第七章藥物流行病學(xué)第一頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四1.藥物流行病學(xué)概述1.1藥物流行病學(xué)的產(chǎn)生藥物診斷、治療、預(yù)防等益處害處藥物不良反應(yīng)、不合理用藥所致的毒副反應(yīng)第二頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四第三頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四反應(yīng)停海豹樣畸形第四頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四二硝基酚白內(nèi)障第五頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四乙烯雌酚陰道腺癌第六頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四過(guò)氨基甙類(lèi)抗生素

耳聾第七頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四上世紀(jì)國(guó)外曾發(fā)生16起重大藥害事件，累計(jì)死亡2萬(wàn)余人，傷殘萬(wàn)余人。美國(guó)近期meta分析表明，住院患者中6.7%發(fā)生嚴(yán)重ADR，0.32%為致死性ADR，由此推算全美國(guó)每年有220萬(wàn)住院病人發(fā)生嚴(yán)重ADR，10.6萬(wàn)人因此死亡，居住院病人死因的4～6位。我國(guó)約有5000萬(wàn)～8000萬(wàn)殘疾人，1/3為聽(tīng)力殘疾，其致聾原因60％～80％與使用過(guò)氨基甙類(lèi)抗生素有關(guān)。第八頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四不斷發(fā)生的藥害事件，促進(jìn)了人們對(duì)藥物上市后的安全、有效性的關(guān)注。1968年WHO制訂了一項(xiàng)由10個(gè)國(guó)家參加的國(guó)際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)試驗(yàn)計(jì)劃，并于1970年正式成立WHO藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。由于研究的視角從臨床拓展到廣大的用藥人群，應(yīng)用流行病學(xué)知識(shí)、方法和推理研究人群中藥物的應(yīng)用及效果，即藥物流行病學(xué)這門(mén)應(yīng)用科學(xué)于二十世紀(jì)八十年代應(yīng)運(yùn)而生。第九頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四1.2藥物流行病學(xué)的定義應(yīng)用流行病學(xué)的知識(shí)、方法和推理研究藥物在人群中的效應(yīng)(療效和不良反應(yīng))及其利用的科學(xué)。(Porta&Hartzema，1987)研究廣大人群的藥物利用、藥物效應(yīng)分布及其決定因素，以促進(jìn)用藥的科學(xué)。(Last1988)研究大數(shù)量人群藥物利用及效應(yīng)的科學(xué)。(StromBL,1989)應(yīng)用流行病學(xué)的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)的一門(mén)應(yīng)用科學(xué)。（中國(guó)，1995）第十頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四藥物流行病學(xué)是應(yīng)用流行病學(xué)的理論、方法與知識(shí)，研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)的學(xué)科。第十一頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四1.3藥物流行病學(xué)的研究?jī)?nèi)容近年來(lái)藥物流行病學(xué)的主要研究?jī)?nèi)容包括：藥物流行病學(xué)方法學(xué)研究，做到快速、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)用藥人群的不良反應(yīng)，保證用藥人群的安全；在眾多藥品中挑選和推薦經(jīng)過(guò)科學(xué)評(píng)價(jià)的藥品，保障合理用藥；使藥品上市后監(jiān)測(cè)方法規(guī)范化和實(shí)用化；研制實(shí)用藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷程序圖或邏輯流程圖；第十二頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四研究處方者的決策因素，改善其處方行為，提高處方質(zhì)量；通過(guò)廣大用藥人群，對(duì)常見(jiàn)病、多發(fā)病的用藥進(jìn)行重點(diǎn)研究，推動(dòng)合理用藥；以社會(huì)人群為基礎(chǔ)對(duì)抗菌藥合理應(yīng)用與控制病原體耐藥性的研究與成果，進(jìn)行系統(tǒng)、深入、有效的推動(dòng)與實(shí)踐。第十三頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四1.4藥物流行病學(xué)的用途提高上市前臨床試驗(yàn)的質(zhì)量主要用于上市后研究第十四頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四獲得上市前研究不可能得到的新信息發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)的或遲發(fā)的不良反應(yīng)或是有益效應(yīng)，并用流行病學(xué)的方法和推理加以驗(yàn)證了解人群中藥物利用的情況了解過(guò)量用藥的效果對(duì)藥物在預(yù)防和治療工作中的花費(fèi)和效益進(jìn)行評(píng)價(jià)補(bǔ)充上市前研究中未獲得的信息確定ADR發(fā)生率或是有效效益的頻率了解藥物對(duì)特殊的人群組的作用研究并發(fā)疾病和合并用藥的影響比較并評(píng)價(jià)新藥是否更優(yōu)于其它常用藥物第十五頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四2.藥物流行病學(xué)的資料來(lái)源及收集藥物流行病學(xué)資料包括常規(guī)資料和專(zhuān)題資料基本原則：要求資料真實(shí)、完整、具有代表性和可比性第十六頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四2.1常規(guī)資料（一）生命統(tǒng)計(jì)資料

1．人口資料

人口資料可以通過(guò)人口普查、抽查及戶(hù)籍管理獲得，它在藥物流行病學(xué)研究中常用于（1）計(jì)算相對(duì)數(shù)，如某地區(qū)人口中用某類(lèi)藥的百分比等；（2）在比較地區(qū)間藥物流行病學(xué)結(jié)果時(shí)用于標(biāo)準(zhǔn)化；（3）或選用的因素，例如研究人口資料中年齡用于研究影響藥物使用、性別等對(duì)某類(lèi)藥物使用的影響。

第十七頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四

2．死亡資料

利用死亡率的變化與藥物的使用或銷(xiāo)售變化進(jìn)行研究是藥物流行病學(xué)研究常用的方法，它往往可以發(fā)現(xiàn)進(jìn)行下一步藥物流行病學(xué)研究的重要線(xiàn)索。例如：Inman和Adelstein發(fā)現(xiàn)1961年到1966年0－14歲兒童哮喘死亡率的明顯增高與一種氣霧劑銷(xiāo)量增加平行，這就提示了該氣霧劑可能是哮喘死亡率增加原因，于是可以進(jìn)一步研究和采取措施。第十八頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四3．疾病資料疾病資料可以通過(guò)衛(wèi)生機(jī)構(gòu)獲得，發(fā)表文獻(xiàn)也是獲取途徑之一。疾病資料在藥物流行病學(xué)中的重要性主要表現(xiàn)在以下幾方面：（1）可以為進(jìn)一步的藥物流行病學(xué)研究提供線(xiàn)索；（2）是評(píng)價(jià)藥效的重要指標(biāo)；（3）在判斷藥物與不良反應(yīng)因果關(guān)系中起重要作用，如“反應(yīng)停事件”。（4）收集與藥物有關(guān)的疾病資料本身就是藥物流行病學(xué)研究的重要內(nèi)容，如藥物不良反應(yīng)自發(fā)報(bào)告制度，等等。

第十九頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四（二）有關(guān)機(jī)構(gòu)收集的資料（三）藥廠(chǎng)及藥商擁有的資料（四）醫(yī)院的資料

第二十頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四2.2專(zhuān)題資料常規(guī)資料具有容易獲得、樣本量大、種類(lèi)很多、信息豐富等優(yōu)點(diǎn)，但具有真實(shí)性和完整性較差、內(nèi)容不夠深入和相互分割的特點(diǎn)，因此進(jìn)行藥物流行病學(xué)研究時(shí)常需開(kāi)展專(zhuān)題研究。專(zhuān)題資料的收集方式與一般流行病學(xué)研究一樣，有家訪(fǎng)、信訪(fǎng)、實(shí)驗(yàn)室檢查等。第二十一頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四3.藥物流行病學(xué)的研究方法藥物流行病學(xué)可以根據(jù)研究目的使用流行病學(xué)的各種研究方法，如常用的描述性研究、分析性研究和實(shí)驗(yàn)性研究。尤其在上市后監(jiān)測(cè)和重大藥害事件的調(diào)查中，可以靈活運(yùn)用多種流行病學(xué)研究方法確定藥物與不良結(jié)局的關(guān)系。評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)當(dāng)遵循藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)的準(zhǔn)則，同時(shí)要充分注意藥物流行病學(xué)研究的特殊性。第二十二頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四3.1描述性研究分類(lèi)病例報(bào)告生態(tài)學(xué)研究ADR監(jiān)測(cè)橫斷面研究描述性研究是藥物流行病學(xué)研究的起點(diǎn)，它通過(guò)描述與藥物有關(guān)的事件在人群、時(shí)間和地區(qū)的頻率分布特征、變動(dòng)趨勢(shì)，通過(guò)對(duì)比提供藥物相關(guān)事件發(fā)生和變動(dòng)原因的線(xiàn)索，為進(jìn)一步的分析性研究打下基礎(chǔ)。第二十三頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四

藥物上市后引起罕見(jiàn)的不良反應(yīng)初次報(bào)道多來(lái)自醫(yī)生的病例報(bào)告

特點(diǎn)病例報(bào)告沒(méi)有對(duì)照組，不能進(jìn)行因果關(guān)系的確定一旦對(duì)某種藥物的懷疑被公布，常引起醫(yī)生和病人的過(guò)度報(bào)告，導(dǎo)致偏性結(jié)論對(duì)藥物與ADR或DID（藥源性疾?。┑穆?lián)系，在個(gè)體水平很難探測(cè)→病例報(bào)告的作用較小3.1.1病例報(bào)告第二十四頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四

3.1.2生態(tài)學(xué)研究（長(zhǎng)期趨向分析）原理描述某種疾病和具有某些特征者（例如服用某種藥物者）在不同人群、時(shí)間和地區(qū)中所占的比例，并從這兩類(lèi)群體數(shù)據(jù)分析某種疾病是否與服用某種藥物有關(guān)，為進(jìn)一步確定不良反應(yīng)的原因提供研究線(xiàn)索

舉例

圖1，可見(jiàn)反應(yīng)停從上市，銷(xiāo)售量達(dá)到高峰，直到從市場(chǎng)上撤除，兩年中的銷(xiāo)售曲線(xiàn)與短肢畸形發(fā)病及其消長(zhǎng)情況相一致，并且二者剛好相隔一個(gè)孕期，因此提示反應(yīng)?？赡苁菍?dǎo)致短肢畸形的原因第二十五頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四第二十六頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四生態(tài)學(xué)上某疾病與藥物暴露的分布一致，可能是該藥物與疾病之間確有聯(lián)系，但也可能在個(gè)體水平二者毫無(wú)聯(lián)系。例如，美國(guó)在70年代早期，隨著口服避孕藥的使用增加，同期育齡婦女中冠心病的死亡率下降，生態(tài)學(xué)分析提示口服避孕藥與致死性冠心病之間有負(fù)的聯(lián)系。但大量以個(gè)體資料為基礎(chǔ)的分析性研究否定了這個(gè)結(jié)論。由此可見(jiàn)，生態(tài)學(xué)研究只是為病因分析提供線(xiàn)索，因果關(guān)系的確定必須采用分析性研究和實(shí)驗(yàn)性研究方法。第二十七頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四3.1.3ADR監(jiān)測(cè)上市后藥物監(jiān)測(cè)的目的是廣泛收集大人群中非預(yù)期的不良反應(yīng)及其發(fā)生率和嚴(yán)重程度，以補(bǔ)充上市前資料的不足，提高用藥的安全性。這就要求臨床醫(yī)生和藥師對(duì)任何一個(gè)新的診斷，非預(yù)期的病情惡化或既往疾病的改善，都應(yīng)弄清藥物使用是否與之有關(guān)，對(duì)治療前并不存在的任何突發(fā)的和主訴癥狀，也應(yīng)加以詳細(xì)記錄和分析，對(duì)可疑或肯定的ADR及時(shí)上報(bào)。第二十八頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四常用方法自愿報(bào)告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）義務(wù)性監(jiān)測(cè)（mandatoryorcompulsorymonitoring）重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)（intensivehospitalmonitoring）重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)（intensivemedicinesmonitoring）速報(bào)制度（expeditedreporting）第二十九頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四第三十頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四3.1.4橫斷面研究研究在特定時(shí)間與特定范圍人群中的藥物與相關(guān)事件的關(guān)系研究人群暴露于藥物后發(fā)生不良反應(yīng)的分布狀態(tài)，如老年人群鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)藥物濫用情況調(diào)查藥物利用研究中的應(yīng)用：了解某人群藥物使用的特點(diǎn)，研究醫(yī)生處方習(xí)慣的藥物利用回顧研究等第三十一頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四3.2

分析性研究分類(lèi)病例對(duì)照研究隊(duì)列研究事先設(shè)計(jì)了相應(yīng)的對(duì)照組，通過(guò)比較研究組與對(duì)照組之間在各種分布的差異，可以篩選與檢驗(yàn)病因假設(shè)。

第三十二頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四病例對(duì)照研究(1)

原理研究ADR時(shí)，將研究對(duì)象按ADR的有無(wú)分成病例和對(duì)照兩組，調(diào)查既往可疑藥物服用情況，以判斷藥物暴露與不良反應(yīng)有無(wú)關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)程度大小

范例孕婦服用反應(yīng)停與嬰兒短肢畸形早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥口服避孕藥與心肌梗塞母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌3.2.1病例對(duì)照研究第三十三頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四表2反應(yīng)停與短肢畸形的病例對(duì)照研究服用反應(yīng)停病例組母親對(duì)照組母親有12（a）2（b）無(wú)

38（c）88（d）

50（a+c）90（b+d）

OR=13.9OR：比值比，第三十四頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四表3口服避孕藥（OC）與心肌梗塞（MI）關(guān)系的病例對(duì)照研究結(jié)果病例(MI)對(duì)照合計(jì)服OC

39

24

63

未服OC

114

154

268

合計(jì)153

178

331

OR=2.20第三十五頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四病例對(duì)照研究（2）--病例病例的定義對(duì)患病部位、病理類(lèi)型、診斷標(biāo)準(zhǔn)等有統(tǒng)一、明確的規(guī)定對(duì)病人的外部特征，如年齡、性別、職業(yè)、居住地等有明確限定病例的選擇現(xiàn)患病例對(duì)ADR研究可能更適用隨著ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的完善，新發(fā)病例作為研究對(duì)象才能實(shí)現(xiàn)病例的來(lái)源醫(yī)院、門(mén)診的病案、出院記錄中獲得病例疾病監(jiān)測(cè)資料或普查抽查的人群資料中獲得第三十六頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四病例對(duì)照研究（3）—對(duì)照對(duì)照選擇是研究成敗的關(guān)鍵；對(duì)照指不患有所研究的疾病，而且其它條件盡可能與病例組相同的人群ADR研究中對(duì)照不應(yīng)當(dāng)有可能使用某種懷疑的藥物的疾病。如研究水楊酸制劑和Reye綜合癥的關(guān)系，應(yīng)當(dāng)排除那些因類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或其它風(fēng)濕性疾病而入院的兒童第三十七頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四3.2.1

隊(duì)列研究原理追蹤觀(guān)察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反應(yīng))的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)舉例氧氟沙星、左氧氟沙星注射劑不良反應(yīng)與合理性用藥的前瞻性觀(guān)察第三十八頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四氧氟沙星、左氧氟沙星注射劑

不良反應(yīng)與合理性用藥的前瞻性觀(guān)察研究對(duì)象研究現(xiàn)場(chǎng)

選擇8家北京市藥品不良反應(yīng)(ADR)監(jiān)測(cè)信息服務(wù)網(wǎng)入網(wǎng)醫(yī)院病例來(lái)源

2000年10月至2001年5月間上述醫(yī)院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射劑的全部住院病人；剔除用藥后由于與ADR無(wú)關(guān)的原因死亡或提前出院的病人第三十九頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四研究的內(nèi)容

不良反應(yīng)發(fā)生情況及影響因素合理性用藥經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)第四十頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四主要研究結(jié)果（ADR癥狀及其發(fā)生率）第四十一頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四主要研究結(jié)果（ADR癥狀及其發(fā)生率）第四十二頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四3.3

實(shí)驗(yàn)性研究定義

將人群隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)與對(duì)照兩組，將研究者所控制的措施給予實(shí)驗(yàn)人群組后，隨訪(fǎng)并比較兩組人群的結(jié)局，以判定措施效果。實(shí)驗(yàn)性研究，尤其隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)是評(píng)價(jià)藥物療效和生物制品預(yù)防效果的根本方法，但不能專(zhuān)門(mén)用于A(yíng)DR的確證。例如，雖然理論上研究者可以隨機(jī)分配一組婦女服用口服避孕藥，另一組婦女不服用或采用其他避孕措施，進(jìn)一步觀(guān)察兩組靜脈血栓發(fā)病率的差別，從而驗(yàn)證口服避孕藥與靜脈血栓的因果關(guān)系，但很明顯，無(wú)論從倫理學(xué)還是邏輯的角度都不可能開(kāi)展這樣的研究。第四十三頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四

用途

(1)新藥、新療法或新制劑的效果評(píng)價(jià)

(2)預(yù)防措施效果的評(píng)價(jià)

(4)醫(yī)療保健措施的評(píng)價(jià)第四十四頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)以病人作為研究對(duì)象研究多在醫(yī)院進(jìn)行多稱(chēng)為治療性試驗(yàn)應(yīng)盡可能用盲法隨機(jī)分配治療措施分配的治療不依從，應(yīng)當(dāng)測(cè)量其程度與原因如果研究的疾病沒(méi)有接受的療法，可以應(yīng)用安慰劑作為比較第四十五頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四臨床試驗(yàn)的分類(lèi)

上市前臨床試驗(yàn)

I期：通過(guò)耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)研究，以確定該藥的安全有效劑量范圍及藥物在人體內(nèi)的吸收、分布和排泄的規(guī)律。通常在20-80個(gè)志愿者身上進(jìn)行

II期：在一小部分特定病例中，有對(duì)照的情況下進(jìn)行,進(jìn)一步確定此藥的安全性與有效性;通常不超過(guò)200人

III期：在例數(shù)較多的病例中進(jìn)行，由臨床醫(yī)生主持,隨機(jī)化;目的在于評(píng)價(jià)藥物的安全性、有效性及最佳劑量。一般需要幾百或幾千人

上市后臨床試驗(yàn)

IV期(上市后監(jiān)測(cè))：進(jìn)一步觀(guān)察療效，監(jiān)測(cè)副作用第四十六頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四4.

ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)準(zhǔn)則因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法第四十七頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四4.1ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)準(zhǔn)則時(shí)間方面的聯(lián)系用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無(wú)合理的時(shí)間關(guān)系是否具有聯(lián)系的一貫性反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類(lèi)型聯(lián)系的特異性停藥或減量后反應(yīng)是否消失或減輕聯(lián)系強(qiáng)度再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)有否其它原因或混雜因素反應(yīng)是否可用并用藥物的作用、患者病情的進(jìn)展、其它治療措施來(lái)解釋第四十八頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四4.2ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法Karch和Lasagna評(píng)定方法因果關(guān)系的確實(shí)程度分為肯定很可能可能條件可疑第四十九頁(yè)，共五十六頁(yè)，編輯于2023年，星期四肯定很可能可能條件可疑時(shí)間順序合理與已知的ADR相符停藥后反應(yīng)停止重