單基因遺傳病第一頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五一、單基因病的遺傳方式（一）常染色體顯性遺傳（二）常染色體隱性遺傳（三）X伴性顯性遺傳（四）X伴性隱性遺傳

二、單基因病的若干問題第二頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五OMIMStatisticsforSeptember14,2006NumberofEntries第三頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五SynopsisoftheHumanGeneMap第四頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五常染色體第五頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五X性染色體所謂顯、隱性是針對女性來說的,男性只有一條X染色體,Y染色體上沒有相應(yīng)的等位基因,這種情稱為半合子(hemizygote)--只有成對的等位基因中的一個(gè)基因。第六頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五第七頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五（一）常染色體顯性遺傳(AD)例1：Huntington舞蹈病大腦基底神經(jīng)節(jié)變性導(dǎo)致進(jìn)行性加重的不自主舞蹈樣動作，進(jìn)行性加重的智能障礙，癡呆。致病基因HD定位于4p16.3(CAG)n正常人n=11-34

患者n=42-66第八頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五第九頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五例2：Marfan綜合征纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀。致病基因定位于15q14-q21,FBN1基因長約110kb,65個(gè)外顯子第十頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五NormalBodyMarfanSyndrome第十一頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五第十二頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五第十三頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五脊柱側(cè)凸正常脊柱漏斗胸雞胸第十四頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五1、典型婚配類型（1）Ddxdd

患者正常

第十五頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五子代基因型：Dddd

表現(xiàn)型：患者正常概率：1/21/2

概率比：1：1返回第十六頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五（2）DdxDd

患者患者第十七頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五子代基因型：DDDddd

表現(xiàn)型：嚴(yán)重(致死)

患者正常概率：1/42/41/4

概率比：3：1第十八頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五2、AD遺傳模式系譜第十九頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五3、遺傳特點(diǎn)：每一代均有患者，呈垂直分布；男女受累機(jī)會均等，有父傳子現(xiàn)象；患者父母中必有一方是患者；兩種關(guān)鍵的婚配提示或排除AD遺傳（1）雙親是患者，出生正常孩子，提示為AD遺傳；（2）雙親均正常，出生患兒，排除AD遺傳。第二十頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五例1：囊性纖維化（cysticfibrosis,CF）

主要累及器官是胰腺和肺破壞胰腺外分泌功能累及支氣管腺體，導(dǎo)致慢性支氣管炎及肺部感染合并肺氣腫膽道系統(tǒng)阻塞引起膽汁性肝硬化累及腸道腺體時(shí)出現(xiàn)胎糞性腸梗阻（二）常染色體隱性遺傳(AR)第二十一頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五第二十二頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五第二十三頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五例2：早老癥(progeny)呈侏儒狀呈老年人的面容提前發(fā)生動脈硬化智力發(fā)育延遲第二十四頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五一個(gè)罹患早老癥的6歲女童第二十五頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五5齡童患罕見“早老癥”

身高只有79厘米（該年齡段的正常身高至少應(yīng)達(dá)到110厘米），而且已經(jīng)出現(xiàn)了高血壓等老年性疾病第二十六頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五第二十七頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五第二十八頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五第二十九頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五第三十頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五第三十一頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五例3：軟骨發(fā)育不全癥II型(Grebe-Quelce-Salgado軟骨發(fā)育不全,Grebe型,巴西型)主要累及四肢骨骼短肢侏儒,前臂和小腿顯著縮短,小腿尤甚指(趾)端呈球狀突起第三十二頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五第三十三頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五第三十四頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五小巨人第三十五頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五1、典型婚配類型（1）DdxDd正常(攜)正常(攜)

第三十六頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五子代基因型：DDDddd

表現(xiàn)型：正常正常(攜)

患者概率：1/42/41/4

概率比：3:1

在表現(xiàn)型正常的同胞中,雜合子的概率是多少?2/3第三十七頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五（2）DDxDd

正常正常(攜)第三十八頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五子代基因型：DDDd

表現(xiàn)型：正常正常(攜)

概率：1/21/2

概率比：1:1第三十九頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五（3）ddxDd患者正常(攜)第四十頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五子代基因型：ddDd

表現(xiàn)型：患者正常(攜)

概率：1/21/2

概率比：1:1這種情況與AD易混淆,稱為類顯性遺傳(qusidominantinheritance)第四十一頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五2、AR遺傳模式系譜

第四十二頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五3、遺傳特點(diǎn)：遺傳與性別無關(guān)，男女均可得??；一般不會每代出現(xiàn)患者，患者可在同胞間呈水平分布；患者父母往往是表現(xiàn)型正常的雜合子，在這種情況下，每胎再顯危險(xiǎn)率是1/4；近親婚配發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于隨機(jī)婚配。第四十三頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五（三）X-伴性顯性遺傳(XD)例：低磷酸鹽血癥(抗維生素D佝僂病)身材矮小可伴有佝僂病或骨質(zhì)疏松癥的各種表現(xiàn)第四十四頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五第四十五頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五1、典型婚配類型（1）XHXxXY

女性患者正常男性

第四十六頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五子代基因：XHXXHYXXXY

表現(xiàn)型：患者(女)

患者(男)正常(女)

正常(男)

概率：1/41/41/41/4

概率比：1：1:1:1每胎出生患者的機(jī)會是1/2,男、女機(jī)會均等。第四十七頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五（2）XHYxXX

男性患者正常女性

第四十八頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五子代基因:XHXXY

表現(xiàn)型:女性患者正常男性概率:1/21/2

概率比:1:1女兒均得病，兒子均正常。第四十九頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五2、XD遺傳模式系譜第五十頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五3、遺傳特點(diǎn)：每一代均有患者，在連續(xù)世代中呈垂直分布；患者父母中必有一方是患者；女性患者多于男性患者；男性患者其女兒全部有病,兒子全部正常女性患者其女兒和兒子均有1/2機(jī)會得病。第五十一頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五（四）X-伴性隱性遺傳(XR)例：假肥大型進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良(Duchenne型肌營養(yǎng)不良)進(jìn)行性加重的肌肉萎縮和無力通常兒童期發(fā)病,首發(fā)癥狀通常是腰帶肌肉無力,走路緩慢無力特征性的Gower征第五十二頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五第五十三頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五假性肥大性肌營養(yǎng)不良第五十四頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五第五十五頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五第五十六頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五1、典型婚配類型（1）XhYxXX

男性患者正常女性

第五十七頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五子代基因:XhXXY

表現(xiàn)型:正常女性(攜)

正常男性概率:1/21/2

概率比:1:1第五十八頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五（2）XhXxXY

女性(攜)正常男性第五十九頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五子代基因:XhXXhYXXXY

表現(xiàn)型:女性(攜)男性患者正常女性正常男性概率:1/41/41/41/4

概率比:1:1:1:1每胎出生患者的機(jī)會是1/4，兒子中患者的概率1/2，女兒全部正常,其中1/2的概率為攜帶者。第六十頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五（3）XhXxXhY

女性(攜)男性患者第六十一頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五子代基因:XhXXhYXhXhXY

表現(xiàn)型:女性(攜)男性患者女性患者正常男性概率:1/41/41/41/4

概率比:1:1:1:1每胎出生患者的機(jī)會是1/2,男、女機(jī)會均等。第六十二頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五2、XR模式家系第六十三頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五3、遺傳特點(diǎn)：呈隔代遺傳和斜行分布（男性患者不育的只呈斜行分布）患者多為男性，其雙親表型正常，但母親必為隱性致病基因攜帶者在父為患者，母為攜帶者時(shí)，子女有1/2機(jī)會得病呈交叉遺傳第六十四頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五二、影響單基因遺傳的因素確認(rèn)與校正外顯率和表現(xiàn)度基因多效性發(fā)病年齡患者性別對常染色體遺傳病發(fā)病的影響X染色體失活親代印跡親緣系數(shù)和近親婚配遺傳異質(zhì)性遺傳早現(xiàn)擬表型第六十五頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五(一)確認(rèn)與校正1、確認(rèn)對遺傳病家系的取樣（調(diào)查）稱為確認(rèn)。完全確認(rèn)

從一定婚配類型的雙親開始調(diào)查其子女，所得數(shù)據(jù)完整，即為完全確認(rèn)。不完全確認(rèn)從一定婚配類型的雙親開始調(diào)查其子女，所得數(shù)據(jù)不完整，即為不完全確認(rèn)。第六十六頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五2、校正(correction)Weinberg(1912):先證者法(probandmethod)實(shí)際上是把同胞s轉(zhuǎn)換為同胞組s-1(即把先證者給除去）。第六十七頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五按上表原始數(shù)據(jù)不加校正，其患者頻率為：22/42=0.524，與期望頻率0.25偏差很大，因此，需要用Weinberg先證者法來校正。第六十八頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五Weinberg先證者法校正：先證者數(shù)=家庭數(shù)（1）校正樣本同胞總數(shù)：∑T’=∑T-∑F=42-15=27（2）校正患者同胞總數(shù)：∑R’=∑R-∑F=22-15=7校正后比率：Q(aa)=∑R’/∑T’=7/27=0.259第六十九頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五(二)外顯率和表現(xiàn)度1、外顯率(penetrance)是指一群具有某種致病基因的人中，出現(xiàn)相應(yīng)病理表現(xiàn)型的人數(shù)百分率。例如:單純性尺側(cè)多指(趾)畸形(AD)，共調(diào)查了115個(gè)家庭，子代中均有此種多指(趾)畸形，理論上115家中親代應(yīng)有115個(gè)患者，但實(shí)際上這115個(gè)家庭中，91對的婚配類型為受累者x正常；24對為正常x正常，他(她)們是不外顯者，占20.87%。其外顯率為91/115=0.79或79%。第七十頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五第七十一頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五第七十二頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五第七十三頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五2、表現(xiàn)度(expressivity)是指基因表達(dá)的程度，大致相當(dāng)于臨床嚴(yán)重程度。分為重型，中型，輕型及頓挫型等。當(dāng)一種畸形疾病或綜合征的表現(xiàn)極為輕微而無臨床意義時(shí)，稱為頓挫型(formefrust)第七十四頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五如：G-6-PD缺乏癥(X連鎖不完全顯性遺傳)暴發(fā)型：突然出現(xiàn)溶血的危象，深度昏迷、驚厥，處理不當(dāng)可在24-48小時(shí)內(nèi)死亡。輕型：頭痛、惡心、嘔吐，四肢疼痛腹痛，短期內(nèi)有血紅蛋白尿和輕度貧血。頓挫型：只有頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，無血紅蛋白尿。所以不被診斷為G-6-PD缺乏癥，易被忽視。第七十五頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五（三）基因多效性(pleiotropy)一個(gè)或一對突變基因產(chǎn)生的多種繼發(fā)效應(yīng)。如：苯丙酮尿癥(phenylketonuria)(AR)原發(fā)缺陷：遺傳性缺乏苯丙氨酸羥化酶繼發(fā)癥狀：1、嚴(yán)重智力發(fā)育障礙 2、黑色素減少，發(fā)色變淺 3、激動行為，多動，反射機(jī)能亢進(jìn) 4、肌肉緊張過度 5、患者有霉臭或鼠臭第七十六頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五（四）發(fā)病年齡(onsetage)不同的遺傳病發(fā)病的年齡不盡一致。出生時(shí)已有癥狀：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥，某些耳聾出生后不久發(fā)病：苯丙酮尿癥，半乳糖血癥兒童期發(fā)?。篋uchenne肌營養(yǎng)不良癥，黑蒙性白癡青春期發(fā)?。褐珟图I養(yǎng)不良癥發(fā)病年齡差異較大：Huntington舞蹈病第七十七頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五（五）患者性別對常染色體遺傳病發(fā)病的影響1、限性遺傳(sex-limitedinheritance)常染色體致病基因的表達(dá)僅限于一種性別受累者。如男性性早熟(precociouspuberty)(AD)男女均可有此致病基因，但在女性中不表達(dá)，而在男性中則表現(xiàn)為性早熟。第七十八頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五第七十九頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五第八十頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五2、偏性遺傳(sex-influencedinheritance)雖非伴性遺傳的疾病，但在兩性中的表達(dá)，其程度和頻率均有不同。如：早禿(baldness)(AD)絕大部分患者為男性。第八十一頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五（六）X染色體失活（Xinactivation)顯示雜合子(manifestingheterozygote)X伴性隱性遺傳的女性雜合子表現(xiàn)出臨床癥狀。這是因?yàn)榕訶染色體有隨機(jī)失活現(xiàn)象，機(jī)遇使她大部分細(xì)胞中帶有正常基因的X染色體失活，而帶有隱性致病基因的那條X染色體恰好有活性，從而表現(xiàn)出或輕或重的臨床癥狀。第八十二頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五（七）親代印跡

(parentalimprinting)是指同一基因會隨著它來自父源或母源而有不同的表現(xiàn)。如：Huntington舞蹈病母源遺傳：子女的發(fā)病年齡不會提前，癥狀不會加重。父源遺傳：子女的發(fā)病年齡會提前，癥狀會加重。第八十三頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五（八）親緣系數(shù)和近親婚配（kinshipcoefficient&consanguineousmarriage)親緣系數(shù)：是指有共同祖先的兩個(gè)人,在某一位點(diǎn)上具有同一基因的概率。近親婚配：是指兩個(gè)配偶在三代之內(nèi)曾有共同的祖先。第八十四頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五親級和親緣系數(shù)第八十五頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五一級親（父母、子女、同胞）父親或母親有A基因，子代得到A基因的機(jī)會是：1/2反之，若子代有A基因，其父或母有A基因的機(jī)會也是：1/2故k（親子）=1/2第八十六頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五二級親（祖父母/外祖父母，叔姑/舅姨，半同胞，侄與侄女/甥與甥女，孫子女/外孫子女）現(xiàn)以祖孫為例：祖父有A基因，孫子也有A基因的機(jī)會是：1/2x1/2=1/4故k（祖孫）=1/4第八十七頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五三級親（曾祖父母/曾外祖父母，曾孫子女/曾外孫子女，一級表親）以一級表親為例：III1和III2同時(shí)從I1得到i基因的機(jī)會是1/4x1/4=1/16同理，III1和III2同時(shí)從I2得到i基因的機(jī)會也是1/4x1/4=1/16故他們從共同的祖先I1或I2得到同一基因的機(jī)會是1/16+1/16=1/8k（三級親）=1/8第八十八頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五親緣系數(shù)(k)=

(1/2)親級數(shù)第八十九頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五上圖提示了近親婚配的危害性：隨機(jī)婚配每胎得患兒的概率為：1/90000姨表兄妹婚配每胎得患兒的概率為：1/4800第九十頁，共一百頁，編輯于2023年，星期五（九）遺傳異質(zhì)性(geneticheterogeneity)有些臨床癥狀相似的疾病，可有不同的遺傳基礎(chǔ)，稱之為遺傳異質(zhì)性。先天性聾啞(AR)存在明顯的遺