肝臟是機體最大的代謝器官和消化腺體。各種致病因子作用于肝組織后，可直接導致肝細胞不同程度的損害。關(guān)于肝損傷機制及對其防治的研究，近年來已成為國內(nèi)外生物學、醫(yī)學研究的熱點之一［1?3］。本文復習近年來有關(guān)肝損傷機制的常見致病因素和發(fā)病機理國內(nèi)外文獻綜述如下。1生物性因素各種肝炎病毒、細菌、寄生蟲等都可直接或間接造成肝細胞的損傷，肝炎病毒為其中主要的致病因子。目前已發(fā)現(xiàn)七種病毒可導致病毒性肝炎。病毒感染后可引起細胞免疫及體液免疫，通常認為T細胞介導的細胞免疫反應是引起肝細胞損傷的主要因素。以乙型肝炎病毒(HBV)引起肝細胞損傷的機制為例，分為：(1)非靶細胞損傷機制；(2)靶細胞損傷的免疫系統(tǒng)激活機制［4］。非靶細胞損傷機制：HBV侵入血液循環(huán)后，首先感染以肝細胞為主的多種靶細胞，在細胞內(nèi)復制、轉(zhuǎn)錄，并表達分泌HBsAg、HBcAg及HBeAg等病毒抗原和完整的病毒顆粒，當肝細胞膜表面的病毒抗原達到一定數(shù)量后，可誘導細胞免疫應答，直接或間接殺傷靶細胞，使HBV自靶細胞釋放出來，由體液免疫應答產(chǎn)生的抗-HBs抗體等加以清除。研究顯示炎性細胞因子Y干擾素(IFN-Y)可介導非靶細胞損傷性抗細胞內(nèi)病毒效應。靶細胞損傷的免疫系統(tǒng)激活機制：當肝炎病毒入侵量較大，非靶細胞損傷機制不足以清除時，則激活多種抗病毒免疫機制，一方面清除病毒，另一方面則造成靶細胞的損傷。首先，肝炎病毒侵入肝細胞內(nèi)，在胞質(zhì)液中被降解為抗原片段，這些病毒抗原與肝細胞內(nèi)HLA-1重鏈結(jié)合，形成HLA-1肽復合物，與其肝細胞膜結(jié)合；或被分泌出肝細胞，由抗原遞呈細胞(主要為單核吞噬細胞，如枯否細胞)所吞噬，在溶酶體內(nèi)經(jīng)蛋白水解酶水解后，與MHC-1類分子結(jié)合，表達于細胞膜。當病毒及病毒抗原激活枯否細胞時，枯否細胞可分泌白細胞介素-1、6、8(interleukin-1,6,8,IL-1,6,8)、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactora,TNF-a)、白三烯(leukotrienes,LTs)及活性氧等，其中IL-1、TNF-a及活性氧可上調(diào)肝細胞、淋巴細胞膜表面的粘附分子(ICAM-1/LFA-1和LFA3/CD2)的表達，且LTs>IL-1、8和TNF-a是強烈的中性粒細胞趨化因子°IL-1還可作為第二信號，除作用于自身，引起枯否細胞的活化和增殖外，還作用于T淋巴細胞，使之產(chǎn)生IL-2并引起IL-2R的表達，通過旁分泌和自分泌作用，促進T細胞增殖，激活的T細胞又分泌多種炎性細胞因子，參與免疫應答的調(diào)節(jié)，構(gòu)成免疫效應的連鎖反應和放大系統(tǒng)。膜表面表達病毒抗原的靶細胞主要為 CD+8細胞毒性T細胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL)所識別［5］。CTL與靶細胞結(jié)合后，釋放一種溶解性顆粒，該種顆粒含有穿孔素和包含絲氨酸的顆粒酶。穿孔素從顆粒中釋放，插入靶細胞膜上，聚合成穿膜的管狀結(jié)構(gòu)，經(jīng)此通道Na+、水可以進入靶細胞，K+和大分子物質(zhì)從靶細胞釋放，最終靶細胞因膠體滲透壓差而被溶解。絲氨酸酶也可經(jīng)穿孔通道進入靶細胞而促進殺傷作用?？乖f呈細胞表面的HLA-II抗原肽復合物被CD+4T輔助細胞(Th)識別后，CD+4Th即釋放多種淋巴因子，刺激B淋巴細胞分泌特異性抗體，與肝細胞膜上的抗原相結(jié)合，一方面中和大部分病毒抗原，另一方面通過補體或發(fā)揮抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC)使肝細胞受損。除抗原特異性的體液免疫和細胞免疫可致肝細胞損傷外，單核巨噬細胞的非特異性損傷作用也十分重要。肝內(nèi)單核巨噬細胞包括滲出的M季和定居的枯否細胞，可被病毒和內(nèi)毒素激活，通過多種途徑導致肝細胞損傷，如釋放TNF-a，與肝細胞膜表面相應受體結(jié)合，引起肝細胞的壞死或凋亡；通過產(chǎn)生大量自由基，引起脂質(zhì)過氧化等一系列反應導致肝細胞壞死。淋巴因子還可激活自然殺傷細胞(naturalkillercell,NK),NK細胞通過其表面的ICAM-1與感染肝細胞膜表面的ICAM-1作用，非特異性的殺傷感染的肝細胞。2理化性因素2.1藥物所致肝損傷目前已知有200多種藥物可引起不同程度的肝損傷。進入體內(nèi)的藥物大多數(shù)在肝臟內(nèi)通過生物轉(zhuǎn)化，生成無活性的代謝產(chǎn)物而解毒，但是通過細胞色素P450酶系的作用，可以產(chǎn)生有活性的，甚至是有潛在毒性的代謝產(chǎn)物。藥物所致肝損傷的主要機制：（1）藥物的過量蓄積或其代謝產(chǎn)物如醍及環(huán)氧化物等，可與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的巰基和含巰基的酶共價結(jié)合，導致膜上的鈣離子通道破壞，使細胞內(nèi)鈣離子濃度增加，激活鈣依賴性酶系，導致細胞死亡。藥物及其代謝產(chǎn)物還可與DNA結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)的合成，并能激活癌基因，導致細胞癌變。（2）某些藥物可通過P450酶代謝，產(chǎn)生一些親電子產(chǎn)物、自由基、氧基等，造成肝細胞質(zhì)膜或細胞器膜上的脂質(zhì)過氧化，最終導致肝細胞損傷。（3）一些藥物代謝產(chǎn)物可作為半抗原與肝細胞蛋白共價結(jié)合，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌乖匦缘幕钚源x產(chǎn)物結(jié)合蛋白，此種蛋白釋放到細胞外可誘導CD+8T細胞的細胞毒作用而破壞靶細胞（另外，細胞因子還可使B細胞激活，產(chǎn)生免疫復合物，并激活補體，或通過ADCC效應破壞靶細胞。（4）某些藥物代謝產(chǎn)物可與肝內(nèi)一些蛋白質(zhì)或與P450本身結(jié)合，形成自身抗原，觸發(fā)自身免疫反應，導致肝細胞的免疫病理損傷。（5）上述各種損傷可使肝細胞膜上膽汁形成的轉(zhuǎn)運載體損傷，導致藥物性肝細胞性膽汁淤積，延長膽汁內(nèi)毒素性物質(zhì)的作用，導致肝細胞損傷或誘發(fā)肝細胞癌變。谷胱甘肽（GSH）、維生素E、維生素C能與P450代謝產(chǎn)物結(jié)合而保護肝臟（正常情況下，這些保護性物質(zhì)足以滅活P450產(chǎn)生的毒性代謝產(chǎn)物，但當這些毒性物質(zhì)異常增高時，保護作用就顯得不足，從而導致肝細胞損傷。Jiang[6]等研究了細胞色素P4502E1（CYP2E1）在異煙肼誘發(fā)肝毒性中的作用和在異煙肼誘發(fā)的肝損害中利福平的影響。結(jié)果給予異煙肼組10天的大鼠，細胞色素P4502E1水平比對照組多出3.7倍；給藥21天所出現(xiàn)的肝損害，細胞色素P4502E1和血漿肼分別升高4.6和1.7倍。但是在異煙肼-利福平組給藥10天時，細胞色素P4502E1和血漿肼各自比異煙肼組減少13%和18%，但是給藥21天后其肝損害與異煙肼組的損害相同，細胞色素P4502E1進一步減少26%（相關(guān)分析顯示，谷丙轉(zhuǎn)氨酶與血漿肼和細胞色素P4502E1活性呈正相關(guān)。細胞色素P4502E1的活性與血漿肼呈顯著相關(guān)（結(jié)論為異煙肼的代謝產(chǎn)物-肼，在大鼠異煙肼誘發(fā)肝毒性中起到重要作用。通過肼誘導的細胞色素P4502E1與異煙肼的肝毒性有關(guān)，利福平在短時間內(nèi)不能加劇異煙肼誘發(fā)的肝毒性（2.2工業(yè)毒物所致肝損傷如四氯化碳（CCl4）可造成小葉中心性壞死和暴發(fā)性肝衰竭。CCl4代謝時，P450把一個電子轉(zhuǎn)移給CCl4，從而形成具有反應性的自由基即三氯甲基自由基（CCl3+），通過氫吸附而攻擊內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的磷脂分子，引起膜的脂質(zhì)過氧化，CCl3+繼而與膜脂質(zhì)和蛋白質(zhì)大分子共價結(jié)合，引起膜結(jié)構(gòu)和功能完整性的破壞，CCl3+還可抑制細胞膜微粒體膜上鈣泵的活性，使Ca2+離子在內(nèi)流增加，從而引起細胞中毒死亡。在缺氧條件下，CCl3+能引起多不飽和脂肪過氧化而導致肝細胞破裂。CCl4還可與氧反應產(chǎn)生其他氧自由基，這些氧化物通過無效循環(huán)可導致肝永久性損傷。Samar[7]觀察了四氯化碳引起的肝損害是通過自由基所誘導的脂質(zhì)過氧化反應產(chǎn)生的，自由基和環(huán)氧合酶介導的花生四烯酸產(chǎn)物的氧化與實驗性的肝毒性密切相關(guān)。Stephen[8]等認為四氯化碳誘導鼠的肝損傷可由乙醇胺通過甲基苯丙胺而被加劇。Takaya[9]等觀察給予外源性乙醇胺有可能促使四氯化碳中毒的鼠肝中肝增生因子的作用（2.3乙醇所致肝損傷（1）自由基損傷：當肝組織內(nèi)乙醇濃度較低時，大部分乙醇由乙醇脫氫酶（ADH）氧化代謝（當長期酗酒，肝組織乙醇濃度超過10mmol/L時，MEOS的關(guān)鍵酶為CYP2E1，該過程伴隨有氧自由基的產(chǎn)生，氧自由基除可引起肝細胞膜的脂質(zhì)過氧化外，還可與細胞膜上的CYP2E1結(jié)合誘導ADCC反應，使肝細胞損傷。（2）肝細胞線粒體氧耗量增加：乙醇代謝中線粒體呼吸鏈的功能亢進，ADH主要存在于肝小葉中央靜脈周圍（肝腺泡帶區(qū)），故該區(qū)處于相對缺氧狀態(tài)，同時肝細胞腫脹使竇周隙變窄，造成肝細胞進一步變性、壞死、凋亡。（3）形成有害代謝產(chǎn)物乙醛：乙醛可導致肝細胞線粒體損害及微管損害。線粒體損害使乙醛氧化障礙，在肝細胞內(nèi)蓄積。乙醛可與肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜結(jié)合形成自身抗原，從而誘發(fā)自身免疫反應。微管損害則導致肝細胞分泌功能下降，分泌性蛋白潴留于細胞內(nèi)，導致肝細胞氣球樣腫大。（4）免疫性損傷：重癥酒精性肝炎可發(fā)生內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素激活枯否細胞釋放TNF-a,介導中性粒細胞粘附、聚集，并引起“呼吸爆發(fā)”而產(chǎn)生大量自由基，并通過各種免疫途徑介導肝細胞損傷。內(nèi)毒素還可激活貯脂細胞轉(zhuǎn)化為成纖維細胞而造成肝纖維化。（5）脂質(zhì)代謝障礙：當乙醇代謝障礙導致肝細胞線粒體損傷后，可引起肝細胞內(nèi)脂肪酸氧化障礙，脂肪合成基質(zhì)增加，脂肪合成酶活性亢進，脂肪分解低下，當肝細胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積超過肝濕重的5%以上，或組織學每單位面積見1/3以上肝細胞脂肪變性，即出現(xiàn)酒精性脂肪肝。飲食習慣、營養(yǎng)狀態(tài)、食物污染等，可誘發(fā)或促進肝病的發(fā)生、發(fā)展。高脂肪飲食比低脂肪飲食易于引起脂肪肝；酗酒可導致酒精性肝炎；過多的鐵可增強脂質(zhì)過氧化而為脂肪肝的促發(fā)因素之一，而鋅則因有膜穩(wěn)定性和抗氧化作用而可減輕脂肪肝；黃曲霉素毒素污染食物的攝入則可導致中毒性肝炎，并可誘導肝細胞癌的發(fā)生。一些內(nèi)分泌代謝紊亂，如肥胖合并糖尿病可導致非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)生。3遺傳性因素很多肝病的發(fā)生、發(fā)展與遺傳因素有關(guān)，細胞色素P450尤其是CYP2E1的活性有很大的個體及種族差異，其原因與CYP2E1遺傳性有關(guān)。脂肪肝的發(fā)病中，無論是酒精性或非酒精性，都存在一定的遺傳發(fā)病因素。酒精性肝損害ALD）是多基因遺傳性疾病，除CYP2E1外，ADH、MEOS、ALDH（醛縮酶）均有遺傳多態(tài)性，當存在高活性ADH同工酶、高活性CYP2E1或低活性ALDH時，可導致乙醛產(chǎn)生率增加氧化率下降。許多遺傳代謝缺陷或分子病等可累及肝臟造成肝炎、脂肪肝、肝纖維化及硬化。另外，糖、脂肪、氨基酸代謝障礙等遺傳性疾病，如半乳糖血癥、I?III型高脂血癥、酪氨酸血癥（肝腎型）等也可導致肝損傷。參考文獻：1金倩;氯地酊聯(lián)合激光治療痤瘡158例療效觀察[J];廣東醫(yī)學;1997年10期2董新亭，李衛(wèi)莉，張隨學;自擬粉刺消治療痤瘡126例[J];中國中醫(yī)藥科技;1999年06期3查旭山，陳修飏;尋常痤瘡治療體會[J];江西中醫(yī)藥;/xyfm/class/.2002年05期4張隨學，譚正輝，孫葉梅，李梅，俞玉芳，韓峰;3003例痤瘡患者特征分析與控制對策[J];中華醫(yī)學美學美容雜志;/xyfm/class/.2002年06期5劉勇，王冬梅;痤瘡的藥物治療[J];臨床醫(yī)藥實踐雜志;2003年09期6高宜云;痤瘡從肝論治[J];中醫(yī)藥臨床雜志;2004年03期7歐其平，林維山;中西醫(yī)結(jié)合治療痤瘡[J];中華皮膚科雜志;2004年09期陳五一;;痤瘡辨治體會[J];世界中醫(yī)藥;/yisheng/main/index.php.2007年03期雷放;中藥熱敷治療痤瘡有效[J];新中醫(yī);/book/main/index.php.1992年09期10李東華;異維生素A酸治療痤瘡[J];新醫(yī)學/;1993年10期11黃燦奇;針刺聯(lián)合中藥內(nèi)服外敷治療青少年痤瘡臨床觀察[D];南方醫(yī)科大學;2011年12陳志彬;中醫(yī)綜合療法對女性痤瘡患者皮膚生理指標影響研究[D];廣州中醫(yī)藥大學;2011年13陳傳偉;針刺干預慢性疲勞綜合征的臨床及作用機理研究[D];廣州中醫(yī)藥大學;2010年14HamidAbdi;針刺對伊朗肥胖者的體重及抗熱休克蛋白27、60、65、70的影響[D];北京中醫(yī)藥大學;/book/main/index.php.2010年15陳玉騏;背俞穴刺絡放血治療痤瘡的臨床研究[D];廣州中醫(yī)藥大學;2009年16張隨學;電針鎮(zhèn)痛的腦功能磁共振初步研究[D];復旦大學;2005年17龐瑩;