肼時(shí)，應(yīng)先用高錳酸鉀或溴水氧化為異煙酸后再進(jìn)行上述反應(yīng)※目前二十三頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)（二）尼可剎米的鑒別水解反應(yīng)

尼可剎米二乙胺（臭氣）

能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變藍(lán)《中國(guó)藥典》2005年版采用此法鑒別尼可剎米及其注射液NaOH△目前二十四頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)3、沉淀反應(yīng)可與重金屬鹽類或苦味酸形成沉淀

尼可剎米及其注射液ChP（2005）【鑒別】（3）取本品2滴，加水1ml，搖勻，加硫酸銅試液2滴與硫氰酸胺試液3滴，即生成草綠色沉淀。異煙肼與硫酸銅-枸櫞酸試液（堿性）作用，產(chǎn)生淡綠色異煙銅沉淀，加熱得到紅棕色氧化亞銅沉淀。目前二十五頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)鑒別試驗(yàn)小結(jié)1.吡啶環(huán)的反應(yīng)開(kāi)環(huán)反應(yīng):戊烯二醛反應(yīng)，二硝基氯苯反應(yīng)沉淀反應(yīng)：氯化汞，硫酸銅2.異煙肼特性反應(yīng)還原性（氨制硝酸銀）、芳醛縮合反應(yīng)3.尼克剎米特性（與堿加熱水解產(chǎn)生二乙胺，顯堿性）目前二十六頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)四、雜質(zhì)檢查一、異煙肼中游離肼的檢查

異煙肼不穩(wěn)定，游離肼即可能在原料中引入，又可能在貯藏過(guò)程中降解誘變劑和致癌物目前二十七頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)1、TLC（薄層色譜）：供試品溶液：取本品，加水制成每1ml中含50mg的溶液。對(duì)照溶液：取硫酸肼加水制成每1ml中含0.20mg（相當(dāng)于游離肼50μg）的溶液。吸取供試品溶液10μl與對(duì)照溶液2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠薄層板上，以異丙醇－丙醇(3:2)為展開(kāi)劑展開(kāi)。目前二十八頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)檢視噴以乙醇制對(duì)二甲氨基苯甲醛試液，15min后檢視。在供試品主斑點(diǎn)前方與硫酸肼斑點(diǎn)相應(yīng)的位置上，不得顯黃色斑點(diǎn)。雜質(zhì)限量：0.02%目前二十九頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)尼可剎米中有關(guān)物質(zhì)的檢查ChP（2005）

TLC

主要是合成的副產(chǎn)物乙基煙酰胺采用高低濃度對(duì)比法檢查目前三十頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)二、尼克剎米中有關(guān)物質(zhì)的檢查

無(wú)雜質(zhì)對(duì)照品－高低濃度對(duì)比法（TLC）取本品，加甲醇制成每1ml中含40mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取供試液適量，加甲醇分別稀釋成每1ml中含0.4mg

和40μg的溶液，作為對(duì)照溶液(1)和(2)。吸取上述三種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上，以氯仿－丙醇(75:25)為展開(kāi)劑，展開(kāi)后，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。目前三十一頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，與對(duì)照溶液(2)的主斑點(diǎn)比較，不得更深；如有1點(diǎn)超過(guò)時(shí)，應(yīng)不深于對(duì)照溶液(1)的主斑點(diǎn)。供12目前三十二頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)2.易氧化物取本品1.2g，加水5ml與高錳酸鉀滴定液（0.002mol/L）0.005ml，搖勻，粉紅色在2分鐘內(nèi)不得消失3.水分取本品0.5g，加二硫化碳5ml，立即搖勻觀察，溶液應(yīng)澄清。目前三十三頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)五、含量測(cè)定（P124）（一）異煙肼原料藥及其制劑含量測(cè)定1.異煙肼原料藥《中國(guó)藥典》2005版：異煙肼原料藥制劑溴酸鉀法原理：異煙肼具有還原性，在強(qiáng)酸性介質(zhì)中可被溴酸鉀氧，溴酸鉀被還原為溴化鉀。終點(diǎn)時(shí)微過(guò)量的溴酸鉀可將粉紅色的甲基橙指示劑氧化，以粉紅色消失指示終點(diǎn)的到達(dá)。

目前三十四頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)測(cè)定方法：取本品約0.2g，精密稱定，置100ml量瓶中，加水使溶解并稀釋至刻度。搖勻；精密量取25ml，加水50ml、鹽酸20ml與甲基橙指示液1滴，用溴酸鉀滴定液(0.01667mol/L)緩緩滴定（溫度保持在18～25℃）至粉紅色消失。每1ml溴酸鉀滴定液(0.01667mol/L)相當(dāng)于3.429mg的C6H7N3O。

注意事項(xiàng)：1.溫度應(yīng)控制在18℃～25℃（？），緩緩滴定并充分振搖，防止局部濃度過(guò)高終點(diǎn)提前；2.甲基橙為不可逆的氧化還原指示劑，到終點(diǎn)后，補(bǔ)加一滴指示劑，如顏色褪去即可，否則未到終點(diǎn)；3.加入鹽酸（？）是滴定反應(yīng)的基本條件。目前三十五頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)（二）尼可剎米原料藥及其制劑含量測(cè)定《中國(guó)藥典》2005版：

原料藥

非水滴定法

尼可剎米注射液

紫外分光光度法1.原料藥含量測(cè)定：原理：尼可剎米分子中的吡啶環(huán)具有堿性，在冰醋酸溶液中與高氯酸定量反應(yīng)生成高氯酸鹽，以結(jié)晶紫為指示劑指示終點(diǎn)。方法：取本品約0.15g，精密稱定，加冰醋酸10ml與結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯藍(lán)綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于17.82mg的C10H14N2O。目前三十六頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)2.尼可剎米注射液的含量測(cè)定：原理：為避免注射液中的水分對(duì)非水滴定法的干擾，尼可剎米分子中的吡啶環(huán)為共軛體系，故采用吸收系數(shù)測(cè)定含量。方法：用移液管精密量取本品2ml，置200ml量瓶中，用0.5％硫酸溶液分次洗滌移液管內(nèi)壁，洗液并入量瓶中，加0.5％硫酸溶液稀釋至刻度，搖勻；精密量取適量，加0.5％硫酸溶液定量稀釋成每1ml中約含尼可剎米20μg的溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法，在263nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按C10H14N2O的吸收系數(shù)（Ｅ1%1cm）為292計(jì)算，即得。

※尼可剎米與硫酸成鹽后易溶于水，因此采用0.5%的硫酸溶液溶解樣品。目前三十七頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二十三點(diǎn)1.下列藥物中，哪一個(gè)藥物加氨制硝酸銀能產(chǎn)生銀鏡反應(yīng)A.地西泮B.阿司匹林C.異煙肼D.苯佐卡因E.苯巴比妥

目前三十八頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于二