毒理學(xué)基礎(chǔ)案例討論(二)【目的要求】1.掌握致畸、致癌、突變的基概念。2.熟悉生殖和發(fā)毒性評價(jià)方法【案例1上世紀(jì)60年代,歐洲各國陸續(xù)發(fā)生一種可怕現(xiàn)象:許多剛出生的嬰出現(xiàn)一罕見的畸形,他們的手腳比正常短,甚至根本沒有很像海的鰭足,這種癥狀稱為豹肢癥97年到162年間,聯(lián)邦就有500名肢出生,英國達(dá)8000多名?？只旁诼?人尋時,澳大亞科威麥里發(fā)類兒。經(jīng)查,相關(guān)都用期止物度胺(即反停)系,入。1961,英國著名雜志《柳葉刀》刊登了威廉的來信。信中指,反應(yīng)停是導(dǎo)致海豹肢癥的罪魁禍,海豹肢癥患兒是藥物檢測失控帶來的災(zāi)難性后果。【問題討論1】 .？2.什么是發(fā)育毒性？發(fā)育毒性有哪些具體的表現(xiàn)？3.出生缺陷包括哪些？“反應(yīng)?！?957年作為鎮(zhèn)靜催眠劑上市。美國一家小制藥公司梅里爾公司獲得“反應(yīng)?！钡慕?jīng)銷權(quán)，梅里爾公司研究過“反應(yīng)停”對懷孕大鼠和孕婦的影響，并沒有發(fā)現(xiàn)異常。人們后來才知道，大鼠和人不一樣，體內(nèi)缺少一種“反應(yīng)停化成害異體的不會起畸應(yīng)發(fā)三，即的公婦的。經(jīng)過調(diào)查證實(shí)，母親從停止月經(jīng)算起，34-54天之內(nèi)，服用此藥后，遲早會出現(xiàn)各種不同的癥狀?；蛏系纳艽a在正常情況下，手腳的長度，以及5個手指等都應(yīng)當(dāng)按照指令有規(guī)律地形成?？墒欠磻?yīng)停能使這種指令在某一部位受到障礙，其結(jié)果就產(chǎn)生畸形兒。通過對數(shù)十種不同種屬動物進(jìn)行的致畸試驗(yàn)表明，反應(yīng)停對大約15個種屬的動物有不同程度的致畸作用，并且致畸作用有明顯的種屬差異。小鼠和大鼠的大部分種系不敏感。家兔的幾個種系和絕大部分靈長類動物較敏感，并可觀察到與人相似的缺肢或短肢畸形。給母猴一次劑量反應(yīng)停，可使其胎兒100%發(fā)生海豹肢畸形兒。有關(guān)研究表明，在不同的孕期服用反應(yīng)停，可引起不同的畸形。如停經(jīng)后34-38天(受孕第20-24天)服藥，可引起無耳畸形與顱神經(jīng)的畸形；如停經(jīng)后36-45天服藥，可引起心臟與血管的畸形；而缺臂、短腳則是在停經(jīng)后38-47天服藥所致；但在停經(jīng)50天后服藥，一般不會引起畸形。研究結(jié)果表明，反應(yīng)停造成的胎兒畸形，主要不是藥物的毒性，而是藥物的強(qiáng)烈致畸作用?！締栴}討論2】 4.什么是致畸敏感期？請簡述孕體發(fā)育有哪些階段？5.影響發(fā)育的母體因素有哪些？請舉例說明。6.什么是母體毒性？母體毒性與發(fā)育毒性的關(guān)系是什么？17.為什么梅里爾公司所實(shí)驗(yàn)的懷孕大鼠沒有出現(xiàn)副作用？從這個事件上說明什么問題？8.為什么梅里爾公司所實(shí)驗(yàn)的孕婦沒有出現(xiàn)副作用？9.我們在進(jìn)行致畸性試驗(yàn)時應(yīng)該注意哪些問題？截至1963年在世界各地，如歐洲各國、日本等，由于服用該藥物而誕生了12000多名這種形狀如海豹一樣的可憐的嬰兒。而美國卻安然無恙地避免這一悲劇，美國食品藥物管理局（FDA）在這事件中起到了一個英雄的角色。美國一家小制藥公司梅里爾公司反應(yīng)停的經(jīng)銷權(quán)于1960年向FDA提出上銷售申時剛到FDA任職弗西·爾負(fù)審該申。注到，反停對有常的眠用但在物驗(yàn)中，催眠果不顯這否味人動對種物有同藥反呢有該的全評幾都自動物試，不靠住？且還意有學(xué)告說藥引神炎副用有服該的者感到手指痛她此疑藥對婦副用影胎兒育梅爾司復(fù)，們研了藥懷大鼠和孕的響未現(xiàn)問。是爾堅(jiān)要更多研數(shù)，引了里公的滿對橫指責(zé)和施壓。頂住藥司力凱西成美的雄她一之避成上的形兒美誕FDA聲望大振美國國會在162年通過法案化藥管理予FDA更多力藥準(zhǔn)前過的，提物用期的，至種動致試?！締栴}討論3】1.結(jié)上料何反的發(fā)性？【案例2四氯乙烯(PCE)是世界各國普遍使用的一種干洗溶劑，其熔點(diǎn)-22.2℃，蒸汽壓:2.11kPa/20℃。具有洗凈度高，可回收重復(fù)使用，安全性好和價(jià)格低的多方面優(yōu)點(diǎn)，但其最大缺點(diǎn)是對人體有危害，若操作、防護(hù)不當(dāng)，可能會造成接觸者急性或慢性中毒，還可能進(jìn)一步對周圍環(huán)境造成污染。自PCE從上世紀(jì)40年代使用以來，其導(dǎo)致的中毒事件時有發(fā)生。有報(bào)道PCE4分鐘內(nèi)造成8名洗衣店女工中毒：1986年，一名女工將溫度121℃的PCE蒸餾液1公斤左右抽吸于臉盆內(nèi)，刷洗衣服的局部油污。PCE瞬間揮發(fā)，蒸汽彌漫于面積20m3屋內(nèi)，現(xiàn)場8人立即嗅到一種難以忍受的、刺激性異臭氣味，出現(xiàn)落淚、咽干、咳嗽、胸憋悶、呼吸困難、惡心嘔吐、頭昏頭痛、四肢軟弱無力，以下肢為著，酒醉樣癥狀。另有報(bào)道PCE中毒致死；還有報(bào)道PCE中毒導(dǎo)致神經(jīng)性耳聾。除了急性中毒，慢性中毒者有乏力、眩暈、惡心、酩酊感等。皮膚反復(fù)接觸，可致皮炎和濕疹?！締栴}討論1】 1.根據(jù)上述資料，PCE進(jìn)入機(jī)體的主要途徑是什么？2.根據(jù)人群的中毒資料，你認(rèn)為如何設(shè)計(jì)哪些動物實(shí)驗(yàn)來確定PCE毒性等級？2PCE急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：LD50

3005mg/kg(大鼠經(jīng)口)；LC50

50427mg/m34小時(大鼠吸入)；人吸入13.6g/m3，數(shù)分鐘內(nèi)輕度麻醉；人吸入0.7～0.8g/m3，喉部輕度刺激和干燥感；人吸入0.5～0.54g/m3，輕度眼刺激和燒灼感，數(shù)分鐘適應(yīng)；人吸入0.34g/m3，可嗅到氣味?！締栴}討論2】 3.

什么是LD或LC？其毒理學(xué)意義是什么？有哪些局限性？50 504.急性毒性試驗(yàn)的目的是什么？根據(jù)其急性毒性資料，PCE屬于哪種程度毒性的毒物？隨著PCE廣泛的應(yīng)用，有關(guān)于PCE對人類致突變、致畸、致癌作用的問題也逐漸顯露，但結(jié)果不一致。吉林省吉林市衛(wèi)生監(jiān)督所選擇吉林市某些干洗店從事PCE作業(yè)工齡滿1年以上的從業(yè)人員31人為PCE接觸組；選擇無接觸PCE及其它有毒物質(zhì)的某衛(wèi)生防疫站體檢的從業(yè)人員3o人為對照組，測定空氣中四氯乙烯濃度外周血淋巴細(xì)胞微核發(fā)生率分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)接觸組的31人中除1例核率(67‰)過6，于6，PE對職業(yè)人群遺傳物質(zhì)造成明顯傷，這方面工作有待進(jìn)一的研究。【問題討論3】 5.該衛(wèi)生監(jiān)督所設(shè)計(jì)的試驗(yàn)?zāi)康氖鞘裁矗?.什么叫突變？致突變的類型有哪些？ 7.細(xì)胞突變的可能后果有哪些？8.上述試驗(yàn)中，微核有什么毒理學(xué)意義？還有哪些方法可檢測化學(xué)物的致突變作用？請舉例說明。英國Avima等人,從1980年中期對使用PCE干洗工人(女1109名,男592名)進(jìn)行了隊(duì)列研究,隨訪到1990年。結(jié)果顯示,干洗工人中膀胱癌、食管癌和腸癌具有顯著的超額死亡。這個研究證實(shí)了其它研究中所觀察到的干洗工人發(fā)生食管癌的危險(xiǎn)性較高,并提示與PCE有關(guān)。而美國職業(yè)安全健康協(xié)會(NIOSH)對600名從事多年的洗衣工健康狀況進(jìn)行抽查沒有跡象表明癌癥增加了在對機(jī)械制造業(yè)的洛克希德飛機(jī)廠2600名經(jīng)常接觸PCE的工人進(jìn)行了20年的醫(yī)療跟蹤記錄，統(tǒng)計(jì)數(shù)字也沒有明顯地顯示出特別癌癥點(diǎn)的增加。白血病、食道癌、頸癌、膀胱癌和肝癌的發(fā)生率也只是與預(yù)期的相近或低于預(yù)期值。最重要的是沒有發(fā)現(xiàn)與PCE接觸最多的工人得癌癥的機(jī)率增加。已有充足的動物試驗(yàn)資料表明PCE與癌癥的發(fā)生有關(guān)。它可以通過消化道或呼吸道進(jìn)人動物體內(nèi)，誘發(fā)肝細(xì)胞癌、肺癌、宮頸癌