淺談卵巢癌腹腔熱灌注化療

河南省腫瘤醫(yī)院鄭大附屬腫瘤醫(yī)院河南省宮頸癌診療中心卵巢癌、卵管癌和腹膜癌的現(xiàn)狀確診時(shí)約70%已屬晚期；治療后即使是已達(dá)到臨床完全緩解的病人仍有70%最終將復(fù)發(fā)5年生存率大半個(gè)世紀(jì)無提高（30-40%）

卵巢癌、卵管癌和腹膜癌的現(xiàn)狀以盆腹腔的復(fù)發(fā)為主，是卵巢癌、晚期子宮內(nèi)膜癌、原發(fā)性腹膜癌、輸卵

管癌、腹膜間皮瘤等疾病的主要死因。其次是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移再次是肝、脾、肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腦轉(zhuǎn)移少見婦科腫瘤的腹腔灌注化療腹腔灌注化療早已達(dá)成國(guó)際共識(shí)最早多用于卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌目前很多專家也用于子宮內(nèi)膜癌盆腹腔轉(zhuǎn)移、子宮內(nèi)膜異位癥癌變、子宮內(nèi)膜漿乳癌等其他惡性腫瘤盆腹腔轉(zhuǎn)移：胃、腸、等闌尾粘液癌卵巢癌、卵管癌和腹膜癌的現(xiàn)狀FIGO和NCCN均推薦在腫瘤細(xì)胞減滅手術(shù)（Cytoreductionsurgery）后輔助化療（Primarychemotherapy）以腹腔為主含鉑類聯(lián)合化療為首選的治療方案1950s，腹腔化療開始用于治療惡性腹水腹膜屏障作用影響—腹腔復(fù)發(fā)

腹腔熱化療的重要性關(guān)于惡性腫瘤的熱療國(guó)內(nèi)較早的資料是河南省腫瘤醫(yī)院李鼎九教授為首的放療團(tuán)隊(duì)對(duì)食管癌和直腸癌的研究

1990年前后，對(duì)食管癌、直腸癌和宮頸癌進(jìn)行腫瘤局部進(jìn)行的加溫和放射治療，顯示出很好的治療效果，發(fā)表了相當(dāng)多的高質(zhì)量文章關(guān)于惡性腫瘤的熱療1995年河南省腫瘤醫(yī)院婦科將熱療用于晚期卵巢癌的研究

最大限度腫瘤減滅術(shù)后在手術(shù)臺(tái)上將熱鹽水加順鉑進(jìn)行30分鐘的熱化療，并且對(duì)手術(shù)前和手術(shù)后腹腔內(nèi)的腫瘤細(xì)胞的情況進(jìn)行分析研究，獲得了很好的效果。48-500C生理鹽水關(guān)于惡性腫瘤的熱療發(fā)表論文5篇中華放射腫瘤學(xué)雜志1997（6）,1：59-60

中華放射腫瘤學(xué)雜志1999（8），4：218-219

中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)1999（6）,1：77-782000年獲得衛(wèi)生廳科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)將48℃-50℃2000-3000ml生理鹽水加順鉑快速倒入腹腔，瞬間鹽水的溫度降至45℃左右，待溫度至42℃-43℃時(shí)開始加熱，保持溫度在41℃-43℃之間，共30分鐘。對(duì)照組常溫水加順鉑加溫組（22例）對(duì)照組（20例）.

術(shù)前細(xì)胞陽性數(shù)2220

術(shù)后細(xì)胞陽性數(shù)620p<0.01

加溫組（6例）對(duì)照組（20例）.術(shù)后細(xì)胞

退變反應(yīng)數(shù)510p<0.01

隨訪13-35個(gè)月（平均23.6個(gè)月）復(fù)發(fā)例數(shù)腹腔（例）其它（例）.加溫組43

1(肝臟)對(duì)照組651（胸水）p>0.05.

復(fù)發(fā)時(shí)間（月）.加溫組

18.9對(duì)照組

12p<0.05.

中華放射腫瘤學(xué)雜志1999（8），4：218-219關(guān)于惡性腫瘤的熱療存在的問題1、加溫設(shè)備的局限性—缺乏溫控模塊的精準(zhǔn)溫控效應(yīng)（設(shè)備和方法申請(qǐng)了國(guó)家級(jí)專利）2、廣泛推廣的局限性：操作麻煩、穩(wěn)定性差3、認(rèn)識(shí)的局限性目前腹腔熱化療的概況共識(shí)：對(duì)腹腔廣泛轉(zhuǎn)移的婦科和消化系統(tǒng)惡性腫瘤近期效果肯定，延長(zhǎng)無瘤生存時(shí)間。定義：將化療藥物在體外按照要求配置完畢后，在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)將藥物次序直接注入腹腔，使藥物直接與腹腔內(nèi)殘留的癌細(xì)胞作用，進(jìn)而殺傷癌細(xì)

胞的方法。

腹腔熱灌注化療（HEPIC）的作用優(yōu)勢(shì)大容量腹腔持續(xù)灌注通過機(jī)械沖洗作用減少殘留癌灶，減少再種植的機(jī)會(huì)直接與腹腔內(nèi)殘留的癌細(xì)胞作用，進(jìn)而殺傷癌細(xì)胞腹腔內(nèi)藥物代謝緩慢，高濃度藥物保持時(shí)間長(zhǎng)熱化療能夠增加腹膜的通透性，增強(qiáng)對(duì)于>5mm浸潤(rùn)腫瘤的作用血漿濃度低，減少化療反應(yīng)

腹腔熱灌注化療（HEPIC）的作用優(yōu)勢(shì)熱療改變毛細(xì)血管血流灌注，改變了藥物在組織間的分布熱療改變腫瘤細(xì)胞膜的通透性，腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物濃度較高熱療能促進(jìn)順鉑等與腫瘤細(xì)胞的交聯(lián)，增加療效熱療本身能夠?qū)期細(xì)胞有較強(qiáng)的殺傷作用：正常細(xì)胞47℃耐受>1h,腫瘤細(xì)胞43℃30-60分即死亡熱療增加乏氧細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性腹腔熱灌注化療（HIPEC）的應(yīng)用1994年首例國(guó)外臨床應(yīng)用報(bào)道VandeVazart，1998年體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)熱化療能增加鉑-DNA復(fù)合物的形成增強(qiáng)細(xì)胞膜的通透性和運(yùn)輸，明顯增加耐藥細(xì)胞內(nèi)DDP-DNA復(fù)合物的形成其他藥物：卡鉑、異環(huán)磷酰胺、多烯紫杉醇、多烯瑞賓、吉西他濱、伊立替康、絲裂霉素、美法侖、米托蒽醌、拓樸替康等腹腔熱灌注化療（HIPEC）的應(yīng)用2000年后較多—消化系統(tǒng)腫瘤；2010年后更多腫瘤的應(yīng)用---消化系統(tǒng)腫瘤、卵巢癌等2008年DiGiorgioA等用于卵巢癌研究：順鉑75mg/m2，60min，42-43℃腹腔熱灌注化療（HIPEC）的應(yīng)用單中心對(duì)照研究.Cascales-CamposPAetal.AnnSurgOncol.2014;21:2383-9.）52例CRS+HIPECPFS1年81%3年63%35例CRS治療PFS1年66%3年18%

HIPEC是獨(dú)立預(yù)后因素EOC多中心對(duì)照研究LeBrunJFetal.AnnSurgOncol.2014.

紫杉醇60mg/m2,42度，60分鐘;HIPEC組23例，對(duì)照組19例:4年OS75.6%/19.4%(p=0.013)

多因素分析顯示HIPEC是獨(dú)立預(yù)后因素

腹腔熱灌注化療（HIPEC）的應(yīng)用EOCIII期

RCT研究(Spiliotisetal.AnnSurgOncol.2014)HIPEC組60例，OS26.7月對(duì)照組60例，OS

13.4月(p<0.01)腹腔熱灌注化療（HIPEC）的應(yīng)用2015年法國(guó)多中心研究：92例晚期卵巢癌患者，PFS1,3,5年分別是52%,18%和

12%；OS1,3,5年

分別為83%,47%和

17%。

復(fù)發(fā)者中30例行再次細(xì)胞減滅術(shù)+HIPEC，37例只行細(xì)胞減滅術(shù)再次復(fù)發(fā)率:66.6%/100%(P<0.001);再次反應(yīng)持續(xù)時(shí)間:26月/15月(P=0.004)中國(guó)專家的共識(shí)我國(guó)以李雁為主的18位專家：CRS+HIPEC治療腹膜表面腫瘤的專家共識(shí)1.概述2.腹膜癌的臨床流行病學(xué)3.CRS+HIPEC治療腹膜癌的作用機(jī)制4.適應(yīng)癥、禁忌癥5.術(shù)前檢查：5.1影像學(xué)檢查5.2血液學(xué)檢查5.3細(xì)胞學(xué)檢查5.4腹腔鏡檢查5.5基于全面評(píng)估的臨床路徑6.腹膜癌指數(shù)分期7.治療過程7.1手術(shù)操作7.2細(xì)胞減滅程度判斷8.不良事件CRS+HIPEC對(duì)各種腹膜癌的臨床療效：結(jié)直腸癌來源腹膜癌、胃癌來源腹膜癌、卵巢癌來源腹膜癌、腹膜假粘液瘤、腹膜惡性間皮瘤、

腹膜肉瘤、展望：

CRS+HIPEC是治療腹膜表面腫瘤的必要方法中國(guó)腫瘤臨床.2015;42(4):198-206.國(guó)際共識(shí)腹膜假粘液瘤PMP：CRS+HIPEC是腹膜假性粘液瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療（2008年）國(guó)際多中心研究共識(shí)：中位OS：196月；中位PFS：98月；10年生存率：63%；15年生存率59%（2012年）MoranB.JSurgOncol.2008;98:277-82.JClinOncol.2012;30:2449-56.國(guó)際共識(shí)-阿姆斯特丹聲明專家共識(shí)：PeritonealSurfaceOncology

GroupInternational(PSOGI）（由19位來自7個(gè)不同國(guó)家的專家總結(jié)）

腹腔早期熱化療入選條件：T(大體外觀:T3,4),PCI<10,單個(gè)結(jié)節(jié)大小不超過0.2cm靜脈化療聯(lián)合早期腹腔熱化療:僅針對(duì)于CC-0/CC-1,并且對(duì)系統(tǒng)性化療有效的患者，對(duì)于腹膜切除的區(qū)域應(yīng)當(dāng)按照根治性手術(shù)的要求實(shí)施。多種藥物可以采用：絲裂霉素,順鉑,5-氟尿嘧啶,多西他塞，加入多中心臨床試驗(yàn)。國(guó)際共識(shí)-阿姆斯特丹聲明2000年由Sugarbaker建立，是腹膜癌手術(shù)專家，統(tǒng)一PCI評(píng)分系統(tǒng)，統(tǒng)一CC評(píng)分系統(tǒng)腹膜癌指數(shù)（PeritonealCancerIndex，PCI）：腹膜癌分期

0分：肉眼無腫瘤；1分：腫瘤直徑<0.5cm；2分：腫瘤直徑>0.5cm,<5cm；3分：腫瘤直徑>5cm或融合細(xì)胞減滅程度（CompletenessofCytoreduction,CC）：0分：無腹膜殘余瘤；1分：殘余瘤直徑＜2.5mm；2分：殘余瘤直徑2.5mm～2.5cm；3分：殘余瘤＞2.5cm，或存在無法切除病灶123

9:空腸上段10：空腸下段8o411：回腸上段12：回腸下段

765JSurgOncol.2008;98:228-23

國(guó)際共識(shí)-阿姆斯特丹聲明法國(guó)Gilly分期：5mm和2cm，荷蘭分期1mm和5cm日本分期：局部腹膜受侵,散在種植,廣泛種植國(guó)際共識(shí)-阿姆斯特丹聲明阿姆斯特丹聲明：腹膜癌（PC):盆腹腔腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移的腫瘤-卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)腹膜癌及消化道腫瘤和腹膜間皮瘤等是區(qū)域性疾病腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是外科治療的主要方法：切除肉眼可見的腫瘤HIPEC清除微小癌灶、殺滅游離癌細(xì)胞腹膜-血漿屏障：化療藥物AUC腹水/血漿=10-1000:1熱療+化療協(xié)同作用：癌基因破壞---分子根治國(guó)際共識(shí)-阿姆斯特丹聲明CRS+HIPEC是晚期上皮性卵巢癌（粘液瘤、輸卵管癌和原發(fā)腹膜癌）的有效治療方法，，需提升證據(jù)質(zhì)量CRS+HIPEC是胃癌腹膜癌的有效治療，，需提升證據(jù)質(zhì)量CRS+HIPEC是結(jié)直腸癌腹膜癌（PCI<12）的標(biāo)準(zhǔn)治療CRS+HIPEC是腹膜惡性間皮瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療

鼓勵(lì)更多的多中心前瞻性研究國(guó)際共識(shí)-阿姆斯特丹聲明適應(yīng)癥：年齡20~75歲KPS評(píng)分＞50術(shù)中腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞檢測(cè)陽性腹膜有散在轉(zhuǎn)移禁忌癥：年齡＞75歲或＜20歲遠(yuǎn)處器官（肝臟、肺、腦或全身骨）轉(zhuǎn)移小腸系膜中-重度攣縮常規(guī)手術(shù)有明顯禁忌癥不良事件區(qū)域不良事件：腹腔膿腫、吻合口瘺、膽瘺、腸梗阻、切口裂開全身不良事件：肺部感染、血液毒性反應(yīng)、深靜脈血栓形成、胸腔積液、充血性心力衰竭、腦梗塞、中-重度低白蛋白血癥發(fā)生率：27％～56％圍手術(shù)期死亡率：0%～11％嚴(yán)重不良事件是影響生存的獨(dú)立因素不良事件的預(yù)防強(qiáng)化圍手術(shù)期護(hù)理術(shù)中徹底止血

糾正低蛋白血癥抑制消化液分泌國(guó)際共識(shí)-阿姆斯特丹聲明建議：如果不能實(shí)現(xiàn)完全或接近完全腫瘤切除，或由于并發(fā)癥不能手術(shù)或不能完全恢復(fù)者—不建議行CRS+HIPEC認(rèn)識(shí)或技術(shù)不足不能達(dá)CRS或沒有安全HIPEC技術(shù)—轉(zhuǎn)診至上級(jí)醫(yī)院，因?yàn)镃RS+HIPEC受益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)初次開展此項(xiàng)技術(shù)---需求幫助需要明確的事項(xiàng)CRS+HIPEC對(duì)IIIC期病人是最可能有生存獲益的，但不是對(duì)所有病人在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)，病例需要集中，以使處理盡量統(tǒng)一，需要建立腹腔熱灌注治療的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)需要了解灌注前手術(shù)的徹底程度