外源化學物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化第1頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月1第一節(jié)生物膜與生物轉(zhuǎn)運生物轉(zhuǎn)運：化學毒物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄過程稱為生物轉(zhuǎn)運。外源化學物[接觸]皮膚肺消化道糞[接觸][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]膽汁[代謝]血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型[吸收]靶器官(損害)器官組織(貯存)[分布]腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗[排泄]圖2-1外源化學物在體內(nèi)的動態(tài)過程第2頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月2Absorption（吸收）↓Distribution（分布）↓Metabolism（新陳代謝）↓Excretion（排泄）第一節(jié)生物膜與生物轉(zhuǎn)運一、外源化學物的體內(nèi)動態(tài)第3頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月3二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運生物膜組成脂質(zhì)（包括磷脂、糖脂、膽固醇）糖蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、離子通道等結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌模型功能隔離功能:包繞和分隔內(nèi)環(huán)境生化反應和生命活動的場所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障第一節(jié)生物膜與生物轉(zhuǎn)運第4頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月4二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運生物轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運(activetransport)被動轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運(cytosis)簡單擴散(simplediffusion)易化擴散(facilitateddiffusion)濾過(filtration)和水溶擴散（aqueousdiffusion）吞噬作用（phagocytosis）胞吐(exocytosis)第一節(jié)生物膜與生物轉(zhuǎn)運第5頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月51、影響生物轉(zhuǎn)運的因素：外源化學物本身的結(jié)構(gòu)、分子量的大小、脂/水分配系數(shù)的大小、帶電性、與內(nèi)源性物質(zhì)的相似性等。2、簡單擴散的相關內(nèi)容：（1）定義：化學毒物從濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)經(jīng)脂質(zhì)雙分子層進行擴散性轉(zhuǎn)運。（2）特點：不需要膜蛋白的幫助，也不消耗ATP（三磷酸腺苷），只靠膜兩側(cè)保持一定的濃度差，通過擴散發(fā)生的物質(zhì)轉(zhuǎn)運。（3）影響簡單擴散的因素：

①膜兩側(cè)存在濃度梯度②化學毒物必須有脂溶性③化學毒物必須是非電離狀態(tài)二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運這里，我們需要了解以下幾個問題：第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運第6頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月6二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運

3、易化擴散：（1）定義：又稱載體擴散，其機制可能是膜蛋白上載體特異地與某種化學物結(jié)合后，其分子內(nèi)部發(fā)生構(gòu)型變化而形成適合該物質(zhì)透過的通道而進入細胞。（2）只能按順濃度方向轉(zhuǎn)運，不需消耗能量。4、濾過：是水溶液物質(zhì)隨同水分子經(jīng)生物膜的孔狀結(jié)構(gòu)而透過生物膜的過程。甘油較難通過，葡萄糖幾乎不能通過。第7頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月75、主動轉(zhuǎn)運：（1）定義：指物質(zhì)不依賴膜兩側(cè)濃度差的轉(zhuǎn)運，可以由生物膜的濃度低的一側(cè)向濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運，形成物質(zhì)在特殊部位的高濃度聚積，因而，又稱為逆濃度梯度轉(zhuǎn)運或上山轉(zhuǎn)運（up-hilltransport）。如一些藥物和關鍵離子（如鈉、鉀、鈣離子）依賴機體特有的載體轉(zhuǎn)運系統(tǒng)（酶或離子泵）消耗能量進行主動轉(zhuǎn)運。第8頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月85、主動轉(zhuǎn)運（2）特點：需要載體參加；化學毒物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運；需消耗能量；載體往往是生物膜上的蛋白質(zhì)，載體對轉(zhuǎn)運的化學毒物有特異選擇性；受載體轉(zhuǎn)運化學物的最大能力的限制，因而有飽和現(xiàn)象；同一載體同時轉(zhuǎn)運不同化學物時，有競爭性抑制現(xiàn)象。第9頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月95、主動轉(zhuǎn)運

(3)值得一提的是：許多外源化學物的代謝產(chǎn)物經(jīng)由腎臟和肝臟排出，主要借助主動轉(zhuǎn)運。如：機體需要的某些營養(yǎng)物質(zhì)：某些糖類、氨基酸、核酸和無機鹽等由腸道吸收進入血液的過程，必須通過主動轉(zhuǎn)運逆濃度梯度吸收。第10頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月106、膜動轉(zhuǎn)運（1）定義：細胞與外界環(huán)境交換一些大分子物質(zhì)的過程。（2）特點：在轉(zhuǎn)運過程中生物膜結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，轉(zhuǎn)運過程具有特異性，生物膜呈現(xiàn)主動選擇性并消耗一定的能量。（3）膜動轉(zhuǎn)運包括吞噬作用和胞吐。其中，吞噬作用:將細胞表面的顆粒物轉(zhuǎn)運入細胞的過程；胞吐：將顆粒物由細胞內(nèi)運出的過程。第11頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月11一、吸收首先理解兩個概念：

吸收（abosorption）:外源化學物從接觸部位，通常是機體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運至血循環(huán)的過程。

首過效應（first-passeffect

）:外源化學物在從吸收部位轉(zhuǎn)運到體循環(huán)的過程中已開始被消除，此即在胃腸道黏膜、肝、肺的首過效應。

第二節(jié)毒物的吸收、分布和排泄第12頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月121、經(jīng)胃腸道吸收：（1）簡單擴散是外源化學物在胃腸道吸收的主要方式。（2）影響吸收的因素：外源化學物本身的理化性質(zhì)（脂溶性）；胃腸液的PH值；胃腸道內(nèi)食物的量和質(zhì)、腸內(nèi)菌叢的影響。如嬰兒飲用含有高濃度硝酸鹽的井水，由于pH值較高并存在某些菌種，可使硝酸鹽還原成亞硝酸鹽，導致高鐵血紅蛋白血癥。第13頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月131、經(jīng)胃腸道吸收（3）一般的，有機酸在胃內(nèi)主要呈非解離狀態(tài)，脂溶性大，主要在胃和十二指腸內(nèi)吸收；有機堿在胃內(nèi)呈解離狀態(tài)難以吸收，主要在小腸吸收。但由于小腸粘膜的吸收面積較大，即使是弱酸性藥物在小腸內(nèi)也有一定數(shù)量的吸收。（4）少數(shù)外源化學物，其化學結(jié)構(gòu)或性質(zhì)與體內(nèi)所需的營養(yǎng)物質(zhì)相似，也能通過主動轉(zhuǎn)運進入機體。如：Pb可利用Ga的運載系統(tǒng)。第14頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月142、經(jīng)呼吸道吸收：（1）經(jīng)呼吸道吸收的外源化學物主要有各種氣體、可揮發(fā)性固體或液體的蒸氣、各種氣溶膠以及較為細微的顆粒物質(zhì)等。（2）吸收部位：以肺吸收為主。（3）需要重視的是：在環(huán)境中即使空氣中有害物質(zhì)含量較低，每天也將有一定量的毒物通過呼吸道侵入人體。有些外源化學物可直接經(jīng)肺靜脈進入全身血液循環(huán)，并在全身組織器官分布，避免了肝臟的首過消除作用，因此毒性較強。如：石棉塵、鎳塵等引起肺癌；案例：2009年7月新密張海超開胸驗肺。

第15頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月153、經(jīng)皮膚吸收：由于經(jīng)皮吸收的第一階段是外源化學物擴散通過角質(zhì)層。那么角質(zhì)層較厚的部位吸收較慢，反之較快。不同部位皮膚對毒物的通透性不同：陰囊>腹部>額部>手掌>足底第16頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月16

分布(distribution)指外源化學物通過吸收進入血液或體液后，隨體循環(huán)（血液和淋巴液）分散到全身組織器官的過程。不同的外源化學物在體內(nèi)各器官組織的分布不均勻。影響因素：組織或器官的血流量、對外源化學物的親合力。

二、分布第17頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月171、毒物在體內(nèi)的貯存：首先，解釋一下，貯存庫的概念：進入血液中的外源化學物在某些器官組織蓄積而濃度較高，如果外源化學物對這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫。

毒理學意義（雙重）:第一，對急性中毒具有保護作用，可減少靶器官中的化學毒物的量；第二，可能成為一種游離型化學毒物的來源，具有潛在的危害。

二、分布第18頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月18（1）血漿蛋白質(zhì)作為貯存庫血漿中各種蛋白均有結(jié)合其它化學物質(zhì)的功能，尤其是白蛋白的結(jié)合量最高。不同的化學毒物與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合的量不同。化學毒物與血漿蛋白的結(jié)合是可逆的，其游離態(tài)與結(jié)合態(tài)之間維持動態(tài)平衡。

第19頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月19（1）血漿蛋白質(zhì)作為貯存庫只有游離態(tài)的外源化學物才能通過毛細血管壁，轉(zhuǎn)運到靶部位產(chǎn)生毒作用，而且濃度越大，毒作用強度越大。結(jié)合狀態(tài)的外源化學物由于分子質(zhì)量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運，暫無生物效應，不被代謝排泄，可延緩消除過程和延長化學毒物的毒作用。此外，血漿蛋白的結(jié)合有競爭現(xiàn)象，結(jié)合率高的外源化學物可將結(jié)合率低的外源化學物從血漿蛋白的結(jié)合位點上置換出來。（解毒）第20頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月201、毒物在體內(nèi)的貯存（2）肝臟和腎臟作為貯存庫；肝臟和腎臟具有多種代謝、分泌、排泄、生物轉(zhuǎn)化等方面的功能。很多毒物在肝臟進行生物轉(zhuǎn)化和貯存。迄今為止，已知世上有600余種化學毒物對肝臟有較強的親和能力，因而能損害肝臟的細胞。第21頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月211、毒物在體內(nèi)的貯存（3）脂肪組織作為貯存庫；脂溶性有機物易于分布和蓄積在體脂內(nèi)。一般的，化學毒物對肥胖者的毒性要比消瘦者低。但當脂肪迅速動用時，可使血中濃度突然增高而引起中毒。第22頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月221、毒物在體內(nèi)的貯存（4）骨骼組織作為貯存庫由于骨骼組織中某些成分與某些化學毒物有特殊親和力，因此這些物質(zhì)在骨骼中的濃度很高。如鉛對骨并無毒性，但骨氟增加可引起氟骨癥。第23頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月23二、分布

2、特殊的屏障：屏障是阻止或減少化學毒物由血液進入某種組織器官的一種生理保護機制。（1）血腦屏障(blood-brainbarrier)這是限制血和腦實質(zhì)之間的物質(zhì)自由交換的一個系統(tǒng)。血-腦屏障的解剖學和生理學基礎是：第一：毛細血管結(jié)構(gòu)與周圍血管結(jié)構(gòu)不同，其血管內(nèi)皮細胞之間相互交接，不存在小孔。第二：腦部毛細血管周圍間隙較其他部位血管周圍間隙小，約為20mm，恰好為神經(jīng)細胞間隙。第24頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月24第三：約85%的腦毛細血管周圍，有神經(jīng)膠質(zhì)細胞包繞。第四：腦部毛細血管的管腔為兩層同心內(nèi)皮細胞膜和細胞膜之間的一薄層細胞漿包繞，任何進入腦內(nèi)的物質(zhì)都必須經(jīng)受細胞漿內(nèi)各種酶的作用。上述這些特點限制了通過毛細血管進入腦內(nèi)物質(zhì)的種類、大小和速度。如：新生兒血腦屏障發(fā)育不全，通透性較高，容易被嗎啡、鉛等化學毒物攻擊。第25頁，課件共