抗MRSA的相關(guān)藥物武漢市第六醫(yī)院呼吸內(nèi)科朱紫陽(yáng)第一頁(yè)，共五十八頁(yè)。第二頁(yè)，共五十八頁(yè)。第三頁(yè)，共五十八頁(yè)。MRSA的定義MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MRSA對(duì)目前臨床上廣泛應(yīng)用的β-內(nèi)酰胺類、氨基糖甙類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等絕大多數(shù)抗生素呈現(xiàn)耐藥MRSA只對(duì)糖肽類、噁唑烷酮類等極少數(shù)抗生素敏感第四頁(yè)，共五十八頁(yè)。2022/11/11518801940195019601970198019902000發(fā)現(xiàn)SA青霉素PRSA甲氧西林1961年MRSA萬古霉素頭孢2、3代1997年VISA2002年VRSA從金葡菌到MRSA第五頁(yè)，共五十八頁(yè)。MRSA流行病學(xué)2006-2007年Mohnarin報(bào)告我國(guó)MRSA別離率56.1%2022年度Mohnarin報(bào)告我國(guó)MRSA別離率67.6%第六頁(yè)，共五十八頁(yè)。2022/11/117MRSA全球檢出率呈逐年增加趨勢(shì)耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：MRSA檢出率呈逐年上升趨勢(shì)，由2006年39.8%升至2022年的41.9%MRSA占金黃色葡萄球菌百分比1、2006年對(duì)16個(gè)國(guó)家4216株G+球菌進(jìn)行的耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果。2、2007年對(duì)23個(gè)國(guó)家5591株G+球菌進(jìn)行的耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果。3、2022年對(duì)24個(gè)國(guó)家64所醫(yī)學(xué)中心收集到的6121株G+球菌進(jìn)行的耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果。第七頁(yè)，共五十八頁(yè)。2022/11/118我國(guó)MRSA檢出率較高汪復(fù)等。中國(guó)感染與化療雜志。2022(5):321-329。檢出率(%)北京醫(yī)院甘肅省人民醫(yī)院安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院上海兒童醫(yī)院上海華山醫(yī)院昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院武漢同濟(jì)醫(yī)院上海瑞金醫(yī)院重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院浙江醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院新疆醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬兒童醫(yī)院2022年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：MRSA檢出率較高，在金黃色葡萄球菌中，其平均檢出率為51.7%第八頁(yè)，共五十八頁(yè)。MRSA耐藥機(jī)制MRSA的耐藥機(jī)制非常復(fù)雜染色體介導(dǎo)的固有耐藥質(zhì)粒介導(dǎo)的固有耐藥第九頁(yè)，共五十八頁(yè)。MRSA耐藥機(jī)制青霉素結(jié)合蛋白〔PBPs〕是細(xì)菌和產(chǎn)中參與細(xì)胞壁合成的重要蛋白酶β-內(nèi)酰胺類通過與細(xì)菌細(xì)胞壁的PBPs結(jié)合影響細(xì)菌細(xì)胞壁的合成最終引起細(xì)菌死亡第十頁(yè)，共五十八頁(yè)。MRSA耐藥機(jī)制敏感的金黃色葡萄球菌具有5個(gè)PBPs：PBP1，PBP2,PBP3,PBP3‘,PBP4MRSA除了具備以上五個(gè)PBPs外，還擁有一個(gè)新的PBPs：PBP2aPBP2a具有以上PBPs的全部功能，并且與β-內(nèi)酰胺類抗生素的親和力極低PBP2a由MRSA染色體中的mecA基因編碼第十一頁(yè)，共五十八頁(yè)。MRSA感染的危險(xiǎn)因素入住ICU先期抗菌藥物的應(yīng)用皮膚黏膜屏障的破壞導(dǎo)管的放置第十二頁(yè)，共五十八頁(yè)。MRSA的治療藥物糖肽類藥物噁唑烷酮類藥物甘氨酰環(huán)素類藥物鏈陽(yáng)霉素類藥物環(huán)脂肽類藥物新合成的頭孢菌素類藥物等第十三頁(yè)，共五十八頁(yè)。糖肽類藥物分子中含有糖和肽鏈結(jié)構(gòu)抗菌譜窄抗菌作用強(qiáng)，殺菌劑不同程度的腎毒性萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧第十四頁(yè)，共五十八頁(yè)。萬古霉素第一個(gè)上市的糖肽類藥物1958年應(yīng)用于臨床對(duì)于大多數(shù)細(xì)菌仍然高度敏感不敏感細(xì)菌不斷出現(xiàn)，需合理使用第十五頁(yè)，共五十八頁(yè)。萬古霉素快速殺菌劑作用于細(xì)菌的細(xì)胞壁與粘肽的側(cè)鏈形成復(fù)合物抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成第十六頁(yè)，共五十八頁(yè)。萬古霉素口服不易吸收靜脈給藥后全身分布廣泛能透入胸水、腹水、心包液及關(guān)節(jié)液中不易透過無炎癥的腦膜腦膜有炎癥時(shí)腦脊液中可到達(dá)一定的濃度，到達(dá)同期血藥濃度的7%-20%第十七頁(yè)，共五十八頁(yè)。萬古霉素去除半衰期4-6小時(shí)，腎功能不全者明顯延長(zhǎng)幾乎以原型經(jīng)腎臟排泄血液及腹膜透析均不能去除藥物時(shí)間依賴性藥物，較長(zhǎng)的PAE第十八頁(yè)，共五十八頁(yè)。萬古霉素多各種革蘭陽(yáng)性球菌均具有較大抗菌作用金黃色葡萄球菌，凝固酶陰性的葡萄球菌，化膿性鏈球菌，肺炎鏈球菌，草綠色鏈球菌及腸球菌屬革蘭陽(yáng)性桿菌對(duì)其敏感白喉棒狀桿菌等桿菌屬對(duì)厭氧革蘭陽(yáng)性桿菌具有很好抗菌活性艱難梭菌的梭菌屬，放線菌屬，炭疽芽孢桿菌等芽孢桿菌屬對(duì)革蘭陰性菌無抗菌活性第十九頁(yè)，共五十八頁(yè)。萬古霉素的MIC漂移？臨床別離葡萄球菌是否出現(xiàn)對(duì)萬古霉素整體敏感性降低的問題全球耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)Sentry結(jié)果說明，1998-2003連續(xù)6年全球檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，萬古霉素對(duì)葡萄球菌的MIC50和MIC90均保持1mg.L-12005-2022年美國(guó)和歐洲細(xì)菌耐藥檢測(cè)結(jié)果，萬古霉素對(duì)金黃色葡萄球菌只有兩個(gè)MIC值：0.15mg.L-1和1mg.L-1第二十頁(yè)，共五十八頁(yè)。萬古霉素的MIC漂移？現(xiàn)行的萬古霉素2g/日的使用劑量是否足夠？接受萬古霉素治療的MRSA敗血癥患者分為兩組〔<2mg.L-1和2mg.L-1〕，所有患者均接受常規(guī)劑量的萬古霉素治療，結(jié)果兩組患者30天死亡率及感染相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率沒有差異第二十一頁(yè)，共五十八頁(yè)。萬古霉素hVISA1961年首次發(fā)現(xiàn)MRSA以來，萬古霉素在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)被認(rèn)為是治療MRSA感染唯一有效的藥物而廣泛使用1996年日本別離出第一株hVISA第二十二頁(yè)，共五十八頁(yè)。hVISA1位肺癌術(shù)后肺炎的患者的痰液標(biāo)本中培養(yǎng)出MRSA經(jīng)萬古霉素〔42mg/kg/d〕治療12天無效，最后病情惡化雖然其別離菌對(duì)萬古霉素敏感，但在含萬古霉素5-9mg/L的培養(yǎng)基中能夠生長(zhǎng)，故鑒定為hVISA許多國(guó)家及地區(qū)相繼發(fā)現(xiàn)hVISA第二十三頁(yè)，共五十八頁(yè)。萬古霉素hVISA包括對(duì)萬古霉素中介耐藥〔MIC介于8-16ug/ml之間〕亞群在內(nèi)的金葡菌經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間的萬古霉素篩選之后變成均質(zhì)性VISA主要出現(xiàn)于存在MRSA感染的病例hVISA的出現(xiàn)與大量使用萬古霉素造成的選擇性壓力有關(guān)能夠解釋對(duì)萬古霉素敏感的MRSA感染病例，在臨床治療過程中出現(xiàn)失敗第二十四頁(yè)，共五十八頁(yè)。萬古霉素2002年美國(guó)首次報(bào)道高水平萬古霉素耐藥的金葡菌〔VRSA〕研究證實(shí)其耐藥基因來源于同別離的糞腸球菌，為VanA基因組所編碼應(yīng)合理使用萬古霉素IDSA〔美國(guó)感染病協(xié)會(huì)〕2022年分發(fā)布了MRSA治療指南第二十五頁(yè)，共五十八頁(yè)。IDSA：MRSA指南復(fù)雜性的皮膚軟組織感染：萬古霉素?cái)⊙Y、感染性心內(nèi)膜炎：萬古霉素，達(dá)托霉素肺炎：萬古霉素，利奈唑胺化膿性腦膜炎：萬古霉素第二十六頁(yè)，共五十八頁(yè)。IDSA：MRSA指南如果萬古霉素對(duì)MRSA的MIC≤2ug/ml，應(yīng)根據(jù)患者對(duì)萬古霉素的反響而非MIC值來決定是否使用，如果臨床別離菌株的MIC>2ug/ml，應(yīng)采用替代治療新生兒膿毒血癥推薦使用萬古霉素第二十七頁(yè)，共五十八頁(yè)。IDSA：MRSA指南目前建議萬古霉素的初始劑量應(yīng)按照患者的體重計(jì)算〔15-20mg/kg，1次8-12小時(shí)，每次劑量不超過2g，重癥感染可考慮使用負(fù)荷量25-30mg/kg，并延長(zhǎng)輸注時(shí)間到2小時(shí)〕嚴(yán)重感染，腎功能衰竭，病態(tài)肥胖應(yīng)檢測(cè)萬古霉素谷濃度大多數(shù)皮膚軟組織感染，假設(shè)腎功能正常且無肥胖使用萬古霉素1g每12小時(shí)足夠且不需要檢測(cè)血藥濃度第二十八頁(yè)，共五十八頁(yè)。萬古霉素不宜使用萬古霉素：外科常規(guī)預(yù)防用藥中心或周圍靜脈導(dǎo)管留置者的全身或局部預(yù)防用藥持續(xù)性血液或腹膜透析者的預(yù)防用藥MRSA帶菌狀態(tài)的去除粒細(xì)胞缺乏癥患者發(fā)熱的經(jīng)驗(yàn)性治療單次血培養(yǎng)是凝固酶陰性的葡萄球菌生長(zhǎng)而不能排除污染者局部沖洗第二十九頁(yè)，共五十八頁(yè)。萬古霉素不良反響：腎毒性耳毒性變態(tài)反響其他第三十頁(yè)，共五十八頁(yè)。萬古霉素腎毒性：早期產(chǎn)品腎毒性顯著主要損害腎小管目前產(chǎn)品純度高，腎損害輕微與袢利尿劑合用與氨基甙類等腎毒性藥物合用有腎臟根底疾病第三十一頁(yè)，共五十八頁(yè)。萬古霉素耳毒性：耳鳴，聽力減退多為可逆，少數(shù)患者開展為耳聾，耳毒性的發(fā)生與血藥濃度過高有關(guān)大劑量長(zhǎng)療程老年患者腎功能不全者原有聽力功能障礙同時(shí)應(yīng)用其他耳毒性藥物第三十二頁(yè)，共五十八頁(yè)。萬古霉素變態(tài)反響：紅人綜合征皮膚〔頸部上身〕潮紅，瘙癢，心動(dòng)過速，血壓下降病癥常在停藥1小時(shí)后小時(shí)繼續(xù)用藥，上述病癥逐漸減輕與萬古霉素誘導(dǎo)的組胺釋放有關(guān)靜滴本品速度過快或濃度過高延長(zhǎng)滴注時(shí)間至2小時(shí)或使用前使用抗組胺藥物可是病癥減輕第三十三頁(yè)，共五十八頁(yè)。萬古霉素肝功能不全患者使用萬古霉素不需要做劑量調(diào)整，但注意檢測(cè)血藥濃度藥物可透過胎盤屏障，妊娠期C類腎功能不全者須慎用本品，必須用時(shí)須根據(jù)腎功能調(diào)整劑量第三十四頁(yè)，共五十八頁(yè)。去甲萬古霉素國(guó)產(chǎn)品，與萬古霉素結(jié)構(gòu)相近，與后者相比缺少一個(gè)甲基抗菌譜及抗菌作用與萬古霉素相似主要不良反響與萬古霉素類似第三十五頁(yè)，共五十八頁(yè)。替考拉寧化學(xué)結(jié)構(gòu)，作用機(jī)制及抗菌譜與萬古霉素相仿消除半衰期長(zhǎng)，可每天1次給藥，靜脈或肌注替考拉寧對(duì)大多數(shù)金葡菌的作用與萬古霉素相仿或略優(yōu)對(duì)腸球菌屬的作用與萬古霉素相仿或略優(yōu)VanB型萬古霉素耐藥腸球菌常對(duì)替考拉寧敏感VanC型萬古霉素耐藥腸球菌對(duì)萬古霉素低度耐藥，對(duì)替考拉寧敏感無論有無腦膜炎，很難通過血腦屏障第三十六頁(yè)，共五十八頁(yè)。替考拉寧90%藥物與血漿蛋白結(jié)合本品絕大局部與血漿蛋白結(jié)合，游離藥物濃度較低現(xiàn)有的體外抗菌活性折點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)替考拉寧偏高，須進(jìn)一步評(píng)估第三十七頁(yè)，共五十八頁(yè)。替考拉寧藥物在體內(nèi)很少代謝，絕大局部經(jīng)腎臟排出在體外替考拉寧較萬古霉素容易產(chǎn)生誘導(dǎo)耐藥常用劑量6mg/kg〔一般為400mg〕，每日一次嚴(yán)重感染，給予負(fù)荷劑量〔12mg/kg〕每12小時(shí)1次，三次劑量后，同一劑量每日一次第三十八頁(yè)，共五十八頁(yè)。替考拉寧常用劑量下腎毒性小于萬古霉素與萬古霉素交叉過敏很少引起“紅人綜合征〞適應(yīng)癥：MRSA，MRSE所致感染鏈球菌屬，腸球菌屬引起的嚴(yán)重感染粒細(xì)胞缺乏癥者的革蘭陽(yáng)性菌感染第三十九頁(yè)，共五十八頁(yè)。新型糖肽類抗菌藥物萬古霉素演變而來的奧利萬星替考拉寧衍生物dalbavacin本質(zhì)上與萬古霉素沒有區(qū)別第四十頁(yè)，共五十八頁(yè)。噁唑烷酮類利奈唑胺是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的噁唑烷酮類藥物蛋白質(zhì)合成抑制劑利奈唑胺作用于翻譯的起始階段，與核糖體的50s亞基結(jié)合，抑制mRNA與核糖體的結(jié)合，組織70s復(fù)合物形成第四十一頁(yè)，共五十八頁(yè)。利奈唑胺作用部位及作用特點(diǎn)與其他抑制蛋白合成藥物不同，沒有交叉耐藥口服吸收好，生物利用度100%良好的組織穿透性有腎去除和非腎去除2種途徑輕中度肝腎功能障礙時(shí)無需調(diào)整劑量第四十二頁(yè)，共五十八頁(yè)。利奈唑胺甲氧西林耐藥及敏感的金葡菌，萬古霉素耐藥及敏感的腸球菌，青霉素耐藥和敏感的肺炎鏈球菌厭氧菌也有抗菌活性對(duì)革蘭陰性菌作用差腸桿菌，假單胞菌，不動(dòng)桿菌呈現(xiàn)耐藥體外實(shí)驗(yàn)：支原體衣原體，結(jié)核分枝桿菌，鳥型分支桿菌有活性第四十三頁(yè)，共五十八頁(yè)。利奈唑胺全合成小分子抗菌藥物，防止濫用和不合理使用導(dǎo)致過快產(chǎn)生耐藥菌實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，敏感金葡菌在含有利奈唑胺的培養(yǎng)基中連續(xù)傳代，細(xì)菌對(duì)藥物的敏感性逐漸降低，最終成為高度耐藥菌上市不久就發(fā)現(xiàn)腸球菌屬，葡萄球菌屬耐藥菌株第四十四頁(yè)，共五十八頁(yè)。甘氨酰環(huán)素類替加環(huán)素是一種新型的四環(huán)素類與細(xì)菌核糖體30s亞基結(jié)合抑制蛋白質(zhì)合成廣譜抗菌對(duì)革蘭陽(yáng)性，革蘭陰性，厭氧菌都具有抗菌活性第四十五頁(yè)，共五十八頁(yè)。替加環(huán)素苯唑西林耐藥或敏感的金葡菌，凝固酶陰性的葡萄球菌均有很好的抗菌活性糖肽類中介的金葡菌GISA和異質(zhì)性GISA〔hGISA〕很好的抗菌活性VRSA第四十六頁(yè)，共五十八頁(yè)。替加環(huán)素對(duì)洋蔥伯克霍爾德均活性差變形桿菌銅綠假單胞菌呈現(xiàn)耐藥對(duì)快速生長(zhǎng)的分支桿菌有良好的抗菌活性第四十七頁(yè)，共五十八頁(yè)。替加環(huán)素主要被批準(zhǔn)用于復(fù)雜的皮膚軟組織感染及腹腔感染治療皮膚軟組織感染有效率與萬古霉素聯(lián)合氨曲南相當(dāng)在MRSA去除率上與萬古霉素接近第四十八頁(yè)，共五十八頁(yè)。鏈陽(yáng)霉素類奎奴普丁-達(dá)福普丁對(duì)甲氧西林敏感及耐藥的金葡菌，凝固酶陰性的葡萄球菌，鏈球菌屬有良好抗菌活性屎腸球菌有活性，對(duì)糞腸球菌無活性對(duì)銅綠假單胞菌及其他假單胞菌，不動(dòng)桿菌屬無活性第四十九頁(yè)，共五十八頁(yè)。鏈陽(yáng)霉素類適應(yīng)癥：耐萬古霉素的屎腸球菌感染皮膚軟組織感染醫(yī)院獲得性肺炎第五十頁(yè)，共五十八頁(yè)。環(huán)脂肽類達(dá)托霉素13個(gè)氨基酸組成的環(huán)脂肽類藥物具有親水頭部和親脂尾部在Ca2+參與下，親脂尾部插入細(xì)菌細(xì)胞膜，數(shù)個(gè)藥物分子相聚形成孔道，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化，細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)流出，細(xì)菌死亡與其他藥物無交叉耐藥第五十一頁(yè)，共五十八頁(yè)。達(dá)托霉素主要對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有效，MRSA，VRE，PRSP對(duì)所有細(xì)胞周期的細(xì)菌有效，包括靜止期細(xì)菌主要經(jīng)腎臟排泄藥物經(jīng)過肺臟是，受肺泡外表活性物質(zhì)作用而失活，對(duì)肺部感染無效第五十二頁(yè)，共五十八頁(yè)。達(dá)托霉素適應(yīng)癥：復(fù)雜皮膚軟組織感染血流感染及右心心內(nèi)