目錄不適當(dāng)治療的相關(guān)問題3起始適當(dāng)治療的重要性9降階梯治療?:起始適當(dāng)廣譜抗生素治療，其后跟隨抗生素降級(jí)治療13起始適當(dāng)治療:獲得呼吸道病原學(xué)培養(yǎng)的重要性17起始適當(dāng)治療:選擇抗生素治療方案22耐藥對(duì)降階梯治療TM抗生素選擇的影響31陽性或陰性培養(yǎng)的降階梯治療41特殊情況:念珠菌血液感染的重定向治療61病例討論69總結(jié)80當(dāng)前第1頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)不適當(dāng)治療的相關(guān)問題當(dāng)前第2頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)醫(yī)院獲得性肺炎和嚴(yán)重?cái)⊙Y的高死亡率重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)內(nèi)最常見的嚴(yán)重感染包括:醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)嚴(yán)重?cái)⊙Y,包括由真菌病原體(如念珠菌屬)導(dǎo)致的敗血癥HAP和嚴(yán)重?cái)⊙Y都有很高的死亡率對(duì)HAP和嚴(yán)重?cái)⊙Y的不適當(dāng)治療進(jìn)一步升高死亡率KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.RichardsMJetal.CritCareMed1999;27:887-892.IbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155.VanderPollT.LancetInfectDis2001;1:165-174.BernardGRetal.NEnglJMed2001;344:699-709.Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.PfallerMAetal.AntimicrobAgentsChemother2000;44:747-751.Garnacho-MonteroJetal.CritCareMed2003;31:2742-2751.當(dāng)前第3頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)起始適當(dāng)抗生素治療患者的死亡率降低AdaptedwithpermissionfromKollefMHetal.Chest1999;115:462-474.醫(yī)院死亡率(%)不適當(dāng)治療 適當(dāng)治療p<0.001p<0.001在一項(xiàng)針對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病房內(nèi)感染患者(n=655)的前瞻性定群研究中，接受起始適當(dāng)抗生素治療患者的死亡率降低當(dāng)前第4頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)ICU起始不適當(dāng)治療的重癥HAP或敗血癥患者的死亡率0%20%40%60%80%100%Luna,1997Ibrahim,2000***Kollef,1998Harbarth,2003***Rello,1997Alvarez-Lerma,1996**起始適當(dāng)治療起始不適當(dāng)治療*死亡率是指粗死亡率或感染相關(guān)死亡率．**包括HAP患者．***血液感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.RelloJetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200.KollefMHetal.Chest1998;113:412-420.IbrahimEHatal.Chest2000;118:146-155.HarbarthSetal.AmJMed2003;115:529-535.VallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.死亡率Valles,2003***24.7%91%37%38%15.6%33.3%60.8%28.4%61.9%24%39%63%31%16.2%當(dāng)前第5頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)治療影響敗血癥患者的死亡率:三種干預(yù)方法

*“是”意味著患者接受了此項(xiàng)干預(yù)療法．“否”意味著他們沒有接受此項(xiàng)干預(yù)．1.BernardGRetal.NEnglJMed2001;344:699-709.2.AnnaneDetal.JAMA2002;288:862-871.3.VallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.死亡率%活化的蛋白C1氫化可的松

2適當(dāng)抗生素治療3否 是31%25%63%53%63%31%*當(dāng)前第6頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)AdaptedfromKollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.若干項(xiàng)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)研究表明，大部分耐藥革蘭氏陰性菌與不適當(dāng)抗生素治療有關(guān)。VAP的不適當(dāng)治療%不適當(dāng)治療與抗生素耐藥密切相關(guān)病原體出現(xiàn)比例病原體當(dāng)前第7頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)起始適當(dāng)治療的重要性當(dāng)前第8頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)適當(dāng)治療的定義不適當(dāng)治療“...有微生物學(xué)證據(jù)的感染…當(dāng)已知病原體及其抗生素敏感性結(jié)果時(shí)沒有接受有效的抗生素治療…”1制定適當(dāng)治療方案時(shí)需要考慮的其他因素:1,2微生物學(xué)資料(包括缺乏預(yù)測臨床療效一致性的體外敏感性資料)單藥治療和聯(lián)合治療劑量和用藥頻率穿透性時(shí)機(jī)毒性產(chǎn)生耐藥性的危險(xiǎn)既往抗生素應(yīng)用史1.KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.2.KollefMHetal.Chest1999;115:462-474.當(dāng)前第9頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)延遲治療也是不適當(dāng)治療:

單中心VAP研究結(jié)果在獲得細(xì)菌學(xué)資料前早期進(jìn)行適當(dāng)治療能夠改善預(yù)后ATB=抗生素;BAL=支氣管肺泡灌洗AdaptedfromLunaCMetal.Chest1997;111:676-685.%死亡率70%91%38%71%p<0.01p=NS當(dāng)前第10頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)適時(shí)開始抗生素治療提高生存率在一項(xiàng)針對(duì)107例VAP患者的前瞻性監(jiān)測研究中:130.8%(33/107)的患者接受了延遲的起始治療(IDAAT；滿足VAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)后，治療延遲>24小時(shí))IDAAT及非IDAAT患者的醫(yī)院死亡率分別為69.7%和28.4%在一項(xiàng)以14,069例肺炎患者為研究對(duì)象的回顧性隊(duì)列研究中:2住院后8小時(shí)內(nèi)給予抗生素治療以及24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行血培養(yǎng)可以提高生存率1.IreguiMetal.Chest2002;122:262-268.2.MeehanTPetal.JAMA1997;278:2080-2084.當(dāng)前第11頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)降階梯治療?:

起始適當(dāng)廣譜抗生素治療，

其后跟隨抗生素降級(jí)治療當(dāng)前第12頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)降階梯治療?第1階段給予廣譜抗生素治療以改善預(yù)后(降低死亡率，防止器官功能障礙，縮短住院時(shí)間)

第2階段注重降級(jí)，減少耐藥發(fā)生，提高成本－效益比注:在某些患者中，給予附加治療以覆蓋起始治療方案未能涵蓋的病原體可能是有必要的。當(dāng)前第13頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療的受益群體非中性粒細(xì)胞減少的重癥感染患者，例如下列患者:HAPVAP菌血癥嚴(yán)重?cái)⊙Y(包括細(xì)菌和真菌病原體)重癥社區(qū)獲得性肺炎腦膜炎當(dāng)前第14頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)選擇起始適當(dāng)抗生素治療的原則參考當(dāng)?shù)氐目咕V以及關(guān)于起始適當(dāng)治療方案選擇的大規(guī)模研究結(jié)果某類抗生素可能促進(jìn)對(duì)其他種類抗生素的耐藥:選擇減少耐藥發(fā)生的抗生素注意門診抗生素治療對(duì)于院內(nèi)抗生素耐藥的影響在適當(dāng)情況下選擇聯(lián)合治療.KollefMH.Drugs2003;63;2157-2168.KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.當(dāng)前第15頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)起始適當(dāng)治療:

獲得呼吸道病原學(xué)培養(yǎng)的重要性當(dāng)前第16頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)獲得呼吸道病原學(xué)培養(yǎng)的相關(guān)問題每個(gè)中心必須確定這樣的診斷策略：在起始抗生素治療前獲得呼吸道標(biāo)本.因?yàn)槲传@得實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果而延遲抗生素治療是不正確的.當(dāng)前第17頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)呼吸道培養(yǎng)不總是可靠的:

VAP是不均一的疾病過程一項(xiàng)針對(duì)機(jī)械通氣患者的單中心尸檢研究(n=114)結(jié)果:1在83例被檢肺組織中，40例培養(yǎng)結(jié)果為陽性細(xì)支氣管炎和局灶支氣管肺炎是以小的、散發(fā)病灶為特征VAP的不均一特性意味著呼吸道培養(yǎng)并不總能發(fā)現(xiàn)病原體，這要依賴于提取標(biāo)本的部位1RoubyJ-Jetal.AmJRespirDis1992;146:1059-1066.當(dāng)前第18頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)近端和遠(yuǎn)端取樣:定量培養(yǎng)不是診斷依據(jù)

近端遠(yuǎn)端氣管內(nèi)吸引(敏感性高,特異性低)BAL;PSB*(特異性高,敏感性高)病原微生物于口咽分泌物的定殖(JohansonWetal.AnnInternMed1972;77:701-706.)口咽菌群的微量吸入是誘發(fā)因素(MarikPetal.Chest1999;115:178-183.)*BAL=支氣管肺泡灌洗;PSB=保護(hù)性標(biāo)本毛刷當(dāng)前第19頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)

VAP的治療目標(biāo)不要因?yàn)槲传@得支氣管鏡結(jié)果而拖延治療—延遲起始治療導(dǎo)致預(yù)后不佳72/155例VAP患者的前瞻性研究(組1):不改變治療方案:死亡率為35%支氣管鏡后改變治療方案:死亡率為50%因等待培養(yǎng)結(jié)果而延遲治療:死亡率為47%1*

將抗生素過度使用和抗生素耐藥減至最少與過度關(guān)注診斷方法相比，降階梯治療可以成功達(dá)到這一目標(biāo)2*延遲治療對(duì)VAP的復(fù)發(fā)和死亡率沒有影響.1.BontenMJMetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:1820-1824.2.KollefMH.Drugs2003;63:2157-2168.當(dāng)前第20頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)起始適當(dāng)治療:

選擇抗生素治療方案當(dāng)前第21頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)適當(dāng)抗生素治療的重要問題藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）藥物穿透性聯(lián)合治療的作用當(dāng)?shù)啬退幠Ｊ降闹匾援?dāng)前第22頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)

關(guān)于抗生素劑量

PK/PD相互關(guān)系劑量方案血清藥物濃度vs.時(shí)間吸收分布清除-代謝-排泄感染部位的藥物濃度vs.時(shí)間組織和其他體液中的藥物濃度vs.時(shí)間藥物動(dòng)力學(xué)(PK)抗微生物效應(yīng)vs.時(shí)間藥理學(xué)或毒理學(xué)作用藥效學(xué)(PD)AdaptedfromCraigWA.ClinInfectDis1998;26:1-12.當(dāng)前第23頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)關(guān)于抗生素劑量

臨床療效的PK/PD標(biāo)記物ReprintedwithpermissionfromSchentagJJetal.ClinInfectDis2001;32(Suppl.1):S39-S46.Cmin(谷濃度)半衰期AUC高于MIC時(shí)間時(shí)間血清濃度Cmax(峰濃度)AUC24MICMIC當(dāng)前第24頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)這類抗生素的劑量方案目標(biāo)是獲得藥物的最大濃度AUC和Cmax與MIC的比值是主要的PK/PD參數(shù)濃度越高，殺菌速度越快、殺菌效果越廣泛療效持續(xù)允許大劑量用藥、延長給藥間隔，同時(shí)保證療效關(guān)于抗生素劑量

濃度依賴殺菌作用CraigWA.ClinInfectDis1998;26:1-12.舉例:氨基糖甙類氟喹喏酮類當(dāng)前第25頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)這類抗生素的劑量方案目標(biāo)是優(yōu)化病原體暴露于抗生素的時(shí)間在低倍MIC(4-5倍MIC)藥物濃度下就可達(dá)到最大殺菌率高于MIC時(shí)間是主要的PK/PD參數(shù)血清藥物濃度低于MIC后不久，大部分微生物就會(huì)再生長關(guān)于抗生素劑量

時(shí)間依賴殺菌作用舉例:?-內(nèi)酰胺(青霉素,頭孢菌素,氨曲南,碳青霉烯)萬古霉素CraigWA.ClinInfectDis1998;26:1-12.當(dāng)前第26頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)關(guān)于萬古霉素:時(shí)間依賴,濃度依賴因?yàn)樗菚r(shí)間依賴、濃度依賴性抗生素，所以高于病原體MIC的時(shí)間對(duì)于細(xì)菌的清除至關(guān)重要有關(guān)肺部感染的問題：穿透入肺組織的能力欠佳BodiMetal.CritCareMed2001;29(Suppl):N82-N86.當(dāng)前第27頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)關(guān)于聯(lián)合治療的問題第二種藥物是否有助于覆蓋耐藥微生物？加用第二種藥物是否有助于防止耐藥的發(fā)生？聯(lián)合用藥治療已知病原體是否會(huì)提高臨床療效？當(dāng)前第28頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)

*所有患者機(jī)械通氣時(shí)間7天，并在研究前接受過抗生素治療。TrouilletJ-L.AmJRespirCritCareMed1998;157:531-539.重癥VAP患者的聯(lián)合治療明確當(dāng)?shù)乜股孛舾行郧闆r對(duì)于優(yōu)化治療是至關(guān)重要的。在下面這項(xiàng)單中心研究中，對(duì)亞胺培南＋阿米卡星＋萬古霉素保持敏感的病原體比例最高*050607080氨曲南＋阿米卡星＋萬古霉素哌拉西林-他佐巴坦＋阿米卡星＋萬古霉素頭孢他啶＋阿米卡星＋萬古霉素亞胺培南＋阿米卡星＋萬古霉素%敏感率90100當(dāng)前第29頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)耐藥對(duì)降階梯治療TM

抗生素選擇的影響當(dāng)前第30頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)抗生素使用與細(xì)菌耐藥性有關(guān):

一項(xiàng)前瞻性研究在曾接受過抗生素治療的患者中，更多的VAP病例是由耐藥細(xì)菌所致010203040506070有抗生素治療史(n=96)無抗生素治療史(n=39)135例VAP*耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌,銅綠假單胞菌,鮑氏不動(dòng)桿菌,嗜麥芽假單胞菌TrouilletJ-L.AmJRespirCritCareMed1998;157:531-539.%VAP事件*當(dāng)前第31頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)三項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn):在一項(xiàng)單中心研究中，VRE發(fā)生率(54例/10,000例住院患者)上升與第三代頭孢菌素(p<0.001)、甲硝唑(p=0.008)和氟喹喏酮類(p=0.03)的長期使用有關(guān)1一項(xiàng)多中心、前瞻性研究表明，暴露于含甲肟基的b-內(nèi)酰胺類抗生素(頭孢呋辛,頭孢氨噻,頭孢曲松,頭孢他啶,氨曲南)有助于超廣譜b-內(nèi)酰胺酶(ESBL)形成(RR3.8,CI,1.1-13.8)2在一項(xiàng)單中心回顧性研究中，10%(49/477)的之前分離到敏感致病菌株的病例產(chǎn)生了耐廣譜頭孢菌素的腸桿菌屬菌株，原因是抗生素的使用導(dǎo)致I型b-內(nèi)酰胺酶表達(dá)，從而產(chǎn)生耐藥性3抗生素使用影響細(xì)菌耐藥性VRE=萬古霉素耐藥的腸球菌1.CarmeliYetal.EmergInfectDis2002;8:802-807.2.PatersonDetal.AnnInternMed2004;140:26-32.3.KayeKSetal.AntimicrobAgentsChemother2001;45:2628-30.當(dāng)前第32頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)耐藥機(jī)制:

假單胞菌和外排泵AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.外排泵系統(tǒng)(MexB)亞胺培南和美羅培南在此進(jìn)入美羅培南被外排泵排出，而亞胺培南未被排出外排泵系統(tǒng)排出通道(OprM)外膜外周胞質(zhì)連接體脂蛋白(MexA)細(xì)胞質(zhì)膜膜孔蛋白當(dāng)前第33頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)抗生素使用原則開始抗生素治療的決策應(yīng)當(dāng)以患者為基礎(chǔ)且具有治療機(jī)構(gòu)的特異性.起始抗生素的選擇應(yīng)當(dāng)避免近期使用過的藥物.RelloJetal.CritCareMed2003;31:2544-2551.SandiumengeAetal.IntensiveCareMed2003;29:876-83.當(dāng)前第34頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)耐藥的臨床相關(guān)考慮多克隆株流行病學(xué)—常與抗生素的使用有關(guān)單一菌株流行病學(xué)—可能容易被感染控制措施所控制RahalJetal.ClinInfectDis2002;34:499-503.當(dāng)前第35頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)多克隆株流行病學(xué)導(dǎo)致耐藥

一項(xiàng)單中心、為期2年的、以內(nèi)科和外科住院患者為對(duì)象的研究采用治療指南來限制頭孢菌素的使用1主要終點(diǎn)為CAZ耐藥的克雷伯菌定殖和感染的發(fā)生率1頭孢菌素的使用率降低80%，其相關(guān)結(jié)果為：全醫(yī)療中心的CAZ耐藥的克雷伯菌減少44%(p<0.01)

ICU和外科ICU的CAZ耐藥的克雷伯菌分別減少71%和88%(p<0.001)亞胺培南耐藥的銅綠假單胞菌菌株仍對(duì)b-內(nèi)酰胺、喹諾酮、氨基糖甙類敏感—需要針對(duì)單一菌株流行病學(xué)施加感染控制措施1,2CAZ=頭孢他啶1.RahalJetal.JAMA1998;280:1233-1237.2.RahalJetal.ClinInfectDis2002;34:499-503.當(dāng)前第36頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)單一菌株流行病學(xué)導(dǎo)致耐藥

來自布魯克林15家醫(yī)院的體外研究結(jié)果表明:頭孢菌素的使用與不動(dòng)桿菌屬的多重耐藥克隆株的產(chǎn)生有關(guān)核糖分型顯示一種菌株占所有分離株的62%，而且來自15家醫(yī)院的患者都可以分離到。這說明感染控制是此問題的源頭提高感染控制是解決單一菌株爆發(fā)流行的重要組成部分LandmanDetal.ArchInternMed2002;162:1515-1520.當(dāng)前第37頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)喹喏酮和碳青霉烯的交叉耐藥機(jī)制發(fā)表的資料證實(shí):氟喹喏酮類(而不是碳青霉烯類)選擇的銅綠假單胞菌nfxc(mexT)突變株具備以下特點(diǎn): (1)MexEF-OprN外排泵上調(diào)

(2)OprD(通透性下降)下調(diào)氟喹喏酮的使用同時(shí)導(dǎo)致對(duì)氟喹喏酮和碳青霉烯的耐藥LivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.當(dāng)前第38頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)改善抗生素使用，減少耐藥了解當(dāng)?shù)氐哪退幥闆r既往抗生素治療史的影響盡快開展適當(dāng)治療應(yīng)用正確抗生素的適當(dāng)劑量適當(dāng)情況下采用聯(lián)合治療控制抗生素使用計(jì)劃(例如：限制使用權(quán))抗生素循環(huán)使用(例如：抗生素輪換使用)降階梯以及停止治療縮短療程抗生素異質(zhì)性(例如：使用不同的抗生素)當(dāng)前第39頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)陽性或陰性培養(yǎng)的降階梯治療當(dāng)前第40頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)降階梯治療?第1階段應(yīng)用廣譜抗生素改善預(yù)后(降低死亡率，預(yù)防器官功能障礙，縮短住院時(shí)間)第2階段注重降級(jí)治療，減少耐藥發(fā)生、提高成本效益比注:在某些患者中，給予附加治療以覆蓋起始治療方案未能涵蓋的病原體可能是有必要的。,當(dāng)前第41頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)降階梯治療的總原則確定致病微生物，了解它的敏感性；認(rèn)識(shí)現(xiàn)有微生物學(xué)支持系統(tǒng)的局限性(例如，收到抗菌譜的時(shí)間)以致病微生物敏感性報(bào)告為依據(jù)，評(píng)價(jià)并修正起始抗生素選擇根據(jù)起始治療方案為患者帶來的病情改善做出決策根據(jù)患者因素和臨床反應(yīng)使療程個(gè)體化SinghNetal.AmJRespirCritCareMed2000;162:505-511.DennesenPJWetal.AmJRespirCritCareMed2001;163:1371-1375.IbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.當(dāng)前第42頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)重癥HAP患者的治療建議*MRSA所致1.AmericanThoracicSociety.

AJRCCM1996;153:1711-1725.2.WunderinkRGetal.Chest2003;1789-1797.

HAP(重癥)1,2*氨基糖甙或環(huán)丙沙星+抗假單胞菌藥物±抗MRSA的萬古霉素或linezolid建議當(dāng)前第43頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)降階梯治療的臨床應(yīng)用:

HAP患者的治療方法培養(yǎng)陽性患者(非高耐藥病原體)培養(yǎng)陰性患者分離到高耐藥、高毒力微生物的患者**例如：銅綠假單胞菌當(dāng)前第44頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)FOB=光導(dǎo)纖維;PSB=保護(hù)性標(biāo)本毛刷;PPV=陽性預(yù)測值;NPV=陰性預(yù)測值BasedontheautopsystudyofKirtlandSH.Chest1997;112:445-457.氣管吸出物具有良好的陽性預(yù)測值病原學(xué)培養(yǎng)在診斷和更改治療方案中的作用以肺實(shí)質(zhì)培養(yǎng)分離到的病原體為基準(zhǔn)氣管吸引物導(dǎo)管吸出物氣管FOB-引導(dǎo)PSB遠(yuǎn)端氣道盲置PSB遠(yuǎn)端氣道FOB-引導(dǎo)PSB遠(yuǎn)端氣道BAL液體敏感性%特異性%PPV,%NPV,%8731656355677150308170454481775065637256當(dāng)前第45頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)BasedontheautopsystudybyKirtlandSH.Chest1997;112:445-457.無菌肺實(shí)質(zhì)氣管吸引物導(dǎo)管吸出物氣管FOB-引導(dǎo)PSB遠(yuǎn)端氣道盲置PSB遠(yuǎn)端氣道FOB-引導(dǎo)PSB遠(yuǎn)端氣道BAL液體敏感性%特異性%PPV,%NPV,%311001006853735770815254808170658463969179無菌肺實(shí)質(zhì)促進(jìn)抗生素治療決策FOB=光導(dǎo)纖維;PSB=保護(hù)性標(biāo)本毛刷;PPV=陽性預(yù)測值;NPV=陰性預(yù)測值當(dāng)前第46頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)氣管內(nèi)吸出物陰性培養(yǎng)的用途陰性培養(yǎng)可以提供重要信息.如果氣管內(nèi)病原體定性培養(yǎng)結(jié)果為陰性，那么VAP有可能不成立，除非患者曾于近期接受過抗生素治療。定性培養(yǎng)通常能鑒定介入檢查方法所發(fā)現(xiàn)的微生物1-3根據(jù)一項(xiàng)VAP患者的前瞻性臨床研究結(jié)果,“有病原體顯著生長的培養(yǎng)數(shù)量依賴于既往抗生素治療史,…在進(jìn)行微生物學(xué)檢查前72小時(shí)內(nèi)曾接受抗生素治療的患者，其陽性培養(yǎng)數(shù)量最低”4

1.CookD,MandellL.Chest2000;117:195S-197S.2.GrossmanRFetal.Chest2000;117:177S-181S.3.EwigSetal.Thorax2002;57:366-371.4.RuizMetal.AmJRespirCritCareMed2000;162:119-125.當(dāng)前第47頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)72小時(shí)前進(jìn)行的抗生素治療

不影響支氣管鏡的準(zhǔn)確性一項(xiàng)研究將VAP患者(n=52)分成以下幾類：支氣管鏡前未使用抗生素、24小時(shí)內(nèi)使用抗生素，或72小時(shí)前使用抗生素。結(jié)果為：24小時(shí)內(nèi)接受抗生素治療患者的培養(yǎng)通常為陰性，原因可能是治療取得成功，而不是說沒有感染如果患者在72小時(shí)前接受抗生素治療，那么假陰性少見。這種情況下，陰性培養(yǎng)可以指導(dǎo)降階梯治療雖然對(duì)于24小時(shí)內(nèi)接受抗生素治療的患者，診斷試驗(yàn)*閾值應(yīng)當(dāng)降低，但是不論是24小時(shí)內(nèi)、或是72小時(shí)前接受抗生素治療的患者，支氣管鏡均有良好的敏感性*支氣管鏡,PSB,

支氣管肺泡灌洗SouweineBetal.CritCareMed1998;26:236-244.當(dāng)前第48頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)對(duì)于重癥HAP患者:2-3天后，基于臨床反應(yīng)和培養(yǎng)結(jié)果，可以考慮單藥治療“如果未分離到銅綠假單胞菌、耐藥不動(dòng)桿菌屬或MRSA，而且患者病情正在改善，那么換用單藥治療是恰當(dāng)?shù)?...”**注:如果患者有既往抗生素治療史，那么應(yīng)當(dāng)考慮有抗生素耐藥的可能性.AmericanThoracicSociety.AmJRespirCritCareMed1996;153:1711-1725.美國胸科協(xié)會(huì)指南推薦:使用單藥治療當(dāng)前第49頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)臨床肺部感染評(píng)分(CPIS)醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎診斷的金標(biāo)準(zhǔn)不存在CPIS不能證實(shí)肺炎的診斷，但是對(duì)于有發(fā)熱及肺部浸潤的患者，CPIS可以用于治療方案的修正PuginJetal.AmRevRespirDis1991;143:1121-1129.SinghNetal.AmJRespirCritCareMed2000;162:505-511.當(dāng)前第50頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)計(jì)算CPIS*的參數(shù)

體溫(°C)血白細(xì)胞/mm3氣管分泌物氧合水平PaO2FIO2mmHg胸部影像學(xué)肺部浸潤的進(jìn)展氣管吸出物培養(yǎng)*有多種版本，總體上都包括部分或全部上面所列舉的參數(shù)PuginJetal.AmRevRespirDis1991;143:1121-1129.SinghNetal.AmJRespirCritCareMed2000;162:505-511.當(dāng)前第51頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)連續(xù)CPIS評(píng)估確定VAP預(yù)后在一項(xiàng)針對(duì)機(jī)械通氣患者的前瞻性、觀察性、多中心研究中，CPIS有助于確定VAP預(yù)后.

4567VAP-3VAPVAP+3VAP+5VAP+7CPIS未生存者未生存者生存者*全部VAP-3vs.VAP:p<0.001

**

VAP+3SUvs.NS:p=0.0083***VAP+5SUvs.NS:p=0.0051SU=生存者

NS=未生存者AdaptedwtihpermissionfromLunaCMetal.CritCareMed2003;31:676-682.當(dāng)前第52頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)PaO2/FIO2:單中心、前瞻性VAP研究證實(shí)

與預(yù)后相關(guān)性最佳ATB=抗生素AdaptedwithpermissionfromLunaetal.CritCareMed2003;31:676-682.*

p=0.236*

p=0.018適當(dāng)ATB不適當(dāng)ATB;p>0.05適當(dāng)ATB不適當(dāng)ATB;p=0.002當(dāng)前第53頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)來自一家ICU的27例VAP患者的研究結(jié)果表明：所有病例的起始經(jīng)驗(yàn)治療都是適當(dāng)治療(即使腸球菌和銅綠假單胞菌是67%的病例的感染病原體).主要結(jié)果:對(duì)VAP治療方案的臨床反應(yīng)出現(xiàn)于前6天內(nèi)獲得性細(xì)菌定殖，主要為耐藥病原體，例如銅綠假單胞菌或腸球菌，通常發(fā)生在第2周，而且常常是感染復(fù)發(fā)的前奏革蘭氏陰性細(xì)菌在氣管內(nèi)的持續(xù)定殖是有可能存在的，雖然它們對(duì)抗生素敏感結(jié)論:對(duì)于VAP患者，7天抗生素療程是足夠的長期抗生素治療缺乏微生物學(xué)利益

DennesenPJWetal.AmJRespirCritCareMed2001;163:1371-1375.當(dāng)前第54頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)VAP緩解一項(xiàng)針對(duì)27例VAP患者的前瞻性、單中心ICU研究結(jié)果表明：感染參數(shù)隨著時(shí)間而改善DennesenPJWetal.AmJRespirCritCareMed2001;163:1371-1375.0天第6天至緩解的平均天數(shù)(中位數(shù))白細(xì)胞計(jì)數(shù)體溫oCPaO2/FIO212.914.28(6)051015202530354045天數(shù)當(dāng)前第55頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)應(yīng)用臨床指南、短療程治療VAPIbrahimEHetal.CritCareMed2001;29:1109-1115.來自進(jìn)行氣管吸出物或支氣管培養(yǎng)的被臨床診斷為VAP患者的前瞻性、協(xié)議研究結(jié)果(N=102)前一階段:由每個(gè)治療醫(yī)生制定治療方案(n=50).后一階段:VAP患者接受根據(jù)治療指南制定的抗生素治療方案，采用萬古霉素、亞胺培南/環(huán)丙沙星對(duì)銅綠假單胞菌和MRSA進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療(根據(jù)當(dāng)?shù)孛舾行再Y料選擇)(n=52).24-48小時(shí)后針對(duì)每個(gè)培養(yǎng)結(jié)果修正治療方案，7天后停止治療，除非臨床情況不允許。采用治療指南后:死亡率、ICU或住院時(shí)間相似繼發(fā)VAP發(fā)生率低(p=0.03).當(dāng)前第56頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)完善降階梯治療:減少第二次VAP事件* p<0.001,**p=0.03,平均APACHEII=25.6,平均CPIS=6.7“前”=應(yīng)用指南前;“后”=應(yīng)用指南后.指南包含了對(duì)耐藥銅綠假單胞菌和MRSA的覆蓋.AdaptedfromIbrahimEHetal.CritCareMed2001;29:1109-1115.一項(xiàng)單中心、前瞻性VAP患者臨床研究表明，采用臨床指南要求的7天療程可以增加起始適當(dāng)抗生素治療，縮短療程。死亡率**事件數(shù)量第2次VAP事件適當(dāng)治療**%患者比例天數(shù)天數(shù)%死亡率57當(dāng)前第57頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)比較VAP*的短療程、長療程治療一項(xiàng)以401例VAP患者為研究對(duì)象的前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲研究評(píng)價(jià)了8天(n=197)及15天(n=204)抗生素治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在接受起始經(jīng)驗(yàn)性治療的患者中，8天及15天治療方案組的臨床療效(死亡率,復(fù)發(fā),不使用抗生素的天數(shù))相似多重耐藥病原體更多見于15天治療方案組的復(fù)發(fā)病例中8天治療方案組較少使用抗生素(p<0.001)在非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌感染患者中，短療程治療組有較高的復(fù)發(fā)率*非免疫抑制患者.ChastreJetal.JAMA2003;290:2588-2598.當(dāng)前第58頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)總結(jié):可行的降階梯治療方案以發(fā)表的報(bào)告為依據(jù)有發(fā)熱和肺部感染的ICU患者起始培養(yǎng)陰性患者可以進(jìn)行單藥治療,療程7-8天2-4***根據(jù)臨床反應(yīng)決定療程，可以為10-14天4臨床反應(yīng)良好的起始適當(dāng)治療外科患者,第0、3天CPIS<6*第3天停止治療的可能性

1

*保證肺部感染的臨床可能性低，無肺外感染證據(jù)**排除諸如MRSA、銅綠假單胞菌、或不動(dòng)桿菌的病原體

***如果培養(yǎng)出的微生物是致病因子而不是定殖菌，那么根據(jù)體外敏感試驗(yàn)進(jìn)行治療。如果培養(yǎng)出的微生物不是致病因子或者培養(yǎng)結(jié)果為陰性，那么采用亞胺培南、美羅培南、哌拉西林/他佐巴坦、頭孢吡肟、環(huán)丙沙星或大劑量左氧氟沙星單藥治療。臨床懷疑肺部感染起始培養(yǎng)結(jié)果為非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌的患者肺部/肺外感染的可能性低。這僅是觀點(diǎn)，沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。培養(yǎng)前無抗生素(ATB)治療史或ATB>72hr培養(yǎng)前無抗生素(ATB)治療史或ATB>72hr起始培養(yǎng)為陽性且為非高耐藥病原體的患者**1.SinghNetal.AmJRespirCritCareMed2000;162:505-511;2.IbrahimEHetal.CritCareMed2001;29:1109-1115;

3.DennesenPJWetal.AmJRespirCritCareMed2001;163:1371-1375;4.ChastreJetal.JAMA2003;290:2588-2598.當(dāng)前第59頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)特殊情況:

念珠菌血液感染的重定向治療當(dāng)前第60頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)不適當(dāng)治療增加血液感染患者的死亡率AdaptedfromIbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155.醫(yī)院死亡率(%)p<0.001念珠菌屬引起的血液感染是ICU患者不適當(dāng)治療的危險(xiǎn)因素62%28%當(dāng)前第61頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)醫(yī)院內(nèi)念珠菌血癥:

死亡率WeySBetal.ArchInternMed1988;148:2642-2645.GudlaugssonOetal.ClinInfectDis2003;37:1172-1177.病例組 對(duì)照組38%0102030405060701997－200149%1257%19%61%12%N=88對(duì)N=108對(duì)愛荷華大學(xué)念珠菌血癥的歷史觀察%%當(dāng)前第62頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)確定念珠菌感染高?；颊叩奈ｋU(xiǎn)因素中性粒細(xì)胞減少癥免疫抑制治療腹部手術(shù)長期廣譜抗生素治療胃腸外營養(yǎng)中心靜脈置管機(jī)體內(nèi)念珠菌定殖部位超過兩個(gè)當(dāng)前第63頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)念珠菌感染的地區(qū)變異性:

SENTRY計(jì)劃(1997-1999)**臨床分離株來自血液感染患者,種屬鑒定在體外完成;**N值指念珠菌分離株的數(shù)量PfallerMAetal.JClinMicrobiol2001;39:3254-3259.美國(n=589)55%21%11%9%2%2%拉丁美洲(n=132)**45%6%25%16%1%7%歐洲(n=302)58%5%10%19%7%1%白色念珠菌光滑念珠菌近光滑念珠菌熱帶念珠菌克柔念珠菌其他念珠菌屬當(dāng)前第64頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)

非白色念珠菌血液感染增多*全部病原體被確定的酵母菌血液感染PfallerMAetal.JClinMicrobiol2001;39:3254-3259.34%34%20%12%45%非白色念珠菌55%白色念珠菌(n=1184)*光滑念珠菌近平滑念珠菌熱帶念珠菌其他念珠菌屬在一項(xiàng)醫(yī)院內(nèi)血液感染的國際、體外監(jiān)測研究中，45%的念珠菌感染是由非白色念珠菌所致當(dāng)前第65頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)播散性念珠菌病的診斷研究很多病例的血培養(yǎng)為陰性呼吸道(非無菌部位)念珠菌分離株缺乏特異性多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和甘露聚糖試驗(yàn)有良好的前景，但仍需探索研究臨床懷疑的重要性當(dāng)前第66頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)產(chǎn)生耐藥念珠菌屬的危險(xiǎn)因素重癥患者醫(yī)院內(nèi)環(huán)境唑類藥物的預(yù)防治療CollinBetal.DrugResistUpdate1999;2:9-14.當(dāng)前第67頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)病例討論當(dāng)前第68頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)下列病例討論均為虛構(gòu)，

不代表真實(shí)患者當(dāng)前第69頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)病例#1—56歲老年VAP患者既往史吸煙并患慢性阻塞性肺疾病1個(gè)月前曾因慢性支氣管炎急性加重而接受7天阿莫西林/克拉維酸治療現(xiàn)病史因ST段升高的心肌梗死而入院入院后第3天因左室功能不全所致呼吸衰竭而進(jìn)行機(jī)械通氣臨床經(jīng)過機(jī)械通氣第8天患者病情開始緩解，但很快迅速惡化(發(fā)熱,白細(xì)胞計(jì)數(shù)16,300,雙側(cè)肺部片狀浸潤,膿性氣管吸出物且革蘭氏染色顯示混合病原體,CPIS8,血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定)當(dāng)前第70頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)病例#1—56歲老年VAP患者要點(diǎn)需要立即開始適當(dāng)治療了解當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)資料是關(guān)鍵既往治療產(chǎn)生多重耐藥病原體的危險(xiǎn)患者存在遲發(fā)肺炎可能需要考慮的治療相關(guān)問題是否需要覆蓋銅綠假單胞菌，如果是，那么采用什么藥物？您是否會(huì)加用第二種抗生素以覆蓋革蘭氏陰性桿菌，例如腸桿菌屬、銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌，如果加用，那么采用什么藥物？是否應(yīng)當(dāng)覆蓋MRSA，如果是，那么采用什么藥物？當(dāng)前第71頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)起始治療亞胺培南,阿米卡星,萬古霉素住院過程治療第3天的CPIS評(píng)分:5氣管內(nèi)吸出物培養(yǎng):陰溝腸桿菌(對(duì)頭孢吡肟,頭孢氨塞,哌拉西林,亞胺培南,阿米卡星和環(huán)丙沙星敏感)可能需要做出的治療決策是否應(yīng)當(dāng)覆蓋MRSA，如果是，那么應(yīng)用什么抗生素？是否停止氨基糖甙和萬古霉素的治療？是否繼續(xù)亞胺培南治療？是否將亞胺培南治療換為頭孢吡肟,頭孢氨塞,哌拉西林/他佐巴坦,環(huán)丙沙星,或者大劑量左氧氟沙星，如果應(yīng)當(dāng)換藥，那么選擇哪一個(gè)呢？抗生素療程？病例#1—56歲老年VAP患者當(dāng)前第72頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)病例#2—38歲女性嚴(yán)重?cái)⊙Y患者既往史胰島素抵抗型糖尿病15年3周前曾因肺炎克雷伯菌(除氨比西林外對(duì)所有抗生素都敏感)腎盂腎炎住院，在院內(nèi)接受替卡西林-克拉維酸治療5天，臨床反應(yīng)迅速，并在出院后以口服環(huán)丙沙星序貫治療，完成2周的療程現(xiàn)病史入院3天前，患者開始出現(xiàn)排尿困難和側(cè)腹痛入院前夜出現(xiàn)發(fā)熱和寒顫入院當(dāng)天早晨，患者的丈夫發(fā)現(xiàn)其精神恍惚，因此送至急診科當(dāng)前第73頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)病例#2—38歲女性嚴(yán)重?cái)⊙Y患者體格檢查血壓82/38;脈搏126;呼吸28;體溫39.2oC僅有人物定向力右肋椎角壓痛其他檢查結(jié)果未顯示實(shí)驗(yàn)室檢查WBC23,000，68%多核細(xì)胞12%桿狀核細(xì)胞尿分析:WBC大量，無法計(jì)數(shù)，有WBC管型室內(nèi)血?dú)夥治?pH7.32;pCO231;pO264胸部x-ray:無浸潤當(dāng)前第74頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)病例#2—38歲女性嚴(yán)重?cái)⊙Y患者臨床要點(diǎn)關(guān)于這例患者敗血癥的病原學(xué)您主要作何考慮？患者需要通過檢查以排除例如結(jié)石或腎乳頭壞死的解剖學(xué)因素本次腎盂腎炎復(fù)發(fā)的病原體與導(dǎo)致既往感染的肺炎克雷伯菌菌株一致患者被耐藥肺炎克雷伯菌感染患者為另一種微生物所致的醫(yī)院內(nèi)感染患者存在非細(xì)菌學(xué)感染，且是抗生素治療的并發(fā)癥您將應(yīng)用何種抗生素作為起始抗生素治療？替卡西林-克拉維酸哌拉西林-他佐巴坦環(huán)丙沙星氨比西林＋慶大霉素頭孢吡肟亞胺培南氟康唑當(dāng)前第75頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)病例#3—47歲男性腹腔感染患者病史消化性潰瘍史腹痛加重、發(fā)熱3周目前情況因腹膜炎入院腹腔鏡檢查表明存在十二指腸穿孔及廣泛腹膜炎臨床經(jīng)過手術(shù)后，同時(shí)予胃腸外營養(yǎng)及哌拉西林-他佐巴坦治療起初患者病情改善，但是在術(shù)后第9天，雖然仍在進(jìn)行抗生素治療，體溫再次升高，達(dá)38.9oC腹腔引流管內(nèi)持續(xù)有引流物血清肌酐從入院時(shí)的1.0mg/dL升高至3.2mg/dL在未置膀胱導(dǎo)尿管的情況下，念珠菌和腸球菌的尿培養(yǎng)陽性血培養(yǎng)陰性未從手術(shù)獲得腹腔內(nèi)培養(yǎng)當(dāng)前第76頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)病例#3—47歲男性腹腔感染患者要點(diǎn)有必要控制感染來源.您是否認(rèn)為存在細(xì)菌感染，如果是，那么您最關(guān)注哪種病原體?您是否認(rèn)為存在真菌感染，如果是，那么您最關(guān)注哪種病原體?治療中可能出現(xiàn)的問題CT掃描沒有發(fā)現(xiàn)腹腔膿腫的證據(jù)。是否有必要讓這例患者因此而進(jìn)行剖腹探查術(shù)？當(dāng)前第77頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)

病例#3—47歲男性腹腔感染患者

可能的治療問題是否需要擴(kuò)展抗菌譜，如果有必要，那么使用什么抗生素？萬古霉素氨芐青霉素＋慶大霉素亞胺培南甲硝唑＋慶大霉素是否需要覆蓋真菌病原體，如果有必要，那么使用什么藥物？氟康唑伏立康唑兩性霉素B兩性霉素脂質(zhì)體劑型卡泊芬凈當(dāng)前第78頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)總結(jié)起始適當(dāng)治療降低死亡率，使用廣譜抗生素以實(shí)現(xiàn)起始適當(dāng)治療是關(guān)鍵細(xì)菌耐藥是不適當(dāng)治療的主要原因抗生素使用方式促進(jìn)耐藥發(fā)生降階梯治療可以降低抗生素的耐藥選擇壓力需要開展進(jìn)一步研究以完善降階梯治療策略對(duì)于部分患者，降階梯治療不可行，而且有必要重新制定治療方案，原因是：感染是由所在研究機(jī)構(gòu)中不常見的耐藥病原體引起感染來源控制不充分存在真菌病原體當(dāng)前第79頁\共有84頁\編于星期五\0點(diǎn)參考文獻(xiàn)

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