從指南看不含鈣的磷結(jié)合劑的應(yīng)用

北京大學人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科王梅目前一頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點鈣磷代謝紊亂及其骨病是慢性腎臟病(CKD)特別是腎衰竭病人的重要并發(fā)癥之一，是導致CKD患者發(fā)病率增加、生活質(zhì)量下降及骨外鈣化的重要原因，并且與增加的心血管死亡率相關(guān)

ThesecondKDIGOControversiesConferenceSeptember15-17,2005Madrid,Spain目前二頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點透析患者出現(xiàn)的高磷血癥在礦物質(zhì)和骨代謝紊亂中扮演了關(guān)鍵角色

高血磷是CKD-MBD的中心環(huán)節(jié)目前三頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點內(nèi)容高磷血癥的流行病學高磷血癥的原因高磷血癥的危害高磷血癥的治療目前四頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點高磷血癥與腎功能的關(guān)系

KidneyInt2007;71:31-381836例CKD患者，血鈣水平超出、處在或低于K/DOQI目標值的百分數(shù)目前五頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點我國透析患者高磷血癥的患病率明顯高于發(fā)達國家SerumPhosphorusMean=目前六頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點磷的代謝平衡成人體內(nèi)含磷總量7000mg,85%

食物

1000mg/d糞便排泄30%骨形成300mg/d300mg/d血液

<1%尿磷排泄70%

65%軟組織

14%成人體內(nèi)含磷總量7000mg,其中85%

軟組織

14%細胞外液1%糞便排泄

30%尿排泄

70%骨吸收骨形成300mg/d吸收目前七頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點CKD患者高磷血癥的原因磷的攝入及吸收多攝入的蛋白質(zhì)量為1.0-1.2g/kg/d,磷的攝入量大約900-1000mg/d使用含磷的緩瀉劑或灌腸劑大量食用含無機磷酸鹽的食品，腸道磷的吸收增加食物中天然的磷，以有機脂的形式存在，胃腸道吸收40-60%食品添加劑及防腐劑中的無機磷酸鹽幾乎能全部吸收，無機化合物狀態(tài)的磷大部分不能經(jīng)腎小球濾過目前八頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點CKD患者高磷血癥的原因應(yīng)用活性維生素D

促進腸道對磷的吸收增加，使磷與其結(jié)合劑的親和力下降30%-40%高水平的磷促使骨吸收增加，磷從骨骼釋放到細胞外液目前九頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點CKD患者高磷血癥的原因腎臟排磷減少（占機體排磷的2/3)透析清除有限體內(nèi)磷僅1%存在于細胞外液中，且部分與蛋白結(jié)合，磷從細胞內(nèi)向細胞外液轉(zhuǎn)運緩慢常規(guī)血液透析每次清除的磷大約為800mg腹膜透析每天清除磷300-315mg目前十頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點高磷血癥的危害在透析人群、CKD3-5以及腎功能正常（伴或不伴CVD）者中進行的大的流行病學調(diào)查顯示：高的血清磷水平與增加的CVD發(fā)生率和死亡率相關(guān)目前十一頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點血磷每增加1mg/dl，死亡的風險增加18%目前十二頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點高磷血癥增加CVD風險目前十三頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點血磷在血管鈣化中的角色高磷血癥可以觸發(fā)血管鈣化并加重其進展

KidneyInt2007,72:709-15CircRec2006,98:1024-31JCellPhysiol,2008,215:47-54JAmSocNephrol2007,18:2683-8JAmSocNephrol2011,22:124-36目前十四頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點血磷水平的目標值CKD3-5期患者，建議血清磷維持在正常范圍（2C）對CKD5D患者建議將升高的血磷降至朝向正常水平（2C）

KDIGO關(guān)于CKD-MBD的診斷、評價、預防和治療的臨床實踐指南，2009目前十五頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點如何控制高磷血癥攝入及吸收排出目前十六頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點限制磷的攝入是否帶來生存的益處對HEMO研究中1751例透析患者進行了分析。利用邊緣結(jié)構(gòu)模型（MSM）對多因素進行校正，發(fā)現(xiàn)限制每日飲食磷的攝入并不能改善甚至降低患者生存率；增加對熱量和蛋白攝入的校正后，結(jié)果類似。ClinJAmSocNephrol.2011;6(3):620-9目前十七頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點飲食中磷與蛋白質(zhì)之比與

全因死亡率目前十八頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點不同形式的磷體內(nèi)吸收不同食物中的磷以三種形式存在，包括無機磷、有機磷及植酸鹽，它們在腸道的吸收率不同天然食物中的多為有機磷，其不能被完全水解，磷的吸收率為40-60%食品添加劑中的磷為無機磷，容易被水解，磷的吸收率高達90-100%植物蛋白和植酸鹽中的磷在腸道的吸收率低于動物蛋白目前十九頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點如何控制磷的攝入？在保證營養(yǎng)（熱卡及蛋白質(zhì)）需求的基礎(chǔ)上避免食用磷與蛋白質(zhì)比值高的食物避免食用有大量磷酸鹽添加劑的食物：處理過的肉、火腿、香腸，魚類罐頭、烘烤的食物、可樂飲料及其他軟飲料避免大量應(yīng)用含磷的制劑目前二十頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點

透析患者限制飲食中磷的攝入僅是一種附助手段KDIGO指南指出:目前缺乏有力證據(jù)支持限制飲食中磷攝入可以作為CKD-MBD的一級干預手段，尤其對于透析患者。從生物學角度講，限制磷的攝入在CKD早期可能有幫助，但對于透析患者只能作為使用磷結(jié)合劑和透析治療的輔助手段。

KidneyIntSuppl2009(113):s1-130目前二十一頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點磷結(jié)合劑的應(yīng)用史

含鋁的磷結(jié)合劑（20世紀60-70年代）含鈣的磷結(jié)合劑（20世紀80年代）（碳酸鈣、醋酸鈣）

不含鈣、鋁的磷結(jié)合劑（20世紀90年）

(鹽酸及碳酸思維拉姆、碳酸鑭）目前二十二頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點含鋁的磷結(jié)合劑復方氫氧化鋁（含干燥氫氧化鋁凝膠0.245g)液體：每5ml平均結(jié)合22.3mg磷；片劑/膠囊：每粒結(jié)合15.3mg磷

每次2-4片，每日3次鋁中毒相關(guān)的副作用：神經(jīng)病變及骨病K/DOQI指南建議：對于磷7mg/dl(2.26mmol/L)的病人可以短期使用一個療程含鋁磷結(jié)合劑（4周），然后改用其他磷結(jié)合劑（觀點），對這類病人應(yīng)考慮增加透析頻率（證據(jù)）目前二十三頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點以鈣為基礎(chǔ)的磷結(jié)合劑碳酸鈣（含鈣40%)：每g碳酸鈣大約結(jié)合39mg磷醋酸鈣（含鈣25%)：每g醋酸鈣大約結(jié)合45mg磷（餐中或餐前10-15分鐘服用）K/DOQI指南建議：每日含鈣的磷結(jié)合劑中離子鈣的劑量不要超過1500mg,每日總離子鈣的攝入不要超過2000mg（觀點）目前二十四頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點應(yīng)用含鈣制劑發(fā)生高鈣血癥的情況Journalofnephrology.2006,19(1):12-20目前二十五頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點血鈣水平與死亡率-1259例CKD非透析患者目前二十六頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點目前二十七頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點目前二十八頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點CKD患者高鈣負荷增加死亡風險目前二十九頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點鈣的超負荷與血管鈣化實驗研究發(fā)現(xiàn)明顯的鈣鹽過度，尤其是在血磷水平升高時，能導致鈣在軟組織的沉積大劑量含鈣的磷結(jié)合劑的使用與高鈣血癥風險增加、轉(zhuǎn)移性鈣化和冠狀動脈鈣化相關(guān)

JAmSocNephrol2008,19(2):213-6ClinJAmSocNephrol2008,3(1):61-8目前三十頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點新型磷結(jié)合劑不含鈣及鋁的磷結(jié)合劑與含鈣的磷結(jié)合劑比較類似的降磷作用較少的升高血鈣作用-減少了正鈣平衡的風險降低死亡率減少血管鈣化的進展目前三十一頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點鹽酸思維拉姆Sevelamerhydrochloride(Renagel)，化學名：2-丙烯-1胺，環(huán)氧乙烷氯甲烷基聚合物一種非吸收性的陽離子聚合物，通過離子交換和氫化結(jié)合磷酸根離子，在消化道中結(jié)合食物中的磷用法：每日3次，餐中服用，每次2-4片

1gSevelamerhydrochloride結(jié)合80mg磷(動物資料

)目前三十二頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點鹽酸思維拉姆有效地降低透析患者的高血磷，效果與醋酸鈣、碳酸鈣相似，但對血鈣影響不大，從而使鈣磷乘積降低除降磷外，降低總膽固醇和LDL

AmJKidneyDis1999,33:694-701AdvRenReplaceTher2003,10:133-145KidneyInt2002,62:245-252目前三十三頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點

碳酸司維拉姆與鹽酸司維拉姆一樣，也是不能吸收的陽離子聚合物，只是陰離子從氯化物改為碳酸鹽對血液透析病人（79例）隨機、雙盲、交叉（各8周）的研究顯示：碳酸司維拉姆具有與鹽酸司維拉姆一樣的降低血磷、降低總膽固醇和LDL的作用。不同之處是碳酸司維拉姆升高了血清碳酸氫鹽的水平

ClinNephrol.2007Dec;68(6):386-91

目前三十四頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點

碳酸鑭

LanthanumCarbonate(FosrenolTM)

多中心前瞻對照研究已證明：有效控制血磷高鈣血癥發(fā)生率低于碳酸鈣劑量1500-3000mg/d

KidneyInt2003,(Suppl)85:73-78TherApherDial2008,12(1):55-61目前三十五頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點碳酸鑭快速持久的控制血磷碳酸鑭治療前碳酸鑭治療后(劑量：1900-2300mg/天)對西班牙49家醫(yī)院的674例年齡＞18歲、接受碳酸鑭治療1年的患者進行回顧性分析20%10.6%目前三十六頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點中國人群數(shù)據(jù)顯示:碳酸鑭能快速有效降低血磷碳酸鑭組安慰劑組血磷水平(mmol/L)滴定期維持期目前三十七頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點11項以死亡率為研究終點的隨機對照研究顯示，不含鈣磷結(jié)合劑治療組全因死亡率較含鈣磷結(jié)合劑組低22%目前三十八頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點根據(jù)是否透析進行數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)：透析和非透析患者均能從不含鈣的磷結(jié)合劑獲益目前三十九頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點對最長隨訪時間點（>12個月）鈣化結(jié)局分析顯示：不含鈣的磷結(jié)合劑治療組動脈鈣化減少顯著高于含鈣的磷結(jié)合劑治療組目前四十頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點長期使用碳酸鑭治療顯著增加

透析患者生存率生存率增加48%回顧性收集2008-2011年日本22個透析中心的2292例維持血透患者，對其中血磷水平＞6.0mg/dl患者接受碳酸鑭或其他磷結(jié)合劑治療患者生存率進行分析目前四十一頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點動物研究顯示，碳酸鑭顯著降低

主動脈鈣含量66只雄性SD大鼠經(jīng)7天標準喂食后隨機分為6組，分別為正常組(CNT組；1.2%P；n=10)、CKD中磷飲食組(CKD-MP組；0.6%P；n=10)、CKD高磷飲食組(CKD-HP組；0.9%P；n=12)、CKD極高磷飲食組(CKD-EP組；1.2%P；n=14)和CKD極高磷飲食添加6%碳酸鑭組(CKD-LaC組；1.2%P；n=10)，試驗為期8周。目前四十二頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點臨床研究顯示

碳酸鑭可顯著延緩主動脈鈣化進展隨機對照研究，共入組45例血液透析患者，分別接受碳酸鑭(n=22)和碳酸鈣(n=23)治療18個月，主要觀察患者主動脈鈣化情況。*HU：亨斯菲爾德單位，計算體層攝影的CT值單位。目前四十三頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點碳酸鑭對鈣化防御有明顯的治療和改善作用碳酸鑭治療12周后，患者鈣化防御創(chuàng)面完全愈合治療前碳酸鑭治療12周后共納入5例伴鈣化防御透析患者，接受碳酸鑭治療12周，觀察碳酸鑭對鈣化防御的作用。目前四十四頁\總數(shù)四十九頁\編于十八點磷結(jié)合劑的選擇基于血鈣及PTH水平、是否存在低動力性骨病和/或血管鈣化，藥物的副作用在高鈣血癥、動脈鈣化及PTH<150pg/ml和/或動力缺