腎小球內(nèi)皮細(xì)胞病及其發(fā)病機理第一頁，共38頁。一、內(nèi)皮細(xì)胞（EC）損傷機制(一）內(nèi)皮細(xì)胞功能：

(1)維持腎小球毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)的完整性和濾過屏障功能的選擇性。

(2)維持和調(diào)節(jié)腎小球血流動力學(xué)功能。

第二頁，共38頁。（3）內(nèi)皮細(xì)胞具有抗凝、防血栓形成的功能:（4）內(nèi)皮細(xì)胞分泌的體液因子可對系膜細(xì)胞(MC)發(fā)生作用，促使系膜細(xì)胞共同來調(diào)節(jié)腎小球的濾過功能。第三頁，共38頁。（5）內(nèi)皮細(xì)胞表面覆蓋著有一層帶有陰電荷的唾液酸糖蛋白來維持腎小球濾過膜的陰電荷屏障功能，阻止帶陰電荷蛋白漏出。（6）內(nèi)皮細(xì)胞分泌基底膜膠原Ⅳ，參與GBM的合成與修復(fù)作用（7）參與免疫調(diào)節(jié)作用。第四頁，共38頁。（二）內(nèi)皮細(xì)胞損傷原因：（1）免疫介導(dǎo)的損傷：（2）高血糖內(nèi)環(huán)境，可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞過氧化物損傷，糖基化終產(chǎn)物能催化脂質(zhì)過氧化反應(yīng)；高血糖血癥可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)鈣離子含量過高，并破壞內(nèi)皮細(xì)胞骨架，促使內(nèi)皮細(xì)胞膜流動異常，從而破壞內(nèi)皮細(xì)胞選擇性濾過屏障功能，對阻止蛋白質(zhì)以及大分子物質(zhì)的濾過功能被破壞，導(dǎo)致通透性增加。第五頁，共38頁。(3)高脂血癥可導(dǎo)致極低密度與低密度脂蛋白濃度增高，其氧化產(chǎn)物（OX-LDL）及氧自由基(OFR)的細(xì)胞毒作用破壞了內(nèi)皮細(xì)胞膜，促使內(nèi)皮細(xì)胞濾過孔徑增加，通透性增加。(4)腎小球血流動力學(xué)異常與血管活性物質(zhì)、體液因子導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷。腎小球內(nèi)高灌注、高壓與高濾過是內(nèi)皮細(xì)胞損傷的主要原因，導(dǎo)致腎小球微循環(huán)障礙，更加缺血缺氧，進(jìn)一步加重了內(nèi)皮細(xì)胞損傷。第六頁，共38頁。（三）內(nèi)皮細(xì)胞受損后的病理生理變化與內(nèi)皮細(xì)胞病形成機制：

1、內(nèi)皮細(xì)胞受損后導(dǎo)致腎小球血流動力學(xué)改變

2、內(nèi)皮細(xì)胞遭破壞，功能失調(diào)，抗凝功能下降，微血栓形成：

3、內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞損傷被激活，啟動腎臟纖維化，造成“瀑布性效應(yīng)”導(dǎo)致腎臟固有細(xì)胞病。

第七頁，共38頁。二、內(nèi)皮細(xì)胞損傷后的形態(tài)學(xué)改變

內(nèi)皮細(xì)胞損傷后會出現(xiàn)：①細(xì)胞水腫、肥大與增生；②濾過孔徑增大；③內(nèi)皮細(xì)胞與基底膜（GBM）分離與脫落;④凋亡、壞死；⑤表型轉(zhuǎn)化（形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能改變）；⑥泡沫細(xì)胞形成；⑦被ECM所取代丟失；⑧腎小球硬化。第八頁，共38頁。三、內(nèi)皮細(xì)胞損傷后的病理改變

內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，對各種刺激的反應(yīng)是：變性、脫落、增生。1、內(nèi)皮細(xì)胞變性：最常見的是內(nèi)皮細(xì)胞空泡變性和腫脹。內(nèi)皮細(xì)胞變性常與內(nèi)皮細(xì)胞增生伴同發(fā)生，大量蛋白和腎病綜合征時，以內(nèi)皮細(xì)胞空泡變性為主，（見圖2-20、23）。見于腎小球腎炎和腎小球病。第九頁，共38頁。第十頁，共38頁。第十一頁，共38頁。2、內(nèi)皮細(xì)胞增生：以病因不同，增生的內(nèi)皮細(xì)胞輕重不等。嚴(yán)重者可將血管腔堵塞（見圖2-21）。單純的內(nèi)皮細(xì)胞增生，常見于女性妊娠性腎小球病，或病毒感染造成的內(nèi)皮細(xì)胞?。╡ndotheliosis）以及其它的血栓性微血管病，也常見于各種原發(fā)和繼發(fā)性毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球性腎炎，這時除內(nèi)皮細(xì)胞增生外，常伴有系膜細(xì)胞增生，多形核白細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤與滲出。第十二頁，共38頁。

上述的細(xì)胞增生與浸潤，導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增多（＞60±10個細(xì)胞）。內(nèi)皮細(xì)胞核成圓形或不規(guī)則形，常染色質(zhì)增多，細(xì)胞器內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器增多。第十三頁，共38頁。3、內(nèi)皮細(xì)胞水腫多見于缺氧，整個細(xì)胞腫脹，細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)不清或透亮，嚴(yán)重時細(xì)胞崩解。4、病變后出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞逐漸吸收。（附：摘自腎活檢病理學(xué)鄒萬忠主編06年1月第一版）第十四頁，共38頁。四、內(nèi)皮細(xì)胞受損傷后的臨床表現(xiàn)：1、內(nèi)皮細(xì)胞病發(fā)病特點：（1）內(nèi)皮細(xì)胞病在臨床上常以毛細(xì)血管內(nèi)增生腎小球腎炎的形式發(fā)病。是兒童、青少年較常見的一種腎小球內(nèi)皮細(xì)胞病，也偶見于老年人，3歲以下嬰幼兒很少有發(fā)病。第十五頁，共38頁。內(nèi)皮細(xì)胞病男性發(fā)病率高于女性，約為2~3：1。內(nèi)皮細(xì)胞損傷多與A型溶血性鏈球菌感染有關(guān)，也與許多細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲感染有關(guān)，同時也可有全身系統(tǒng)疾病引起，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，結(jié)締組織病，感染性心內(nèi)膜炎，過敏性紫癜，IgA腎病等和急性過敏性腎炎可有藥物或疫苗等引起。第十六頁，共38頁。（2）我國北方病人約70﹪以上發(fā)生于呼吸道鏈球菌感染，以春、冬季多見，而南方常發(fā)生于膿皰瘡后，夏季為高發(fā)季節(jié)。（3）發(fā)病年齡：任何年齡均可發(fā)病，2～12歲兒童多見，小于3歲患者罕見。第十七頁，共38頁。2、內(nèi)皮細(xì)胞病的臨床表現(xiàn)：（1）臨床免疫潛伏期：多在鏈球菌感染后1～3周（平均10天）發(fā)病。皮膚感染的潛伏期較長，可達(dá)2～4周，，亦有少數(shù)感染后數(shù)天發(fā)病。（2）本病起病急，發(fā)病快，以水腫、血尿、蛋白尿發(fā)病，兒童常有發(fā)熱，可高達(dá)39℃，伴畏寒。成人常感腰酸、腰痛，少數(shù)患者有尿頻、尿急，并伴有惡心、嘔吐、厭食、鼻出血、頭痛及乏力等癥狀。第十八頁，共38頁。（3）病程長短不一，短者數(shù)天癥狀即可消失，長者可達(dá)一年以上，大多數(shù)在4—8周左右。（4）病情輕重不一，輕者無癥狀性尿檢異常。約3﹪～5﹪的病例病情進(jìn)展較快，短時間內(nèi)可出現(xiàn)無尿和急性腎小球固有細(xì)胞功能衰竭。此類病情多以急性血管炎及炎性細(xì)胞浸潤為主，病情是可逆的。該病是一種自限性疾病，大多數(shù)病例尤其兒童數(shù)周后能自行消退。第十九頁，共38頁。（5）多見于50﹪～90﹪的病例出現(xiàn)水腫。（6）約有70﹪～90﹪患者出現(xiàn)程度不一的高血壓。（7）尿檢異常:①少尿或無尿②血尿幾乎每例都有，但輕重不一。

③蛋白尿：多為輕中度蛋白尿，重度較少見。

④尿沉渣檢查：紅細(xì)胞管型提示病情活動。

⑤尿中纖維蛋白的降解產(chǎn)物（FDP）和C3含量?？稍龈撸绕湓诙嗄蚱?。第二十頁，共38頁。（8）血液檢查：紅細(xì)胞總數(shù)輕度降低；白細(xì)胞在發(fā)病期間可有升高；血沉增快；多數(shù)抗“O”升高；

在此病早期，血清總補體濃度（CH50）和C3均可降低，隨病情好轉(zhuǎn)而恢復(fù)。第二十一頁，共38頁。（9）腎臟功能檢查：患者表現(xiàn)不一，多數(shù)有程度不同的腎臟固有細(xì)胞損傷，以腎小球濾過率（GFR）改變最為明顯，肌酐清除率降低，而腎血流量大多數(shù)正常，腎小管功能也有輕度變化。

（10）眼底檢查：多數(shù)患者眼底正常，少數(shù)可出現(xiàn)眼底小動脈痙攣及輕度視神經(jīng)水腫。第二十二頁，共38頁。3、內(nèi)皮細(xì)胞病并發(fā)癥：（1）可引起心力衰竭。

（2）可導(dǎo)致高血壓腦病。

（3）可出現(xiàn)急性腎臟功能衰竭。

第二十三頁，共38頁。五．內(nèi)皮細(xì)胞病臨床病理學(xué)動態(tài)觀察：1、內(nèi)皮細(xì)胞損傷動態(tài)觀察：內(nèi)皮細(xì)胞病病變主要在腎小球，其病理損傷是一個動態(tài)發(fā)展過程，其病理形態(tài)學(xué)變化隨病程及病變的輕重而不同。第二十四頁，共38頁。內(nèi)皮細(xì)胞損傷后的6周內(nèi)，以內(nèi)皮細(xì)胞增生、炎細(xì)胞浸潤為主，稱滲出期或急性增生期病變期，大約持續(xù)1—2個月。以后浸潤的白細(xì)胞與沉積物逐漸被吸收，增生的內(nèi)皮細(xì)胞與系膜細(xì)胞也會逐漸減少。此階段較長，需抗炎與阻止病理損傷向纖維化形成階段發(fā)展，同時還需要對受損傷的固有細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)，激活其濾過功能，可持續(xù)數(shù)年，稱其恢復(fù)期病變。第二十五頁，共38頁。2、光學(xué)顯微鏡對內(nèi)皮細(xì)胞受損傷后的動態(tài)觀察：

內(nèi)皮細(xì)胞受損后的病變呈彌漫性改變，早期腎小球體積明顯增大，血管袢呈分葉狀，有核細(xì)胞增多，可超過130個/球（正常為60~80個/球）毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、腫脹，使血管袢塌陷、管腔狹窄，故導(dǎo)致濾過率降低，是造成臨床少尿與無尿的主要原因。此時系膜細(xì)胞由于內(nèi)皮細(xì)胞的“瀑布性效應(yīng)”損傷，也有明顯的增生，系膜細(xì)胞增多。

第二十六頁，共38頁。

另一突出特點是毛細(xì)血管腔，系膜區(qū)有明顯的中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤。少數(shù)嚴(yán)重患者可出現(xiàn)新月體和/或球囊粘連；腎小球的改變不明顯，僅有近曲小管上皮細(xì)胞水腫、變性、脫落、偶可見單核細(xì)胞浸潤，可有局灶性小管萎縮，腎間質(zhì)水腫明顯（見圖3-64）。第二十七頁，共38頁。第二十八頁，共38頁。3、免疫病理對內(nèi)皮細(xì)胞受損后的動態(tài)觀察：

在內(nèi)皮細(xì)胞受損的急性期，可看到免疫復(fù)合物的沉積，主要分布在外周血管袢和系膜區(qū)，形態(tài)多樣化。免疫復(fù)合物的沉積模式：（1）呈星空狀沉積：多見于發(fā)病初期2周內(nèi)，沉積物主要為IgG和C3，呈顆粒狀，主要分布在毛細(xì)血管袢，形成上皮下的“駝峰”，分布稀疏。此型光鏡的表現(xiàn)為典型的內(nèi)皮、系膜細(xì)胞增生和白細(xì)胞浸潤（見圖2-20、21）。第二十九頁，共38頁。第三十頁，共38頁。第三十一頁，共38頁。（2）呈花環(huán)狀沉積：約占1/4的病例，該沉積與病程關(guān)系不大，以IgG沉積為主，也可檢出IgA、IgM、C3、C4等成分.沉積物主要在血管袢密集沉積，融合成塊，呈花環(huán)狀結(jié)構(gòu)，而血管腔內(nèi)與系膜區(qū)沒有沉積，形成相對的空白區(qū)。此型在重癥的蛋白尿男性患者中比較常見，長期預(yù)后差，重復(fù)活檢顯示花環(huán)狀沉積的患者，發(fā)生腎小球節(jié)段性硬化者多見。第三十二頁，共38頁。（3）呈系膜狀沉積：約占45﹪患者，多見于發(fā)病3-6周內(nèi)，以C3的沉積為主,沒有免疫球蛋白的沉積，顆粒狀沉積在系膜區(qū)，周圍血管袢沒有沉積第三十三頁，共38頁。4、電鏡對內(nèi)皮細(xì)胞受損后的動態(tài)觀察電鏡下可見內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞的增生比較明顯，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹呈連拱狀態(tài)改變，是內(nèi)皮細(xì)胞濾過孔消失，在毛細(xì)血管腔、系膜區(qū)均可見到中性粒細(xì)胞浸潤，另外還可看到一些壞死的細(xì)胞碎片。電子致密物沉積呈多樣性，典型的內(nèi)皮細(xì)胞損傷后病例在基膜上皮側(cè)出現(xiàn)均勻的電子致密度的“駝峰”，基底部直接與基底膜外疏松層接觸，上面覆蓋一層臟層上皮細(xì)胞質(zhì)。這些“駝峰”一般在6~8周左右消失。有的患者