重癥肌無力定義重癥肌無力(myastheniagravis，MG)是一種由乙酰膽堿受體(AChR)抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參與，累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜，引起神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙，出現(xiàn)骨骼肌收縮無力的獲得性自身免疫性疾病。極少由肌肉特異性酪氨酸激酶(musclespecifictyrosinekinase，MuSK)抗體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4(Low-Densitylipoproteinreceptor-relatedprotein4，LRP4)抗體介導(dǎo)。

定義

三個(gè)層面病變部位骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭發(fā)病機(jī)制自身免疫臨床表現(xiàn)波動(dòng)性骨骼肌無力，疲勞后加重，休息

和應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑后改善

流行病學(xué)特點(diǎn)年平均發(fā)病率為(8.0～20.0)／10萬人。

MG在各個(gè)年齡階段均可發(fā)病。在40歲之前，女性發(fā)病率高于男性；40～50歲男女發(fā)病率相當(dāng)；50歲之后，男性發(fā)病率略高于女性[1]。[1]Conti-FineBM，MilaniM，KaminskiHJ．Myastheniagravis：past，present，andfuture[J]．JClinInvest，2006，116(11)：2843-2854．

臨床表現(xiàn)全身骨骼肌均可受累，癥狀波動(dòng)、晨輕暮重眼外肌無力最常見的首發(fā)癥狀，見于80％以上的患者[2]可從一組肌群開始，逐漸累及其它肌群四肢多近端肌受累為主嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸肌受累而致呼吸困難，肌無力危象晚期病人可出現(xiàn)肌萎縮[2]KerryE，ElsaisA，Argovz，eta1．NE．EFNS／ENSGuidelinesforthetreatmentofocularmyasthenia[J]．EurJNeurol，2014，21(5)：687-693．

臨床分型（改良Osserman）I眼肌型：僅限于眼外肌：上瞼下垂、復(fù)視，2年之內(nèi)其他

肌群不受累IIA輕度全身型：四肢肌群輕度受累，伴或不伴眼外肌受累，

常無咀嚼吞咽和構(gòu)音障礙，生活自理IIB中度全身型：四肢肌群中度受累，伴或不伴眼外肌受累，

常有咀嚼吞咽和構(gòu)音障礙，生活自理困難III重度激進(jìn)型：起病急、進(jìn)展快，發(fā)病數(shù)周或數(shù)月內(nèi)累及

咽喉?。话肽陜?nèi)累及呼吸肌，伴或不伴眼

外肌受累，生活不能自理IV遲發(fā)重癥型：隱襲起病緩慢進(jìn)展，2年內(nèi)逐漸進(jìn)展，由I、II型進(jìn)展而來，累及呼吸肌V肌萎縮型：起病半年內(nèi)可出現(xiàn)骨骼肌萎縮、無力中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組，中國免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)分會(huì).中國重癥肌無力診斷和治療指南2015[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(11):934-940.

診斷臨床表現(xiàn)：某些特定的肌群肌無力呈斑片狀分布，表現(xiàn)出波動(dòng)性和易疲勞性；肌無力癥狀晨輕暮重，持續(xù)活動(dòng)后加重，休息后緩解、好轉(zhuǎn)。通常以眼外肌受累最常見。

疲勞試驗(yàn)：受累肌肉重復(fù)活動(dòng)后癥狀明顯加重，用力眨眼30次、持續(xù)上視、兩臂平舉等

神經(jīng)病學(xué)教材[M].第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2014.8.新斯的明試驗(yàn)：新斯的明1.0～1.5mg肌肉注射，20分鐘后癥狀明顯減輕者為陽性，可同時(shí)肌注阿托品0.5mg以對(duì)抗毒蕈堿樣反應(yīng)。

神經(jīng)病學(xué)教材[M].第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2014.8.新斯的明試驗(yàn)改良結(jié)果判定法[3]：成人肌肉注射1.0～1.5mg，如有過量反應(yīng)，可予以肌肉注射阿托品0.5mg，以消除其M膽堿樣不良反應(yīng)；兒童可按0.02～0.03mg／kg，最大用藥劑量不超過1.0mg。結(jié)果判定可參照MG臨床絕對(duì)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[3]。選取肌無力癥狀最明顯的肌群，記錄1次肌力，注射后每10分鐘記錄1次，持續(xù)記錄60min。記錄改善最顯著時(shí)的單項(xiàng)絕對(duì)分?jǐn)?shù)，依照公式計(jì)算相對(duì)評(píng)分作為試驗(yàn)結(jié)果判定值。相對(duì)評(píng)分=(試驗(yàn)前該項(xiàng)記錄評(píng)分-注射后每次記錄評(píng)分)／試驗(yàn)前該項(xiàng)記錄評(píng)分×100％，作為試驗(yàn)結(jié)果判定值。其中≤25％為陰性，>25％至<60％為可疑陽性，≥60％為陽性。如檢測(cè)結(jié)果為陰性，不能排除MG的診斷。[3]彭丹濤，許賢豪，余子瑜．新斯的明試驗(yàn)改良結(jié)果判定法研究[J]．中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2007，14：1-3．

MG臨床絕對(duì)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

彭丹濤，許賢豪，余子瑜．新斯的明試驗(yàn)改良結(jié)果判定法研究[J]．中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2007，14：1-3．電生理檢查低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激：至少在停藥12-18小時(shí)后進(jìn)行。典型改變?yōu)榈皖l(2～5Hz)重復(fù)神經(jīng)電刺激尺神經(jīng)、面神經(jīng)和腋神經(jīng)，當(dāng)動(dòng)作電位第5波比第1波遞減10%為陽性，約80%的患者低頻刺激時(shí)為陽性。與突觸前膜病變鑒別時(shí)需要進(jìn)行高頻RNS(10～20Hz)檢測(cè)，波幅遞增100％以上為異常。

相關(guān)血清抗體的檢測(cè)骨骼肌AChR抗體：為診斷MG的特異性抗體，50％～60％的單純眼肌型MG患者血中可檢測(cè)到AChR抗體；85％～90％的全身型MG患者血中可檢測(cè)到AChR抗體，結(jié)合肌無力病史，如抗體檢測(cè)結(jié)果陽性則可以確立MG診斷。如檢測(cè)結(jié)果為陰性，不能排除MG診斷。肌肉特異性酪氨酸激酶（MuSK）抗體：在部分AChR抗體陰性的全身型MG患者可檢測(cè)到抗MuSK抗體，抗MuSK抗體陽性率歐美國家患者較亞洲國家患者高。有些患者可合并甲狀腺功能異常、抗核抗體陽性、類風(fēng)濕因子陽性?？箼M紋肌抗體：此類抗體在伴有胸腺瘤、病情較重的晚發(fā)型MG或?qū)ΤＲ?guī)治療不敏感的MG患者中陽性率較高，但對(duì)MG診斷無直接幫助，可以作為提示和篩查胸腺瘤的標(biāo)志物?？箼M紋肌抗體陽性則可能提示MG患者伴有胸腺腫瘤。

影像學(xué)檢查胸腺影像學(xué)檢查：20％～25％的MG患者伴有胸腺腫瘤，約80％的MG患者伴有胸腺異常；20％～25％胸腺腫瘤患者可出現(xiàn)MG癥狀[4]?？v隔CT檢出胸腺腫瘤的陽性率可達(dá)94％，部分MG患者的胸腺腫瘤需行增強(qiáng)CT掃描或核磁共振檢查才能被發(fā)現(xiàn)。[4]MeyerDM，HerbertMA，SobhaniNC，eta1．Comparativeclinicaloutcomesof

thymectomyformyastheniagravisperformedbyextendedtranssternalandminimallyinvasiveapproachesJ1．AnnThoracSurg，2009，87(2)：385-390．

鑒別診斷Miller-Fisher綜合征：屬于吉蘭-巴雷綜合征變異型，表現(xiàn)為急性眼外肌麻痹；共濟(jì)失調(diào)和腱反射減弱或消失；肌電圖示神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢；腦脊液有蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，在部分患者可檢測(cè)到抗人神經(jīng)節(jié)苷脂GQ1b抗體。

慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹：屬于線粒體腦肌病，表現(xiàn)為雙側(cè)進(jìn)展性無波動(dòng)性眼瞼下垂、眼外肌麻痹，可伴近端肢體無力。肌電圖示肌源性損害，少數(shù)患者可伴有周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。血乳酸輕度增高，肌肉活體組織檢查(簡稱活檢)和基因檢測(cè)有助于診斷。

眼肌型肌營養(yǎng)不良：屬于進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良，表現(xiàn)為無波動(dòng)性的眼瞼下垂，斜視明顯，但無復(fù)視。癥狀無波動(dòng)；抗膽堿酯酶治療無效；肌電圖示肌源性損害。血清肌酶輕度增高，肌肉活檢和基因檢測(cè)有助于診斷。

眼肌型MG的鑒別診斷:鑒別診斷吉蘭-巴雷綜合征：免疫介導(dǎo)的急性炎性周圍神經(jīng)病，表現(xiàn)為弛緩性肢體肌無力，腱反射減低或消失。肌電圖示運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)潛伏期延長、傳導(dǎo)速度減慢、阻滯、異常波形離散等。腦脊液有蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象。Lambert-Eaton綜合征：又稱肌無力綜合征，免疫介導(dǎo)的累及神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜電壓依賴性鈣通道；下肢近端無力為主，活動(dòng)后即疲勞，但短暫用力后肌力增強(qiáng)，而持續(xù)收縮后又疲勞狀態(tài)，多伴有自主神經(jīng)癥狀（口干、少汗、便秘、陽痿）；肌電圖示低頻RNS可見波幅遞減，高頻RNS可見波幅明顯遞增；多繼發(fā)于小細(xì)胞肺癌，也可并發(fā)于其他惡性腫瘤。

全身型MG的鑒別診斷：鑒別診斷肉毒桿菌中毒：肉毒桿菌作用在突觸前膜，影響神經(jīng)-肌肉接頭的傳遞功能，表現(xiàn)為眼外肌麻痹、瞳孔擴(kuò)大和對(duì)光反射遲鈍，吞咽、構(gòu)音、咀嚼無力，肢體對(duì)稱性弛緩性癱瘓，可累及呼吸肌，可伴有自主神經(jīng)癥狀。肌電圖示低頻RNS無明顯遞減，高頻RNS可使波幅增高或無反應(yīng)，取決于中毒程度。對(duì)食物可進(jìn)行肉毒桿菌分離及毒素鑒定。多發(fā)性肌炎：多種原因?qū)е碌墓趋兰￠g質(zhì)性炎性病變，多伴有發(fā)熱、皮疹；表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的弛緩性肢體無力和肌肉疼痛。肌電圖示肌源性損害。肌酶顯著升高、肌肉活檢有助于診斷。糖皮質(zhì)激素治療有效。

全身型MG的鑒別診斷：治療膽堿酯酶抑制劑治療

治療所有類型MG的一線藥物，用于改善臨床癥狀，特別是新診斷患者的初始治療，并可作為單藥長期治療輕型MG患者[5]。不宜單獨(dú)長期使用膽堿酯酶抑制劑，其劑量應(yīng)個(gè)體化，一般配合其他免疫抑制藥物聯(lián)合治療。膽堿酯酶抑制劑中溴化吡啶斯的明是最常用的膽堿酯酶抑制劑[5],國內(nèi)一般最大劑量為480mg／d，分3～4次口服。免疫抑制劑治療

糖皮質(zhì)激素：治療MG的一線藥物，顯著改善癥狀。常用的包

括：醋酸潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松。使用方法：20mg／d

晨頓服(糖皮質(zhì)激素劑量換算關(guān)系為：5.0mg醋酸潑尼松=4mg

甲潑尼龍=0.75mg地塞米松)，每3天增加醋酸潑尼松5.0mg直

至足量(60～80mg)。通常2周內(nèi)起效，6～8周效果最為顯著。

[5]SkeieGO．ApostolskiS。EvoliA，eta1．GuidelinesfortreatmentofautoimmuneneuromusculartransmissiondisordemJ．EurJNeurol，2010，17(7)：893-902．

糖皮質(zhì)激素

對(duì)病情危重，已做氣管切開，有呼吸機(jī)旁備,良好醫(yī)患溝通的可用糖皮質(zhì)激素沖擊治療，方法：甲潑尼龍1000mg／d，連續(xù)靜脈滴注3d，然后改為500mg／d，靜脈滴注2d；或者地塞米松10～20mg／d，靜脈滴注1周；沖擊治療后改為醋酸潑尼松或者甲潑尼龍，晨頓服。減量原則：病情穩(wěn)定并趨好轉(zhuǎn)，可維持4～16周后逐漸減量；一般情

況下逐漸減少醋酸潑尼松用量，每2～4周減5～10mg，

至20mg左右后每4～8周減5mg，酌情隔日服用最低有

效劑量。使用糖皮質(zhì)激素有可能促發(fā)肌無力危象，應(yīng)慎重，同時(shí)注

意其副作用。

非類固醇類免疫抑制劑1.硫唑嘌呤：治療MG的一線藥物，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，短期內(nèi)有效減少糖皮質(zhì)激素用量。副作用：白細(xì)胞減少、血小板減少，胃腸道不適，肝功能損害。治療劑量：兒童每日1～2mg／kg，成人2-3mg/kg，一般50mgbid口服。注意事項(xiàng)：最初4周內(nèi)需每周查血常規(guī)，以后每月查1次，1年后每3月查1次，白細(xì)胞<4000，需要減量，<3000需要停藥。2.環(huán)孢菌素A:療效和硫唑嘌呤相當(dāng)，但

不良反應(yīng)較硫唑嘌呤少,用于因糖皮質(zhì)激素或硫唑嘌呤不良反應(yīng)或療效欠佳時(shí)。副作用：腎功能損害、血壓升高、震顫、牙齦增生、

肌痛和流感樣癥狀等。治療劑量：每日口服2～4mg／kg注意事項(xiàng)：服藥期間至少每月查血常規(guī)、肝和腎功能各1次，以及監(jiān)測(cè)血壓。非類固醇類免疫抑制劑3.環(huán)磷酰胺：用于其他免疫抑制藥物治療無效的難治性MG患者及胸腺瘤伴MG的患者，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。副作用：粒細(xì)胞減少、胃腸道不適、出血性膀胱炎、機(jī)會(huì)性感染、脫發(fā)、肝腎功能損害、骨髓抑制、遠(yuǎn)期腫瘤風(fēng)險(xiǎn)等。治療劑量：成人靜脈滴注400～800mg／周，或分2次口服，直至總量10～20g，個(gè)別患者需要服用到30g；兒童每日3～5mg／kg(不大于100mg)分2次口服，好轉(zhuǎn)后減量為每日2mg／kg。注意事項(xiàng)：每次注射前均需復(fù)查血常規(guī)和肝功能4.其他：他克莫司、霉酚酸酯

SandersDB,WolfeGI,BenatarM,etal.InternationalconsensusguidanceformanagementofmyastheniagravisExecutivesummary[J].Neurology,2016:87(4):419-25.利妥昔單抗適用于對(duì)糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制藥物治療無效的MG患者，特別是抗MuSK抗體陽性的MG患者。作為成年MG患者單一治療藥物。副作用：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、心臟毒性、支氣管痙攣、白細(xì)胞減少、血小板減少和進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病等。治療劑量：推薦劑量為375mg／m2體表面積，靜脈滴注，每周1次，22d為一療程，共給藥4次。注意事項(xiàng)：定期檢查肝、腎功能、血和尿常規(guī)等

丙種球蛋白用于病情急性進(jìn)展、手術(shù)術(shù)前準(zhǔn)備的MG患者，可與起效較慢的免疫抑制藥物或可能誘發(fā)肌無力危象的大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，多于使用后5～10d左右起效，作用可持續(xù)2個(gè)月左右。副作用：發(fā)熱、皮膚網(wǎng)狀青斑、無菌性腦膜炎、流感樣癥狀和腎功能損害等副作用。治療劑量：400mg/kg，靜脈滴注每日一次，5d一療程。血漿置換用于急性重癥患者、胸腺切除術(shù)前準(zhǔn)備或擬大劑量激素沖擊患者用法：第1周隔131次，共3次，若改善不明顯則其后每周1次，常規(guī)進(jìn)行5～7次。置換量每次用健康人血漿1500ml和706代血漿500ml。不良反應(yīng)：血鈣降低、低血壓、繼發(fā)性感染和出血等。注意事項(xiàng)：伴有感染的MG患者禁用。

胸腺切除指征：胸腺瘤患者、18歲以上全身型MG伴胸腺增生且藥物治療效果不佳的患者。對(duì)于伴有胸腺增生的MG患者，輕型者(Osserman分型I)不能從手