局部進(jìn)展期胃癌（LAGC）治療

─困惑、抉擇與希望張小田北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

消化腫瘤內(nèi)科NP-XLD-2016.04-013ValidUntil2018.04本資料僅代表個(gè)人觀點(diǎn)，旨在促進(jìn)學(xué)術(shù)信息的溝通和交流。處方請(qǐng)參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說明書。僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考。免責(zé)聲明中國(guó)每年新發(fā)大量局部進(jìn)展期胃癌患者GLOBOCAN2012v1.0,,CancerIncidenceandMortalityWorldwide:IARCCancerBaseNo.11[Internet]WuCX,etal.JSurgConcetpPract2008;13(1):24-33.2002－2004年上海市胃癌發(fā)病與診斷分期情況(UICCTNM第6版)N=7342局部進(jìn)展期（II&III期）胃癌約占47%預(yù)估2012年中國(guó)及世界胃癌新發(fā)病例中國(guó)新發(fā)世界胃癌約占43%局部進(jìn)展期胃癌的5年生存率低7thAJCC

(美)7thAJCC（法）

6thAJCC(日)6thAJCC

(韓)6thAJCC（中）北京腫瘤醫(yī)院樣本量5,0106,7306,3141,518I60%

82%

91.5%92.6%96.0%II40%

42%69.3%67.4%81.0%IIIa20%

21%

50.4%50.0%60.0%IIIb14%30.6%30.6%39.0%IIIc9%27.0%IV4%

3.4%5.4%13.1%17.0%70.857.445.532.819.814.09.24.0美國(guó)2016年統(tǒng)計(jì)胃癌5年生存率不同地區(qū)胃癌5年生存率，局部進(jìn)展期胃癌預(yù)后差I(lǐng)sobeY,etal.GastricCancer2011;14:301-316.LeeHK,etal.BrJSurg.2001;88(10):1408-1412.DikkenJL,etal.AnnSurgOncol.2012;19(8):2443-2451.SunYH,etal.ASCO2012e14575.治療的手段多元化——如何選擇？多學(xué)科團(tuán)隊(duì)個(gè)體化診療方案LAGC治療模式—手術(shù)與圍手術(shù)期治療的完美配合局部進(jìn)展期胃癌的困惑與瓶頸影像學(xué)、內(nèi)鏡、腹腔鏡——臨床分期原發(fā)部位及生物學(xué)行為——預(yù)測(cè)手術(shù)是目前唯一根治胃癌的手段新輔助：縮小腫瘤，降期，提高R0切除率輔助：降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)圍手術(shù)期手術(shù)準(zhǔn)確的術(shù)前分期如何實(shí)現(xiàn)局部進(jìn)展期胃癌的精準(zhǔn)治療?如何精確判斷術(shù)前分期？TNM分期方法準(zhǔn)確性TEUSPreferredoption,accuracy:75%-80.3%,lessaccurateforT4tumorTAUSLessclearnessthanEUS,accuracy:78.6%-81.0%,Especiallyusefulinless-developedareaMSCTComparabletoEUS,accuracy:73.8%-77.9%,BetterforT3/T4tumors(accuracy:86.5%/85.8%)MRI/CTAccuracy74.4%/76.7%NCTPreferredoption,accuracy:75.2%,HighsensitivitytolymphnodemetastasesMRILessaccuratethanCT(accuracy55%-65%)EUSAccuracy/sensitivity/specificity=64%/74%/80%,DetectionrateinfluencedbysiteandsizeTAUSAccuracy57.1%-66.7%MCTPreferredoptionMRIThesensitivitywassimilartoCTfordistantmetastasesTAUSHelpfulfordistantmetastases,especiallylivermet.PET(-CT)NotrecommendedasroutineapplicationYanC,etal.ChinJGastrointestSurg2013;16(2):114-118.EUS=endoscopicultrasonography;TAUS=transabdominalultrasonographyMSCT=multislicespiralCT;MRI=magneticresonanceimaging;PET=positronemisssiontomography單項(xiàng)檢查準(zhǔn)確率<80%的現(xiàn)狀下，組合檢查是現(xiàn)實(shí)的選擇提高腹腔鏡探查的比例，是鑒別是否M的重要手段D2成為L(zhǎng)AGC胃癌標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，但對(duì)于長(zhǎng)期獲益仍然不夠D2優(yōu)于D1D3不優(yōu)于D2JOCG9501Dutch試驗(yàn)D2成為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式,均為單純手術(shù)研究，未涉及圍手術(shù)期治療但是單純D2手術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍然較高：R0切除是胃癌治愈的唯一機(jī)會(huì)；只有50%的患者能夠在首次手術(shù)時(shí)獲得R0切除；80%陰性切緣的患者仍會(huì)復(fù)發(fā)，且大多數(shù)患者最終死于疾病單純手術(shù)→圍手術(shù)期的綜合治療

1.Gallo,etal.WorldJGastroenterol.2006May28;12(20):3237-422.Ajani,etal.JNatlCancerInst.1993Nov17;85(22):1839-44LAGC圍手術(shù)期精準(zhǔn)治療的深入思考新輔助長(zhǎng)期療效的替代終點(diǎn)指標(biāo)的選擇新輔助療程的選擇圍手術(shù)期治療方案的選擇精準(zhǔn)治療的未來發(fā)展方向：胃癌基因分型可以更加精準(zhǔn)地指導(dǎo)治療靶向藥物在圍手術(shù)期的探索免疫治療現(xiàn)有胃癌新輔助的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)評(píng)價(jià)RECIST標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)單明了，適用于有靶病灶者無法評(píng)價(jià)胃癌原發(fā)灶的變化，不適用于無可測(cè)量病灶者CHOI標(biāo)準(zhǔn)病灶最長(zhǎng)徑之和降低超過10％或CT門脈期腫瘤密度(HU)下降超過15％規(guī)定為PR，適用于GIST是否適用于胃癌仍有爭(zhēng)議

PERCIST標(biāo)準(zhǔn)將RECIST標(biāo)準(zhǔn)和PET結(jié)合不能用于常規(guī)檢測(cè)，費(fèi)用高M(jìn)DCT三維重建三維重建測(cè)量胃膨脹后胃癌病灶的體積，并報(bào)道該體積在新輔助化療前后的變化與病理變化有較高的相關(guān)性(P=0．004)，若將化療8周后瘤體體積縮小超過35．6％作為閾值，則推斷病理有效的靈敏度和特異度分別為100％和58．8％。很少常規(guī)檢查，費(fèi)用高JGCA原發(fā)灶療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)通過鋇餐和內(nèi)鏡評(píng)價(jià)，可對(duì)不可測(cè)量病變進(jìn)行評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)雜，應(yīng)用很少FDGPET評(píng)價(jià)化療2周后行FDGPET顯像，SUV下降>35％為PET有效。在化療早期正確選擇出對(duì)化療不敏感的個(gè)體部分患者胃癌（彌漫型）的FDG攝取低，檢測(cè)的穩(wěn)定性不好病理學(xué)評(píng)價(jià)三種病理學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)pCR的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，但對(duì)哪些是部分緩解有不同的cutoff值各評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一致，無法判斷哪種標(biāo)準(zhǔn)與生存獲益一致性更大；有主觀性Biomarker評(píng)價(jià)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的變化，探索中標(biāo)準(zhǔn)眾多，認(rèn)識(shí)不一。多數(shù)研究仍然以R0切除率，生存，pCR這些“更加客觀”的標(biāo)準(zhǔn)作為研究終點(diǎn)。pCR可能是腫瘤新輔助長(zhǎng)期療效的替代終點(diǎn)。但目前，判斷哪些病人對(duì)新輔助化療不獲益的問題并沒有真正解決。胃癌新輔助療效評(píng)價(jià)的未來方向局部進(jìn)展期直腸癌新輔助療效評(píng)價(jià)的探索----NAR評(píng)分NAR評(píng)分可以預(yù)測(cè)局部進(jìn)展期直腸癌的局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和患者OSNAR評(píng)分系統(tǒng)的參數(shù)和計(jì)算公式NAR評(píng)分等級(jí)，并且與OS獲益強(qiáng)相關(guān)未來胃癌新輔助療效評(píng)價(jià)，或許可以借鑒其他瘤腫的的評(píng)分系統(tǒng)？基于大數(shù)據(jù)、算法和建模，找到更加合適的替代終點(diǎn)指標(biāo)，做到更加精準(zhǔn)的評(píng)估，并解決目前的一些列困惑。CurrColorectalCancerRep(2015)11:275–280新輔助療程的選擇SC×2SC×4PC×2PC×4臨床緩解(%)29403324R0切除(%)76755776pCR(%)0100103/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少(%)101514333/4級(jí)惡心(%)010553/4級(jí)食欲減退(%)51005COMPASSII期研究SC:S1+順鉑；PC：紫杉醇+順鉑該研究中：病理學(xué)完全緩解，需約4周期新輔助化療。但是精準(zhǔn)治療下，新輔助療程的正確選擇，還有賴于：建立基于生物信息+傳統(tǒng)臨床病理特征的綜合評(píng)分模型。找到合理的治療方案和觀察窗口。YoshikawaT,etal.2013ASCOAbstract4102.LAGC圍手術(shù)期治療方案的選擇目前的局晚胃癌圍手術(shù)期治療藥物一覽：1.氟尿嘧啶類在各類腫瘤治療新輔助/輔助中均是基礎(chǔ)：療效相當(dāng)?shù)耐瑫r(shí)，考慮口服制劑副反應(yīng)及便捷性2.鉑類新輔助/輔助數(shù)據(jù)次多：療效相當(dāng)?shù)耐瑫r(shí)，考慮副反應(yīng)3.蒽環(huán)/紫杉類數(shù)據(jù)較少考慮按照中心的經(jīng)驗(yàn)情況，選擇使用4.個(gè)體化靶向藥（抗HER2）：唯一有新輔助成功經(jīng)驗(yàn)、少胃癌數(shù)據(jù)，值得考慮新輔助可以借鑒晚期胃癌一線的治療方案兩藥研究ORR(%)XPAVAGAST137XPEXPAND229XPML22367(AVATAR)333.7CFShenlinESMO2012433.9CFV325525FUJCOG9205611.4FPJCOG9205634.3XPToGA

(HER2:IHC3+或FISH+)734.5XPToGA

(HER2:IHC3+或IHC2+且FISH+)835.3三藥ECFREAL2940.7ECXREAL2946.4EOFREAL2942.4EOXREAL2947.91.KangYK,ASCO2010.2.EXPANDESMO2012.3.Shenetal.,ASCO-GI2012,73.4.ShenL,etal.ASCO2012ABS1970.5.VanCutsemE,etal.JClinOncol2006;24:4991-7.6.OhtsuA,etal.JClinOncol2003;21:54-9.7.BangJY,etal.Lancet2010;376:687-697.8.Rochedataonfile9.CunninghamD,etal.NEnglJMed2008;358:36-46.10.WaddellT,ASCO2012LBA4000.11.Al-BatranSE,etal.JClinOncol2008;26:1435-42.12.EXPANDESMO2012.13.KangYK,ASCO2010.14.Shenetal.,ASCO-GI2012,73.15.OhtsuA,etal.JClinOncol2003;21:54-9.三藥研究ORR(%)DCFShenlinESMO2012448.7DCFV325537ECOREAL31042FLOFLPvsFLO(JCO)1134.8FLPFLPvsFLO(JCO)1124.5FCHToGA

(HER2:IHC3+或FISH+)747.3*FCHToGA

(HER2:IHC3+或IHC2+且FISH+)851.3XP+CetEXPAND1230XP+BevAVAGAST1346XP+BevML22367(AVATAR)1440.7UFTMJCOG9205158.6*p=0.0017mGC治療方案的ORR或許可作為新輔助方案的選擇參考。但也存在一些問題：基于轉(zhuǎn)移灶縮小的ORR是否能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)在aGC中的療效？ORR是否與生存相關(guān)？如何平衡毒性與縮瘤效果？三藥方案似乎是個(gè)極具吸引力的方案。胃癌圍手術(shù)期大型臨床試驗(yàn)的方案可供參考

研究級(jí)別方案治療病人數(shù)參與國(guó)家INT01161III期5-FU/LV術(shù)后同步放化療556美國(guó)MAGIC2III期ECF圍手術(shù)期化療503英國(guó)FNCLCC和FFCD3III期FP圍手術(shù)期化療224法國(guó)CRITICS4III期ECX圍手術(shù)期放化療788歐洲ACTS-GC5III期S-1單藥一年輔助化療1059日本CLASSIC6III期XELOX輔助化療1035韓國(guó)/中國(guó)/臺(tái)灣地區(qū)ARTIST7III期XP術(shù)后放化療458韓國(guó)1.DikkenJL,etal.BMCCancer2011;11:329.2.MacdonaldJS,etal.NEnglJMed2001;345:725-730.3.JClinOncol.2011May1;29(13):1715-214.LeeJ,etal.JClinOncol2012;30:268-273.5.SasakoM,etal.JClinOncol2011;29:4387-4393.6.BangYJ,et.Lancet2012;379(9813):315-321.7.JClinOncol.2015Jan5.胃癌分型邁入基因分型時(shí)代19231965-2010201120132014大體形態(tài)分型

(Borrmann分型)組織學(xué)分型Lauren分型WHO分型Goseki分型基于環(huán)境、遺傳和流行病學(xué)分型兩種基因分型三種基因分型TCGA四種基因分型亞洲ACRG基因分型20151.BorrmannR.In:HandbuchderSpreziellenPathologischenAnatomicandHistologie,1926;pp.865.Berlin:SpringerVerlag.2.MattiV,etal.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2006;20(4):651-674.3.ShahMA,etal,

JNatlComprCancNetw2010;8:437-447.4.TanIB,etal.Gastroenterology.2011;141:476-485.

5.GASTROENTEROLOGY2013;145:554–565

6.Nature.2014Sep11;513(7517):202-9.胃癌的TCGA四種基因分型亞型特征EB病毒陽(yáng)性型占胃癌的9%，表現(xiàn)為較高頻率的PIK3CA基因突變和DNA極度超甲基化，以及JAK2、CD274(PD-L1)和PDCD1LG2(PD-L2)基因擴(kuò)增微衛(wèi)星不穩(wěn)定型約占22%，表現(xiàn)為重復(fù)DNA序列突變?cè)黾樱ň幋a靶向致癌信號(hào)蛋白的基因突變，有胃型CIMP、MHL1超甲基化基因穩(wěn)定型約占20%，其組織學(xué)多為彌漫型，RHOA基因突變或RHO家族GTP酶活化蛋白基因融合現(xiàn)象多見染色體不穩(wěn)定型此類腫瘤占胃癌的比例近一半，表現(xiàn)為顯著異倍體性及受體酪氨酸激酶的局部擴(kuò)增染色體不穩(wěn)定型的腫瘤中，受體酪氨酸激酶(HER2/MET/FGFR/EGFR)擴(kuò)增。在過去臨床研究中一直針對(duì)這些靶點(diǎn)進(jìn)行靶向治療且取得部分成效，如曲妥珠單抗抗HER2治療。Nature.2014Sep11;513(7517):202-9.胃癌基因分型可以更好地指導(dǎo)精準(zhǔn)醫(yī)療1965LaurenWHO2011Tan2013Lei2014TCGA2015ACRG腸型+彌漫型基因組腸型+基因組彌漫型增殖型+代謝型+間充質(zhì)型基因技術(shù)的進(jìn)步促成人們更加準(zhǔn)確的區(qū)分胃癌的亞型組織學(xué)分型缺乏對(duì)治療的預(yù)測(cè)

->基因亞型可能更好的指導(dǎo)治療EB病毒陽(yáng)性型+微衛(wèi)星不穩(wěn)定型+基因穩(wěn)定型+染色體不穩(wěn)定型1.BorrmannR.In:HandbuchderSpreziellenPathologischenAnatomicandHistologie,1926;pp.865.Berlin:SpringerVerlag.2.MattiV,etal.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2006;20(4):651-674.3.ShahMA,etal,

JNatlComprCancNetw2010;8:437-447.4.TanIB,etal.Gastroenterology.2011;141:476-485.

5.GASTROENTEROLOGY2013;145:554–565

6.Nature.2014Sep11;513(7517):202-9.不同TCGA胃癌分型的基因改變及治療策略

JournalofPathologyandTranslationalMedicine2016;50:1-9目前靶向治療在胃癌圍手術(shù)期的現(xiàn)狀：抗HER2：有成功的經(jīng)驗(yàn)抗VEGF：失敗的研究曲妥珠單抗圍手術(shù)期研究總結(jié)研究發(fā)表時(shí)間治療線N患者分期曲妥珠治療時(shí)間主要研究方案R0切除率pCRORRPFS/DFS(月)OS（月）NEOHX2015ASCO-GI圍手術(shù)期36可切除（T1/2N+M0或T3-4NXM0)3+3+12H單藥H-XELOX78%8.3%39%2年DFS：60%HER-FLOT2014ASCO圍手術(shù)期58可切除（uT2-4和/或N+,M0）4+4+9H單藥H-FLOT93%23%

？

TOXAG2016ASCO-GI輔助40可切除（IB-IIIC）3+5+單藥至多1年T-OX/XR22m術(shù)前曲妥珠單抗治療具有高縮瘤率和R0切除率；有轉(zhuǎn)化研究證實(shí)，曲妥珠單抗+三藥化療:更高的ORR術(shù)后曲妥珠單抗輔助以及單藥維持，可能會(huì)降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)前治療

的獲益圍手術(shù)期治療的生存獲益，有待研究后續(xù)進(jìn)一步探討NEOHX研究2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,107NEOHX研究療效確切2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,107NEOHX研究安全性有待考慮結(jié)論NEOHX研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)，18個(gè)月DFS率達(dá)到預(yù)期cutoff值(70%)；圍手術(shù)期XELOX+T方案治療HER2+可切除GC/EGJ腺癌可行，療效確切：39%ORR率和8%pCR率。2015ASCO-GI,GeneralPosterSession,107HER-FLOT研究2014ASCOGeneralpostersession,Abs4073.療效：達(dá)主要研究