仿制藥（ANDA）申請報告新藥申請（ANDA）所包括的資料會被交至FDA藥品評審和研究中心所屬的仿制藥辦公室，用于仿制藥的評審和最終批準。一旦批準，則申請者可以生產(chǎn)和銷售該仿制藥以向美國公眾提供安全，有效，廉價的替代品。仿制藥在劑型、劑量、服用方式、質(zhì)量、性能特征和用途方法都應(yīng)該是和原創(chuàng)藥物相當?shù)?。所有被批準的藥品，包括原?chuàng)藥和仿制藥都列在FDA的具有相當療效評估的已批準藥品（橙皮書）上。仿制藥申請被稱為“簡略申請”是因為它們基本上不需要臨床前資料（動物實驗）和臨床資料（人體實驗）來保證安全性和有效性，但是仿制藥申請者必須要科學(xué)地論述他們的產(chǎn)品是生物等效的（也就是和原創(chuàng)藥同樣的性質(zhì)表現(xiàn)）。科學(xué)家論證生物等效性的一種方法就是在24-36位健康志愿者中進行仿制藥的血液測試。測試給出的仿制藥的吸收率（rateofabsorption）或者生物利用度將使得仿制藥和原創(chuàng)藥具有對比性。仿制藥必須和原創(chuàng)藥在同樣的時間內(nèi)將同樣量的活性成分輸送到患者的血液中。把生物等效性作為批準仿制藥的基礎(chǔ)是根據(jù)1984年的"藥品價格競爭和專利恢復(fù)法案"來確立的，該法案也被稱之為維克斯曼一哈奇法案。本法令通過允FDA批準品牌藥的仿制版本的上市而無需進行昂貴和重復(fù)性的臨床試驗，從而使得消費者能夠購買到較便宜的仿制藥。同時，原創(chuàng)藥廠家也可以為他們所開發(fā)的新藥申請五年的專利保護延期以彌補他們的新產(chǎn)品在通過整個復(fù)雜的FDA批準程序中所損失的時間。品牌藥在改變配方時也要進行和仿制藥一樣的生物等效性實驗。我國企業(yè)已經(jīng)開始嘗試打開美國制劑市場，根據(jù)目前的研發(fā)水平,國內(nèi)企業(yè)已經(jīng)具備開拓美國制劑ANDA市場的能力，也不乏具備較高研發(fā)實力的企業(yè)嘗試開發(fā)NDA。（一）國內(nèi)制劑ANDA難以獲取FDA認證的法規(guī)性因素歐美制劑市場強調(diào)環(huán)境保護和員工健康，對環(huán)境要求比較高。但我國企業(yè)對環(huán)保工作不夠重視,這是國內(nèi)企業(yè)難以獲得美國FDA制劑認證的主要原因之一。雖然我國有不少企業(yè)已經(jīng)獲得原料藥FDA的認證,但獲得FDA制劑認證的企業(yè)卻寥寥可數(shù)。主要原因可能是歐關(guān)市場上的原料藥主要依賴進口，若對原料藥質(zhì)量要求過高,則價格會隨之升高,或原料藥質(zhì)量無法達到規(guī)定標準,FDA則會遭到歐美市場上制劑大企業(yè)的反對;另外，制劑生產(chǎn)廠會對原料藥進行加工，而制劑供應(yīng)到市場上則直接用于人，所以FDA對制劑質(zhì)量的要求會比原料藥嚴格,從而制劑認證所需的程序和資料比原料藥多且認證復(fù)雜。所以,欲從原料藥向制劑轉(zhuǎn)型的制藥企業(yè)需要提升制劑標準以高標準要求研發(fā)和生產(chǎn)管理。此外，許多企業(yè)認為制劑申報比原料藥申報困難之處在于資金和時間投入過大以及缺乏熟悉美國法規(guī)和醫(yī)藥市場的人才。如難度較大、較復(fù)雜的工藝驗證，有不少企業(yè)很難通過。（二）國際注冊隊伍欲申報ANDA或NDA,企業(yè)需要有熟悉美國法規(guī)和市場的國際型人才。平均每個企業(yè)的國際藥品注冊人員有8-10人;其中有3?5人熟悉美國醫(yī)藥法規(guī)和醫(yī)藥市場，且具有相關(guān)經(jīng)驗;在學(xué)歷方面,一般會有3人左右是碩士以上學(xué)位。企業(yè)具備了熟悉美國醫(yī)藥法規(guī)和市場的國際型人才，就會了解到某仿制藥申報是否能獲得生物等效性實驗的豁免，若獲得了生物等效性實驗的豁免，將會為企業(yè)節(jié)省大量的成本和時間。（三）制劑ANDA申報資金與時間投入申報ANDA需要事先做好時間和資金投入預(yù)算，仿制過晚會錯過首仿機會。調(diào)查結(jié)果表明,一個品種制劑ANDA申報美國FDA的過檢從策劃到上市大概需花費500萬元人民幣,花費大小按制劑性質(zhì)而定，一般注射劑的主要成本在于生產(chǎn)車間的改造，而固體制劑的費用則主要在于日入/BE試驗。在時間上，從策劃到仿制藥上市,一般需要5~7年時間。據(jù)統(tǒng)計,BA/BE試驗是最耗費資金的，其次是GMP改造；最耗費時間的也是BA/BE試驗和GMP改造。（四） 海外合作目前我國制藥企業(yè)還在嘗試尋找海外合作伙伴以達到制劑的國際化。約90%的企業(yè)曾經(jīng)或打算尋找海外合作伙伴。其中,55%的企業(yè)會傾向于尋找當?shù)亟?jīng)銷商,27%的企業(yè)傾向于尋求當?shù)匮芯繖C構(gòu)進行技術(shù)合作聯(lián)盟,18%的企業(yè)傾向于尋求當?shù)厣a(chǎn)廠商合作。尋求海外合作伙伴的一個顯著優(yōu)勢是能使國內(nèi)企業(yè)及時與FDA交流和傳遞信息;另外，還可以通過當?shù)氐暮献骰锇榱私獾矫绹袌龉┬枨闆r或政府政策傾向，有利于選擇產(chǎn)品和申報材料的準備。（五） 設(shè)立海外分支機構(gòu)具備一定經(jīng)濟實力的制藥企業(yè)在歐美設(shè)立了分支機構(gòu)。設(shè)立海外分支機構(gòu)有三個優(yōu)勢:一是能讓企業(yè)盡快熟悉當?shù)胤ㄒ?guī)和當?shù)蒯t(yī)藥市場;二是有利于尋找熟悉當?shù)胤ㄒ?guī)政策和市場運作的人才;三是有利于尋找到合適的海外合作伙伴。（六） 制劑ANDA申報各環(huán)節(jié)難度程度比較在申報制劑ANDA過程中，有的環(huán)節(jié)難度比較大,容易遭到美國FDA的拒絕審批，我國制藥企業(yè)則需要在難度大的環(huán)節(jié)加大資源投入，努力攻克難關(guān);有的環(huán)節(jié)難度較小,則可以減少投入，節(jié)省開支。申報制劑ANDA難度大的環(huán)節(jié)有:BA/BE試驗、文件管理、工藝驗證和制劑的關(guān)鍵工藝參數(shù)設(shè)定;中等難度的有:處方前研究、工藝設(shè)計、產(chǎn)品、設(shè)計、中試、原料藥質(zhì)量控制及工藝控制等。制劑ANDA申報的建議制劑ANDA的FDA申報一般經(jīng)歷下列過程:專利研究V產(chǎn)品和工藝設(shè)計VcGMP改造V向FDA申報ANDA。筆者結(jié)合ANDA的申報過程提出如下建議。.專利研究選定目標產(chǎn)品后需要進行專利研究。美國對知識產(chǎn)權(quán)十分重視一旦侵犯了他人專利，導(dǎo)致的法律訴訟會讓企業(yè)投入更多資金，雖然有專利第四段聲明，但仍然有敗訴的風(fēng)險，敗訴的結(jié)果是巨額賠償。另外,還要估計距離專利到期的時間內(nèi)開發(fā)產(chǎn)品的速度，爭取首仿的市場獨占權(quán),以及專利到期后該產(chǎn)品的市場趨勢。專利研究要慎重，要衡量風(fēng)險和投入效益比。在專利到期前的研發(fā)過程中,要不斷關(guān)注橙皮書的更新，因為原研藥企業(yè)為延長市場的獨占期限會用盡一切辦法增加專利項目。在這種情況下，企業(yè)則應(yīng)避開這些專利，減少專利侵權(quán)訴訟。另外，仿制過程中可以適當運用先進技術(shù)進行創(chuàng)新，在原研藥的基礎(chǔ)上開發(fā)出具有特色的仿制藥產(chǎn)品，有時甚至能開發(fā)出創(chuàng)新藥。產(chǎn)品和工藝設(shè)計近幾年來,FDA大力倡導(dǎo)QbD(QualitybyDesign)這一理念，故FDA可能在審閱資料時會特別關(guān)注企業(yè)研發(fā)歷程，從而獲知該產(chǎn)品的性質(zhì)、生產(chǎn)中與制劑質(zhì)量密切相關(guān)的關(guān)鍵步驟和可能影響終產(chǎn)品質(zhì)量變化的來源，還可以在此基礎(chǔ)上判斷需要增加或免除的臨床試驗情況。對于。&D,企業(yè)可以選擇兩種途徑:一種是自己獨立負責(zé);另一種是部分開發(fā)環(huán)節(jié)委托其他機構(gòu)負責(zé)，或者與其他研究機構(gòu)進行技術(shù)合作。3.CGMP建設(shè)我國很多企業(yè)在GMP的硬件上，如水、氣體系統(tǒng)和環(huán)境質(zhì)量等，還達不到美國FDACGMP的標準，這是我國企業(yè)需要進一步努力的方向。FDA對CGMP建設(shè)和穩(wěn)定性研究標準較高，這是制約我國產(chǎn)品開拓美國市場的主要因素。根據(jù)上述ANDA申報各環(huán)節(jié)難度分析，BA/BE（Bioavailability/Bioequivalence,生物利用度/生物等效性）試驗、文件管理、工藝驗證和制劑的關(guān)鍵工藝參數(shù)設(shè)定等環(huán)節(jié)難度較大,所以企業(yè)應(yīng)該在這些方面加大資源投入。另外，在做BA/BE試驗之前，應(yīng)盡量搜索更多的資料，及時且多次與FDA溝通,FDA給予的建議可以為企業(yè)節(jié)省成本和時間。對于文件管理和工藝驗證，企業(yè)內(nèi)部人員則需要細致地按照規(guī)定完成相關(guān)工作。FDA對于化學(xué)制劑雜質(zhì)的要求也很高，很多國內(nèi)企業(yè)都難以把雜質(zhì)控制到其要求的標準以下。一般情況下，企業(yè)應(yīng)以美國藥典（USP）中對雜質(zhì)的限量作為標準來控制仿制藥制劑的雜質(zhì)，有時一些有權(quán)威的文獻上的標準已經(jīng)經(jīng)過FDA認可，也可以作為參考。FDA對偏差的處理程序非常重視。我國企業(yè)應(yīng)完善偏差管理制度，重視偏差的報告、調(diào)查和記錄。在出現(xiàn)重要偏差時生產(chǎn)部門應(yīng)及時通知質(zhì)量管理部門，由質(zhì)量管理部門組織調(diào)查，調(diào)查必須記錄并起草相關(guān)的調(diào)查報告，在查明原因并評估了風(fēng)險之后才能決定是否放行相關(guān)批次的藥品。根據(jù)調(diào)查分析，擁有一支熟悉美國市場和美國醫(yī)藥法規(guī)的注冊隊伍有利于申報資料的準備，可以使產(chǎn)品快捷地在美國上市。資料可以按照CTD（CommonTechnicalDocument,通用技術(shù)文件）的模式提交，不能有弄虛作假的成分。FDA的懲治力度大，一個產(chǎn)品不合格，該企業(yè)所有產(chǎn)品則會被逐出美國市場，會撤銷所有產(chǎn)品的批準件。另外,我國企業(yè)剛涉足這一領(lǐng)域，不了解美國法規(guī)和市場，在申報時可能會遇到諸多挫折，不利于產(chǎn)品上市。調(diào)查證實企業(yè)若有美國合作伙伴，一定程度上有利于申報材料的準備。（八）辦理美國FDA認證所需資料一、基本提供資料企業(yè)法人執(zhí)照復(fù)印件。生產(chǎn)（衛(wèi)生）許可證、合格證復(fù)印件。企業(yè)簡介（企業(yè)成立時間、經(jīng)濟性能、技術(shù)力量、主要生產(chǎn)品種及其性能、資產(chǎn)狀況）。二、其它提供資料新藥（NDA）需按美國FDA的法規(guī)要求例行23項病、毒性試驗及8年的臨床報告。美國藥品驗證號（NDC）（1） 包裝完整的現(xiàn)產(chǎn)品5-10份；（2） 產(chǎn)品的成份與成份比例；（3） 該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝簡介；（4） 產(chǎn)品質(zhì)量標準；（5） 產(chǎn)品說明書（應(yīng)包括：產(chǎn)品的用法、用量、保質(zhì)期、存放條件、使用禁忌等內(nèi)容）；（6） 衛(wèi)生部檢驗報告：如該產(chǎn)品中含有化學(xué)或西藥成份、動物藥、礦物藥成份，須具體中明；（7） 二十例臨床試驗報告；（8） 該廠全部產(chǎn)品清單；（9） 該產(chǎn)品的包裝形式及規(guī)格。營養(yǎng)補充劑（DietarySupplement）按美國藥品驗證號第一點至第六點和第九點提供。外用中藥制劑及含有中藥成份的化妝品作為化妝品的公檢標簽與技術(shù)改造、通知、產(chǎn)品登記、須提交以下資料。（1） 包裝完整的產(chǎn)成品樣品5-10份；（2） 產(chǎn)品配方及設(shè)備工藝簡介；（3） 毒性皮膚刺激性試驗報告；（4） 質(zhì)量標準；（5） 衛(wèi)生部檢驗報告；（6） 產(chǎn)品說明書應(yīng)包括：產(chǎn)品的用法、用量、保質(zhì)期、存放條件、使用禁忌等內(nèi)容。醫(yī)療保健器械的標簽與技術(shù)改造、通知、產(chǎn)品登記，須提交以下資料：（1） 包裝完整的產(chǎn)成品5份（視產(chǎn)品形式有所變動）；（2） 器械構(gòu)造圖及其文字說明；（3） 器械的性能及工作原理；（4） 器械的安全性論證或試驗材料；（5） 制造