兒童毛細血管滲漏綜合征的研究進展摘要：毛細血管滲漏綜合征（capillaryleaksyndrome，CLS）是由于不同病因引起的毛細血管內皮損傷，導致大量液體包括晶體和膠體（主要是白蛋白）從機體血管內滲漏至血管外組織間隙為發(fā)病機制的嚴重并發(fā)癥，臨床上以低血容量低血壓、低蛋白血癥、血液濃縮、少尿、全身水腫、低氧血癥乃至休克為主要表現，CLS患者通常病情危重，來勢兇險、復雜，給臨床診治帶來了極大的困難，而且是影響搶救成功率的重要因素。關鍵詞：毛細血管滲漏綜合征；診斷；治療毛細血管滲漏綜合征其最早是在1960年由Clarkson等【1】首先提出，是全身炎癥反應綜合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS）的嚴重并發(fā)癥，是由于明確誘因引起的一種突發(fā)的毛細血管內皮損傷導致可逆性的毛細血管高滲透性，大量液體包括晶體和膠體（主要是白蛋白）從機體血管內滲漏至血管外組織間隙內，嚴重者可發(fā)生多器官功能障礙綜合征（（multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS）），甚至多器官功能衰竭（MOF）【2】。目前有已兩種類型的CLS被發(fā)現：原發(fā)性CLS，這種通常出現在成人中，很少在兒童中發(fā)生。和繼發(fā)性CLS，它可以在各種原因伴發(fā)血管損傷的情況下發(fā)生【3-4】。Piastra等認為發(fā)生兒童毛細血管滲漏的主要特點是低血壓和血液濃縮【5】。CLS患兒通常病情危重，由于各器官都可以發(fā)生間質性水腫，所以其臨床表現復雜且多樣，病期界限模糊。CLS不僅來勢兇險、嚴重、復雜，給臨床診治帶來了極大的困難，而且是影響搶救成功率的重要因素。臨床上患兒在原發(fā)疾病上發(fā)毛細血管滲漏綜合征（capillaryleaksyndrome，CLS）其病情將發(fā)生急劇惡化，死亡率增高。隆彩霞等對28例膿毒癥并發(fā)毛細血管滲漏綜合征患兒回顧性分析研究發(fā)現病死率高達57%【6】，因此能否及時發(fā)現并診斷及進行有效治療可影響患兒的預后。本文將就兒童毛細血管滲漏綜合征的病因、發(fā)病機制及診斷治療進行以下綜述。1、CLS的常見危險因素因兒童可能存在各種免疫功能低下及先天性基礎疾患等因素，感染性疾病高CLS會使原發(fā)病惡化，影響預后。CLS的常見危險因素很多，隆彩霞等【6PICUCLSMarxG【7】的報CLS最常見的原因之一【8Hamada等【9】報道心臟手術體外循環(huán)后會發(fā)生全身炎癥反應，且導致毛細SIRSCLSSIRS造成CLS發(fā)病的關鍵【10】。Yabe等【11】報道了6歲的男孩因范可尼貧血進行干細胞移植術后發(fā)生毛細血管滲漏綜合征。Karagol等【12】研究發(fā)現新生兒圍產期缺血缺氧性腦病亦可導致毛細血管滲漏。其他常見病因有嚴重創(chuàng)傷、毒蛇咬傷、燒傷、過敏反應、急性胰腺炎、有機磷農藥中毒等。偶可為藥物所致如重組白細胞介素【13】多克隆抗體【14】、粒細胞集落刺激因子【15-16】等導致CLS的報道。Zhang等【17】對116名患兒進行研究發(fā)現C4A基因缺乏的患兒體外循環(huán)后極大可能引起的毛細血管滲漏征。2、發(fā)病機制到目前為止，CLS的發(fā)病機制仍不十分清楚，尚無明確定論。但主要與細胞因子，白三烯，血管內皮生長因子（VEGF）和補體等有關聯【18】。細胞因子如單核-巨噬細胞系統激活而釋放腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1、白細胞介素-6、血小板活化因子、磷酯酶A等，激活多形核白細胞和內皮細胞等效應細胞，釋放氧自由基、蛋白酶等炎癥介質，形成瀑布效應并介導免疫反應參與引起SIRS19】。ChiharaCLSB4增加，推測其可能與血管通透性增加導致血漿外滲等有關【20】。血漿血管內皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）水平不僅與膿毒癥嚴重程度和病死率相關，而且與膿毒癥的毛細血管滲漏的發(fā)生密切相關【21】。Parikh-2在循環(huán)中的過度表達可破壞血管內皮屏障，引起血管滲漏和充血【22C4A基因缺乏的患兒因機體清除肝素－魚精蛋白復合物的能力下降，使得其能長時間停留于體內，激活補體系統促發(fā)炎性反應【17】。在缺血再灌注時內皮細胞膜囊泡釋放氧化磷脂可以作為重要信號，同時引起促炎和抗炎級聯反應。釋放的介質，在血管內皮的損傷中起了重要作用【23-24】。在炎癥介質作用下，毛細血管內皮細胞損傷，血管內皮細胞收縮。導致細胞連接分離，出現裂隙，毛細血管運輸通道的孔徑增大、血管通透性增高。血糖增高可加重炎癥反應，導致CLS【25】。一氧化氮可導致血管內皮細胞損傷，使毛細血管通透性增加，Samlowski等研究發(fā)現內皮細胞一氧化氮合酶與lL-2誘導的低血壓和毛細血管滲漏相關【26】。Mukund等人的研究表明CLS的發(fā)生與血管內皮細胞凋亡有密切關系【27如內毒素、氧自由基和血小板等在血管壁聚集，和炎癥介質的作用均可以使毛細血管內皮損傷，血管通透性增高。3、臨床分期及其表現CLS20×10390×103的分子亦不能被阻留，導致血管內白蛋白等大分子物質滲漏至組織間隙，形成第三間隙液體，引起組織間隙膠體滲透壓（colloidosmoticpressure，COD）升高，血管內水分子進人體組織間隙而引起全身水腫，導致肺水腫、胸腔積液、腹腔積液、心包積液等，導致有效循環(huán)血量下降，引起CLS分為滲漏期和恢復期【19，28】。滲漏期主要病理生理特點是全身毛細血管通透性增加，可致血管內液體及大分子急劇滲出血管外，多持續(xù)（1～4）d毛細血管通透性逐漸恢復正常，組織間液回流，大分子、血漿回滲到血管內，液CLS恢復期。4、診斷方法診斷CLS的金標準為輸入白蛋白后測定細胞外液菊粉分布容量和進行生物電阻抗分析，觀察膠體滲透濃度的改變【29】。但此方法因價格昂貴在臨床上不實用。目前CLS診斷主要依靠相關病史、臨床表現和輔助檢查，在排除某些腎臟疾病如急性腎小球腎炎、腎病綜合征等后，對早期診斷兒科CLS的依據歸納如下：1）存在引起CLS的危險因素。（2）非失血性原因出現低血容量；（3）全身皮膚黏膜水腫、球結膜水腫，非心源性血壓及中心靜脈壓進行性下降，少尿，體重增加，多漿膜腔積液，如（胸腔積液，腹腔積液，心包積液等）；（4）低氧血癥；（5）x線胸片提示肺間質滲出性改變；（6）實驗室檢查示血漿蛋白降低（<25g/L）。即CLS【30-31】。5、治療CLS敏感抗生素抗感染治療，如對膿毒癥患兒進行積極抗感染集束化治療【32】。CLS時給予晶體液還是膠體液治療仍存在爭議【33】。CLS的分期采用分期液體治療，在滲漏期因毛細血管滲漏通透性增加，晶體液相對分子質量小，可大部分滲出到組織間隙導致全身水腫加劇，故【31】。既往提倡應用人工膠體—羥乙基淀粉【34】。認為人工合成的中分子羥乙基淀粉分子量大，不僅具有良好的擴容效應，還能通過降低內皮細胞活性、減少中性粒細胞黏附、減輕炎癥反應等作用來改善毛細血管通透性，從而減輕CLS【35】。但近兩年來有研究認為羥乙基淀粉的使用顯著增加腎臟替代治療的風險【36】?；謴推诿氀芡ㄍ感缘玫街鸩郊m正，大分子、血漿回流至血管內，血容量得以恢復。在此期尿量多會自行增多，若根據尿量繼續(xù)進行補液，?？芍录毙苑嗡[、腦水腫甚至導致患者死亡。最好是在血流動力學監(jiān)測下給予補液治療，一般需要限制補液甚至應用利尿劑減輕器官水腫。對嚴重膿毒癥或多臟器功能衰竭患兒，可采用非創(chuàng)傷性的正交極化光譜成像監(jiān)測內臟灌注情況【37】。CLS時可從毛細血管漏出到組織間隙中，從而使CLS擴容時使用白蛋白【38】。但我國學者崔乃杰在肺毛細血管滲漏動物實驗中采用同位素標記白蛋白治療發(fā)現，在開始存在白蛋白外滲現象時，隨著白蛋白劑量加大、速度加快能起到很30年的臨床實踐中一直使用大劑量白蛋白+了較好療效。其方法是：快速靜脈滴注白蛋白，立即追加速尿，4～6hCLS肺間質和全身性水腫及胸腹腔積液可取得良好療效，對心功能差和老年患者劑量應減半【39】。CLS滲漏期，毛細血管內的大量液體滲漏至肺間質引起肺間降低氣道阻力，減少肺內滲出，增加組織器官的氧供，改善機體內環(huán)境。此病理ARDSCLS的機械通氣治療原則也應采用肺保護性通氣策略【40】。通透性、減輕滲漏的作用。使用相當于生理劑量的小劑量激素對炎癥介質介導的血管內皮損傷有效，不僅可減輕臨床癥狀，并可避免激素誘發(fā)的高血糖和相關的CLS的發(fā)生，且還可以改善膿毒癥時并發(fā)的腎上腺皮質功能不全【41】。但因激素的副作用限制，不宜應用作預防性治療【42】。31】：有研究表明兩者均可以有效去除患者減輕液體負荷，改善肺部通氣和換氣功能，穩(wěn)定血流動力學，控制氮質血癥，使全身炎癥反應綜合征癥狀得到控制，阻止病情向多器官功能障礙綜合征發(fā)展，提高CLS患兒搶救成功率。尤其對于病情較重的患者，若出現腎功能不全時，使用連續(xù)性血液濾過治療，可在一定程度上改善患者預后。基因治療：通過抑制或促進某一位點的基因表達，從而抑制或促進某些促炎因子或抗炎因子的產生，使促炎因子與抗炎因子達到一個新的平衡。Zhang等[17]C4AC4A基因的血漿制CLSC4水平升高并消弱體外循環(huán)后全身性炎癥反應的強度起作用。有研究表明核因子是參與內皮細胞激活的的最近匯聚點，是炎性介質合成及級聯反應信號傳導通路的中心環(huán)節(jié)。通過藥物如抗氧化劑吡咯烷二硫氨基甲酸酯（PDTC）43】可以抑制核因子-KB闊發(fā)展前景。39，44害，并清除氧自由基、炎性介質和細胞因子，降低對毛細血管內皮細胞的損傷，對血管內皮細胞起保護作用。信文啟等【45】動物實驗也表明，烏司他丁可能能CLS大鼠肺毛細血管通透性。據一些文獻報道，可以使用吲哚美辛，甲基黃嘌呤，特布他林，孟魯司特，VEGFCLS【46-48Tahirkeli等【49CLS的有效藥物，原因在于二者能增加細胞AMP調節(jié)細胞因子的產生，有保護血管內皮細胞的作用。此外，有實驗研究表明干擾素-β（IFN-β）、二鹽酸組胺、透明質酸特異性結合肽pep-1均對毛細血管通透性的糾正和血管內皮細胞有保護作用。CLS是許多全身炎癥反應性疾病共同的病理生理變化，其發(fā)病機制涉及的方面廣，目前能否有效地防治或減輕毛細血管內皮細胞損傷所造成的嚴重滲漏，改善患者的預后，其損傷機制還亟需更進一步深入研究。參考文獻：ClarksonB，ThompsonD，HorwithM，eta1．Cyclicaledemaandshockduetoincreasedcapillarypermeability．AmJMed，1960，29（8）：193-216.KirkMD，PhilipRG．Narrativereview：thesystemiccapillaryleaksyndrome．AnnInternMed，2010，153（2）：90-98．BressanAL，GrippA，OliveiraEF，SilvaRS.Systemiccapillaryleaksyndrome.AnBrasDermatol2011；86：593-595.FishelRS，AreC，BarbulA.Vesselinjuryandcapillaryleak.CritCareMed2003；31：S502-511.PiastraM，PietriniD，ContiG，etal.Suddenshockfromcapillaryleak[J].Lancet，2012，379（9819）：976..素分析[J].中國當代兒科雜志，2013，15（3）：219-222MarxG．Fluidtherapyinsepsisw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