2022中國(guó)兒童重癥監(jiān)護(hù)病房嚴(yán)重細(xì)菌感染抗菌藥物應(yīng)用的若干建議（全文）摘要細(xì)菌對(duì)抗菌藥物耐藥成為全球面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，也是重癥細(xì)菌感染治療失敗的重要因素之一，國(guó)內(nèi)兒童重癥監(jiān)護(hù)病房普遍存在抗菌藥物不規(guī)范及過(guò)度使用的問(wèn)題，因此制定本建議以加強(qiáng)抗菌藥物使用的管理，避免不恰當(dāng)?shù)摹⑦^(guò)度的使用，減少藥物不良反應(yīng)和細(xì)菌耐藥的發(fā)生。膿毒癥是感染引起的機(jī)體反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙綜合征，兒童重癥監(jiān)護(hù)病房（pediatricintensivecareun,itPICU）約1/4的死亡與膿毒癥相關(guān)。細(xì)菌感染是兒童膿毒癥的主要原因，本建議中嚴(yán)重細(xì)菌感染指細(xì)菌引起的危及生命的感染包括膿毒性休克及膿毒癥相關(guān)器官功能障礙。早期合理使用抗菌藥物是阻止嚴(yán)重細(xì)菌感染病情進(jìn)展、降低病死率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。同時(shí)加強(qiáng)抗菌藥物使用的管理，避免不恰當(dāng)?shù)?、過(guò)度的使用，可以減少藥物不良反應(yīng)和細(xì)菌耐藥的發(fā)生率。因此中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)急救學(xué)組結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)與臨床實(shí)踐經(jīng)過(guò)多次討論共同撰寫本建議，文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)為PubMed、Medline及中文相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)（知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中華醫(yī)學(xué)會(huì)期刊網(wǎng)），檢索時(shí)間自建庫(kù)至2021年6月，本建議適用年齡為＞28日齡的兒童。一、病原體評(píng)估評(píng)估感染病原體有利于盡早實(shí)施適宜治療，避免抗菌藥物濫用。臨床表現(xiàn)：要注重了解感染來(lái)源于社區(qū)還是醫(yī)院、患兒年齡、病史及體格檢查特點(diǎn)、感染部位、免疫狀態(tài)及皮膚黏膜完整性等，有助于判斷是否細(xì)菌感染及菌株類別。常規(guī)輔助檢查：（1）血、尿、糞常規(guī)及各種體腔積液等常規(guī)及生化有助于判斷是否為細(xì)菌感染。（2）影像學(xué)檢查包括超聲、X線片、CT、磁共振成像等可協(xié)助感染定位及判斷有無(wú)細(xì)菌感染可能性。（3）常用感染生物標(biāo)志物包括C反應(yīng)蛋白（C-reactiveproteinCRP）、降鈣素原、白細(xì)胞介素6等常作為篩查細(xì)菌感染的工具，動(dòng)態(tài)評(píng)估較單次檢測(cè)更有價(jià)值。細(xì)菌培養(yǎng)及涂片染色檢查：對(duì)存在細(xì)菌感染的高風(fēng)險(xiǎn)患兒，須積極進(jìn)行相關(guān)標(biāo)本的細(xì)菌涂片染色檢測(cè)，并在抗菌藥物使用前進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)。細(xì)菌涂片和培養(yǎng)是明確細(xì)菌感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，細(xì)菌培養(yǎng)和抗菌藥物敏感性檢測(cè)是細(xì)菌感染診斷、治療不可替代的評(píng)估手段。PCR:具有快速、簡(jiǎn)便、重復(fù)性好、自動(dòng)化等突出優(yōu)點(diǎn)，PCR技術(shù)在細(xì)菌菌株的鑒定和臨床診斷方面發(fā)揮重要作用。二代基因測(cè)序技術(shù)（next-generationsequencing，NGS）:具有高通量、多病原體檢測(cè)特點(diǎn)。但受限于該技術(shù)自身存在的問(wèn)題，NGS只是傳統(tǒng)病原體檢測(cè)的重要補(bǔ)充。二、細(xì)菌耐藥性評(píng)估細(xì)菌耐藥性評(píng)估對(duì)初始抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療策略非常重要。多重耐藥菌（multidrugresistantorganisms，MDRO）是指對(duì)臨床使用的三類或三類以上結(jié)構(gòu)不同的抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌［6］。PICU常見(jiàn)耐藥菌有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA）、耐萬(wàn)古霉素腸球菌、產(chǎn)超廣譜0內(nèi)酰胺酶細(xì)菌、耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌、耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌、MDRO和泛耐藥銅綠假單胞菌。此外肺炎鏈球菌等對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類及青霉素、頭孢類耐藥情況也是經(jīng)驗(yàn)性治療需要考慮的因素。發(fā)生MDRO的高風(fēng)險(xiǎn)人群包括［6,7］:（1）入院和轉(zhuǎn)入PICU前30d內(nèi)有2種以上抗菌藥物使用；（2）從耐藥菌感染高風(fēng)險(xiǎn)科室（如各類重癥監(jiān)護(hù)室）轉(zhuǎn)入；（3）住院患兒尤其是PICU住院天數(shù)＞20d;（4）過(guò)去6個(gè)月內(nèi)明確檢出過(guò)耐藥菌；（5）曾與已知耐藥菌感染或定植者同一病室；（6）白血病、免疫缺陷、氣管插管、腸外營(yíng)養(yǎng)、大面積創(chuàng)傷患兒；（7）器官、骨髓或干細(xì)胞移植術(shù)后患兒。在制定經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物使用策略時(shí)需考慮患兒所在地區(qū)、醫(yī)院、科室的細(xì)菌流行病學(xué)史及其耐藥性特征。三、抗菌藥物使用時(shí)機(jī)及時(shí)恰當(dāng)?shù)目咕幬镏委熆山档蛧?yán)重感染患兒病死率、縮短住院時(shí)間、縮短器官障礙持續(xù)時(shí)間和降低新發(fā)器官功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。推薦兒童膿毒性休克診斷1h內(nèi)、膿毒癥相關(guān)器官功能障礙診斷3h內(nèi)使用抗菌藥物。給藥途徑包括靜脈、肌肉或骨髓腔，重癥患兒首選靜脈給藥。四、兒童嚴(yán)重細(xì)菌感染的抗菌藥物應(yīng)用策略嚴(yán)重細(xì)菌感染的抗感染治療分為經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療、目標(biāo)性抗菌治療、廣譜抗菌治療、抗菌藥物聯(lián)合治療?；诳咕幬锕芾淼脑瓌t，又有廣譜抗菌治療和窄譜抗菌治療、抗菌藥物降階梯(antimicrobialde-escalation，ADE)治療等，其中“窄譜抗菌治療”是指僅對(duì)種病原體或局限于1組特定病原體的抗感染治療，與目標(biāo)性抗菌治療類似。(一)經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療策略在抗感染治療初始階段，病原體尚未明確時(shí)，選用合理的廣譜抗菌藥物以覆蓋所有可能引起感染的革蘭陽(yáng)性菌及陰性菌等致病菌。經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療是基于病原學(xué)評(píng)估、耐藥風(fēng)險(xiǎn)、宿主的危險(xiǎn)因素和抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetic，PK)/藥效動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamic，PD)等，以期盡量覆蓋可能的病原體，爭(zhēng)取獲得良好的臨床療效，為后續(xù)目標(biāo)性治療爭(zhēng)取寶貴的救治時(shí)間，降低病死率。在經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療之前應(yīng)盡可能地完成病原體檢測(cè)取樣，但是不能因此干擾或延誤抗菌藥物的使用。免疫功能正?；純海簩?duì)于社區(qū)獲得性感染，建議參照相應(yīng)感染部位的指南或共識(shí)。嚴(yán)重細(xì)菌感染應(yīng)貫徹廣覆蓋原則，廣覆蓋可以是單藥或者是聯(lián)合治療。如既往體健的社區(qū)獲得性重癥感染患兒三代頭孢菌素可能足夠，但社區(qū)MRSA或頭孢曲松耐藥肺炎鏈球菌發(fā)生率較高時(shí)則可加用糖肽類抗菌藥物，而社區(qū)革蘭陰性桿菌感染對(duì)頭孢曲松等耐藥率較高時(shí)則可加用氨基糖苷類或選用P內(nèi)酰胺類抗菌藥物和0內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑或碳青霉烯類藥物。實(shí)施經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)應(yīng)避免不做病原體評(píng)估的廣譜抗菌藥物濫用，尤其在細(xì)菌耐藥率較低的地區(qū)或PICU，沒(méi)有必要均使用針對(duì)耐藥菌的治療。長(zhǎng)期住院治療的患兒，一旦發(fā)生嚴(yán)重感染，需評(píng)估耐藥菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，抗菌藥物選擇時(shí)要考慮覆蓋相應(yīng)的耐藥菌。免疫功能低下或缺陷患兒：血液腫瘤和其他接受免疫抑制劑治療的患兒存在以發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞減少的骨髓抑制狀態(tài)時(shí)，以抗銅綠假單胞菌的0內(nèi)酰胺類藥物作為單藥治療的經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇對(duì)于臨床癥狀不穩(wěn)定的患兒，一旦懷疑存在耐藥菌感染，考慮增加第2種抗革蘭陰性菌抗菌藥物、糖肽類抗菌藥物、抗厭氧菌藥物。對(duì)于原發(fā)性免疫缺陷病急性感染期，抗菌藥物選擇應(yīng)綜合考慮其原發(fā)病類型及病原體易感性，抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用并覆蓋耐藥菌感染，可以選擇抗革蘭陰性菌的0內(nèi)酰胺類與糖肽類抗菌藥物聯(lián)合?？咕幬锫?lián)合應(yīng)用：對(duì)免疫功能受損及MDRO感染的高風(fēng)險(xiǎn)患兒，建議采用經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，早期使用經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物覆蓋MRSA和耐藥的革蘭陰性菌，可選擇0內(nèi)酰胺或0內(nèi)酰胺類抗菌藥物和0內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑與糖肽類或氨基糖苷類聯(lián)合使用對(duì)于免疫缺陷的危重患兒，有時(shí)聯(lián)合治療是為了覆蓋不同的病原體；對(duì)于免疫功能正?；驘o(wú)MDRO感染者，不建議聯(lián)合應(yīng)用多種抗菌藥物針對(duì)同一病原體（B族鏈球菌除外）。對(duì)于器械相關(guān)感染、腸球菌性心內(nèi)膜炎、葡萄球菌性心內(nèi)膜炎、B組鏈球菌膿毒癥和耐碳青霉烯類腸桿菌科感染，聯(lián)合用藥既是協(xié)同作用，也是最終靶向治療。（二）ADE治療基本流程（圖1）：ADE治療是指基于細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果及臨床治療反應(yīng)，更換廣譜抗菌藥物為窄譜抗菌藥物或靶向治療藥物的策略°ADE治療的核心是既要保證療效，又要最大可能減少細(xì)菌耐藥的發(fā)生和抗菌藥物不良反應(yīng)。經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療中，一旦明確病原體診斷，依據(jù)病原體證據(jù)實(shí)施ADE是安全有效的抗菌治療策略。初始經(jīng)驗(yàn)性治療開(kāi)始后48h內(nèi)要進(jìn)行評(píng)估，若病原體明確，應(yīng)考慮根據(jù)相關(guān)指南實(shí)施ADE。某些情況下病原體檢測(cè)雖陽(yáng)性，但由于標(biāo)本采集不規(guī)范導(dǎo)致污染或開(kāi)放部位采集標(biāo)本不能除外定植等情況下（如呼吸道標(biāo)本），需要醫(yī)生根據(jù)臨床實(shí)際作出判斷，若與感染不相關(guān)則需要重新評(píng)估病原體。存在MDRO、非發(fā)酵革蘭陰性桿菌感染時(shí)，需謹(jǐn)慎選擇降階梯策略。病原體檢測(cè)陰性，應(yīng)重新考慮感染的診斷，非感染性疾病合并感染風(fēng)險(xiǎn)低即?？咕幬铮徊荒艹飧腥菊?，則應(yīng)進(jìn)行反復(fù)評(píng)估；臨床改善者，若24~48h培養(yǎng)陰性或快速檢測(cè)病原體陰性（需注意假陰性），則可縮窄抗菌譜；臨床無(wú)改善者，抗菌藥物不降級(jí)甚至考慮升級(jí)治療，注意有無(wú)真菌感染、非典型病原體等其他病原體感染、耐藥菌感染或病灶是否清除等。原發(fā)性免疫缺陷病患兒的降階梯治療策略為當(dāng)已知致病菌及其抗菌藥物敏感性，且臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)時(shí)，應(yīng)改用窄譜敏感抗菌藥物進(jìn)行治療。發(fā)熱伴粒細(xì)胞缺乏患兒對(duì)經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療有良好反應(yīng)，且24~72h后沒(méi)有檢測(cè)出特定的致病菌，建議停止雙重覆蓋革蘭陰性菌抗菌藥物或停止經(jīng)驗(yàn)性糖肽類抗菌藥物的應(yīng)用。對(duì)于血培養(yǎng)48h后呈陰性、至少24h未發(fā)熱、有骨髓恢復(fù)跡象的患兒，應(yīng)停止使用經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物。在沒(méi)有微生物學(xué)感染的低風(fēng)險(xiǎn)患兒中，對(duì)于那些已經(jīng)不發(fā)熱至少24h的患兒，考慮在72h停止抗菌藥物治療，而不必考慮骨髓恢復(fù)與否。;"苗.1占叩代凹樸妣忠明金黃也滯為球陽(yáng)；MJJE為蘇恥用對(duì);KSiiL為泡廣若昌出M哇的/K1：方」刊強(qiáng)B"?皓尚:g七為一類B內(nèi)醞：1一*齊杜B瘀冊(cè)性仲加MH洵N刖中死西林的金,也奄判姓國(guó)冏L仗街W牧降勵(lì)也冶療扒t?ADE治療的每日評(píng)估：危重患兒初始使用抗菌藥物后，每日進(jìn)行評(píng)估（臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查）是必要的。包括判斷是否感染、盡早明確病原體、判斷抗菌藥物療效。若病原體明確可以盡早降階梯治療，病原體不明確時(shí)則需要根據(jù)臨床療效、是否度過(guò)危險(xiǎn)期、炎癥標(biāo)志物水平、耐藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等綜合判斷何時(shí)降階梯、何時(shí)升階梯、何時(shí)更換藥物以及何時(shí)應(yīng)該停藥。降鈣素原、CRP及白細(xì)胞介素6檢測(cè)等在判斷感染是否控制及是否停用抗菌藥物方面也具有重要參考價(jià)值。嚴(yán)重感染的治療過(guò)程：不同類型的感染所需抗菌藥物的療程有所不同，臨床上難以統(tǒng)一規(guī)定，但短療程是目前普遍的共識(shí)。通常根據(jù)臨床表現(xiàn)、病原體特性及是否耐藥、病灶特點(diǎn)及是否清除、機(jī)體免疫特點(diǎn)等綜合考慮，多數(shù)情況下5~7d的療程足夠。相關(guān)指南與共識(shí)均強(qiáng)調(diào)療程的確定需基于病原體檢測(cè)結(jié)果和患兒的臨床表現(xiàn)是否好轉(zhuǎn)。2016年美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)對(duì)呼吸機(jī)及醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)性肺炎的療程認(rèn)定為7d。同時(shí)提出患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)（如CRP、降鈣素原）的好轉(zhuǎn)是短療程的基礎(chǔ)，有關(guān)兒童膿毒癥和膿毒性休克的診療亦有同樣的推薦。五、PK/PD優(yōu)化抗菌藥物使用策略PK/PD參數(shù)可以更準(zhǔn)確地反映抗菌藥物在體內(nèi)作用的時(shí)間過(guò)程，PK/PD靶值與藥物療效相關(guān)。根據(jù)PK/PD理論制定給藥方案，可提高病原體清除率及臨床療效并防止細(xì)菌耐藥。在膿毒癥期間，一些病理生理變化可能會(huì)改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。這些變化包括腎清除率增加、分布容積改變、毛細(xì)血管滲漏、組織穿透和肝、腎功能障礙、液體轉(zhuǎn)移、藥物吸收、藥物代謝和蛋白質(zhì)結(jié)合改變。根據(jù)PK/PD選擇恰當(dāng)?shù)膭┝?、頻次和輸注方式：抗菌藥物根據(jù)作用特點(diǎn)分為時(shí)間依賴性和濃度依賴性藥物，根據(jù)時(shí)間依賴性藥物的PK/PD特點(diǎn)，如。內(nèi)酰胺類抗菌藥，在日劑量不變的前提下，增加給藥次數(shù)、縮短給藥間隔，可提高游離血藥濃度達(dá)到或超過(guò)最低抑菌濃度(minimuminhibitoryconcentration，MIC)持續(xù)時(shí)間占2次給藥間期的百分比(％T>MIC)，以增加療效；對(duì)于時(shí)間依賴性抗菌藥物，延長(zhǎng)輸注時(shí)間也是提高％T>MIC的1種方式，包括延長(zhǎng)單次藥物的輸注時(shí)間和持續(xù)輸注。持續(xù)輸注為將藥物日劑量在24h內(nèi)勻速輸注。延長(zhǎng)輸注必須考慮藥物配制后的穩(wěn)定性，影響穩(wěn)定性的因素包括藥物濃度、溶媒、輸注裝置及溫度等。而濃度依賴性藥物在日劑量相同的情況下，更應(yīng)采取增加單次劑量，減少給藥頻次的策略，以提高峰濃度與最低抑菌濃度的比值，從而達(dá)到減毒增效的目的。持續(xù)腎臟替代治療(continuousrenalreplacementtherapy，CRRT)和體外膜氧合(extracorporealmembraneoxygenation，ECMO):CRRT及ECMO期間某些抗菌藥物有效濃度會(huì)發(fā)生改變，不同抗菌藥物的劑量有不同調(diào)整策略。治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeuticdrugmonitoring，TDM):在PK原理指導(dǎo)下，定量測(cè)定患兒體液中藥物濃度，以藥物治療窗為基準(zhǔn)，設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案，以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，提高療效，避免或減少藥物不良反應(yīng)。六、藥物不良反應(yīng)及藥物相關(guān)重要臟器損傷判斷抗菌藥物與許多不良藥物事件相關(guān)，包括過(guò)敏反應(yīng)、終末器官毒性作用、耐藥微生物和艱難梭菌的繼發(fā)感染等。成年住院患者中抗菌藥物相關(guān)的不良反應(yīng)報(bào)道，抗菌藥物治療每增加10d，不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加3%。過(guò)敏反應(yīng)：包括皮疹、過(guò)敏性休克、血清病型反應(yīng)、藥物熱、溶血性貧血等。包括I、II、III及IV型反應(yīng)?？咕幰鸬乃侔l(fā)型超敏反應(yīng)按2020版世界過(guò)敏反應(yīng)組織的指南進(jìn)行評(píng)估和處理，其他類型的超敏反應(yīng)依據(jù)具體類型和臨床表現(xiàn)進(jìn)行處理。藥物性肝損傷(drug-inducedliverinjuryDILI):是指各類抗菌藥物及其代謝產(chǎn)物所誘發(fā)的肝損傷。DILI診斷是排除性診斷，全面、細(xì)致地追溯可疑用藥史和除外其