骨科醫(yī)師晉升副高（正高）職稱病例分析專題報(bào)告（2023年度）單位：***姓名：***現(xiàn)任專業(yè)技術(shù)職務(wù)：***申報(bào)專業(yè)技術(shù)職務(wù)：***2023年**月**日一例Kozlowski型脊椎干骺端發(fā)育不良病例分析脊椎干骺端發(fā)育不良(spondylometaphysealdysplasia，SMD)是一種臨床上十分罕見的骨骼發(fā)育異常疾病，發(fā)病率約為1/10萬，依據(jù)其影像學(xué)表現(xiàn)和遺傳方式不同分為多種亞型。男、女均可發(fā)病，多數(shù)在嬰兒期表現(xiàn)正常，1~4歲才開始顯現(xiàn)癥狀，因此及早發(fā)現(xiàn)和準(zhǔn)確診斷對(duì)于后期的治療以及家庭遺傳咨詢具有重要意義。本文報(bào)道1例Kozlowski型脊椎干骺端發(fā)育不良(SMDK)病例并回顧相關(guān)文獻(xiàn)，以望提高臨床對(duì)此病的認(rèn)識(shí)。臨床資料患兒，男，8歲，因雙膝關(guān)節(jié)畸形，伴弓背行走，于2014年4月5日來中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院兒科就診。2歲時(shí)發(fā)現(xiàn)患兒弓背行走，且出現(xiàn)“X”形腿，智力正常，無腿痛及背痛，未予特殊處理，后漸加重。父母非近親結(jié)婚，均健康，家族中無類似患者。體格檢查：身高119cm(較同齡人偏矮)，前額寬大，鼻梁低平，頸短，侏儒體型，跛行狀態(tài)，腭弓高，輕度肋骨下端向內(nèi)，心肺未見異常征象，肝脾未捫及，骨盆發(fā)育較小，四肢指趾短粗，重度X形腿，髖內(nèi)翻畸形，膝外翻畸形，脊柱腰椎前凸，胸椎后凸，輕度側(cè)彎，余未見陽性體征。智力測(cè)試、視頻腦電圖、肝脾超聲、血尿遺傳代謝、黏多糖酶學(xué)均未見異常。X線檢查：①雙手掌骨近端、遠(yuǎn)端變尖，指骨干骺端擴(kuò)張，掌骨、指骨明顯短粗，雙側(cè)尺橈骨遠(yuǎn)端未見明顯異常；②雙側(cè)脛腓骨干骺端擴(kuò)張，結(jié)構(gòu)紊亂，密度增高，且左側(cè)脛骨遠(yuǎn)端干骺端內(nèi)側(cè)緣呈刺狀突出，關(guān)節(jié)間隙未見狹窄；③胸骨密度不均，骨質(zhì)鈣化不均，可見斑點(diǎn)狀密度增高影，諸椎體變扁，椎間隙增寬，椎弓根變長(zhǎng)，側(cè)位椎體變扁，前緣呈楔形改變。Sanger法基因檢查：COL2A1未見異常，TRPV4、

NXX3-2雜合突變。基因測(cè)序峰圖(見圖1、2)。骨代謝生化檢查：N端骨鈣素、β-膠原降解產(chǎn)物升高，25-羥基維生素D3降低，Ⅰ型前端膠原N端肽正常。討論SMD是一種選擇性累及脊柱和長(zhǎng)管狀骨干骺端的罕見疾病，其中SMDK更為罕見，發(fā)病率極低，約為0.1/10萬。1967年首次發(fā)現(xiàn)并命名，一般認(rèn)為是常染色體顯性遺傳病，但也存在基因零星突變或伴X染色體遺傳所致。主要表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，軀干短小，脊柱進(jìn)行性彎曲畸形、椎體扁平呈楔形、干骺端發(fā)育異常以及骨化延遲。除以上典型癥狀外，偶見一些特殊臨床表現(xiàn)，如伴有低鈣尿高鈣血癥。目前已證實(shí)SMD由多種基因突變所致，文獻(xiàn)報(bào)道最多的為COL2A1基因或TRPV4基因突變，而GPX4基因突變所致SMD的報(bào)道較少。由COL2A1基因雜合突變所致骨骼發(fā)育不良的疾病統(tǒng)稱Ⅱ型膠原病，這其中就包括SMD。國(guó)外關(guān)于COL2A1基因雜合突變所致SMD相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道中，最新的一篇是由Matsubayashi等在2013年報(bào)道，患者屬于阿爾及利亞型SMD，其COL2A1，2582G>T(Gly861Val)基因發(fā)生突變。阿爾及利亞型SMD是常染色體顯性遺傳，由Kozlowski在1988年首次報(bào)道，因該病發(fā)生在一個(gè)阿爾及利亞人的家庭，故后來也命名為阿爾及利亞型SMD。國(guó)內(nèi)尚未見COL2A基因所致SMD的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。僅有與SMD極為相似的先天性脊柱骨骺發(fā)育不良的報(bào)道。在對(duì)1個(gè)先天性脊柱骨骺發(fā)育不良家系的研究中發(fā)現(xiàn)，COL2A1基因的1510G→A突變是這一家系的致病原因。2013年發(fā)現(xiàn)先天性脊柱骨骺發(fā)育不良患者COL2A1基因新的錯(cuò)義突變c.2735G＞Ap.G912D。因此，臨床應(yīng)該注意COL2A1基因突變的鑒別診斷。在診斷SMD時(shí)，凡是臨床可以致脊柱、胸廓畸形，干骺端發(fā)育異常的疾病都應(yīng)該予以鑒別。①Ⅳ型黏多糖病(mucopolysaccharidosis，MPS)，常表現(xiàn)為椎體前緣變尖，長(zhǎng)管骨干骺端肥大畸形并伴有骨骺缺血壞死樣改變，掌骨近端、指骨遠(yuǎn)端變尖，尺橈骨遠(yuǎn)端干骺端傾斜呈角?；颊呓悄せ鞚?，尿內(nèi)可查出硫酸角質(zhì)素條帶。②維生素D缺乏性佝僂病，骨骺正常，干骺端擴(kuò)大呈杯口毛刷狀改變，生化檢查異常。③脊柱骨骺發(fā)育不良(spondyloepiphyseal

dysplasia，SED)，包括先天性和遲發(fā)性SED。先天性SED為常染色體顯性遺傳，生后即有癥狀，椎體較小呈魚骨形，髂骨翼變短呈方形，坐骨切跡變小，近端長(zhǎng)骨受累重，骨骺及干骺端變化較輕。遲發(fā)性SED的遺傳方式多樣，椎體表現(xiàn)為普遍變扁，椎間隙后窄前寬，四肢大關(guān)節(jié)表現(xiàn)為關(guān)節(jié)粗大，股骨上端骨髓不規(guī)則，關(guān)節(jié)間隙變窄。④干骺端發(fā)育異常(metaphysealdysplasia)，表現(xiàn)為干骺端擴(kuò)大，骨干彎曲變短，關(guān)節(jié)畸形，骨髓正常，脊柱一般不受到侵犯。盡管通過臨床特征、X線表現(xiàn)以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)SMD可作出初步診斷，但很難準(zhǔn)確將其歸為具體亞型。本例患兒正是通過熱點(diǎn)基因診斷篩查加