抗心肌缺血藥

學(xué)習(xí)要點：

1.了解心肌供氧和耗氧的因素和心絞痛發(fā)生的機制；

2.掌握抗心絞痛藥物的作用點、作用機制、適應(yīng)癥和應(yīng)用注意問題。

心絞痛類型：1．

勞累性心絞痛2．

自發(fā)性心絞痛3．

混合性心絞痛藥物治療心絞痛的目的：

1．控制癥狀，↓心肌損害

2．預(yù)防發(fā)作決定心肌供O2與需O2的因素心舒張期長短供O2需O2冠狀A(yù)灌注壓*心肌收縮力冠A口徑心率

心室內(nèi)壓心室壁張力心室容積側(cè)枝循環(huán)每分鐘射血時間血管外壓力缺血性心臟?。汗㎡2↓/需O2↑O2的供需失去平衡→心絞痛或心肌梗死供O2↓

需O2↑冠A粥樣硬化心力↑冠A痙攣心率↑冠A血栓形成（運動、情緒改變）臨床上以“三項乘積”或“二項乘積”評估心肌耗氧量心絞痛

2.減少心肌耗氧擴張血管,減輕心臟負荷–小靜脈擴張—心臟前負荷↓—心室壁張力↓–

小動脈擴張—外周阻力↓—心臟后負荷↓抑制心肌收縮力,減慢心率

3.改善心肌代謝

降低細胞內(nèi)Ca2+濃度，保護線粒體功能，降低非酯化脂肪酸，促進脂代謝轉(zhuǎn)化為糖代謝，糾正心肌代謝紊亂。

抗心絞痛藥物分類：

1.硝酸酯及亞硝酸酯類：如硝酸甘油等。2.β受體阻斷藥：如普萘洛爾等。3.鈣拮抗劑：如硝苯吡啶、硫氮卓酮、心可定等。

硝酸酯和亞硝酸類硝酸甘油(Nitroglycerin)藥理作用：基本作用：直接松弛各種平滑肌松弛血管平滑肌最顯著，所松弛的節(jié)段與劑量有關(guān)劑量（μg/kgmin-1）舒張（血管）0.5V與大的冠A5.0外周血管20.0心肌阻力血管低劑量則顯著抑制血小板的聚集

CGMP↑松弛血管機制：Nitroglycerin↓SHNO或SNO（亞硝巰基）↓+鳥苷酸環(huán)化酶↓+

抑血小板Ca2+內(nèi)流↓Ca2+外流↑

激活蛋白激酶

血管平滑肌胞內(nèi)Ca2+↓

血管舒張

舒張V→回心血量↓→心室舒張末期壓力↓心室心室容積↓壁張抗心絞痛機制：1．↓心肌耗O2：

心室射血時間↓力↓舒張阻力血管→外周總阻力↓→BP↓（較大劑量）2．舒張冠A，↑心肌供血供O2：（1）選擇性舒張冠A輸送血管，并舒張狹窄血管，利于血液流入狹窄遠心端舒張非缺血區(qū)輸送血管→利于血經(jīng)側(cè)枝分流向缺血區(qū)（2）↓心前負荷→↓心室舒張末期壓力→利于血從心外膜下區(qū)流向心內(nèi)膜下區(qū)（3）剌激側(cè)枝血管的生成，舒張側(cè)枝血管（4）心肌耗O2↓繼發(fā)非缺血區(qū)血管阻力↑，迫使血流從非缺血區(qū)流到缺血區(qū)（5）預(yù)防/逆轉(zhuǎn)冠A收縮和痙攣注意：血管舒張→BP↓→反射性興奮心臟→心肌收縮力↑、心率↑→耗O2↑→部份抵消其有益作用體內(nèi)過程：口服生物利用度僅8%∴不宜口服給藥；舌下含服起效快(1-2min)，但作用持續(xù)短(30min),常作急救用應(yīng)用：

1．各型心絞痛：速效、高效、方便、經(jīng)濟、能迅速控制發(fā)作，↑運動耐量，改善缺血心電圖，↓運動時心律失常的發(fā)生一般舌下含0.3～0.6mg或噴霧劑每次0.4mg，必要時５min再給一次預(yù)防：貼膜片劑或其他長效硝酸酯類與β受體阻斷藥合用可提高療效2．急性心肌梗塞：↓心肌損傷，縮小梗塞范圍急性心肌梗死者需靜脈給藥的指征：1．

長時間或反復(fù)胸痛2．

BP高（>150/100mmHg）3．

左室功能不全4．

乳頭肌功能失調(diào)者3.心功能不全

失效原因：

1.產(chǎn)生耐受性：↑劑量2.變質(zhì)失效：改用它藥3.病情惡化：積極治療4.用法不當(dāng)：含化劑不能PO，PO劑不能含化5.少部份患者（10%）無效6.口腔粘膜干燥7.誤診

注意：1．置密閉棕色瓶，存效期6個月2．失效：（1）無療效（2）無頭脹感（3）舌下無麻剌感或燒灼感3．發(fā)作前數(shù)min用藥效果最好4．患者取半臥位效果更佳，但可能頭暈5．出現(xiàn)誘因應(yīng)預(yù)防給藥局部全身面、頸皮膚潮紅BP↓→反射性心悸誘發(fā)心絞痛頭暈、頭痛顱內(nèi)壓↑體位性BP↓→暈厥眼內(nèi)壓↑（？）不良反應(yīng)：血管舒張所致不良反應(yīng)

長期大劑量可致高鐵血紅蛋白血癥快速耐藥性：

持續(xù)給藥24~48h即可產(chǎn)生耐藥性，短時停藥即可恢復(fù)短效制劑一般少出現(xiàn)耐藥性，如舌下給藥2~3次/天×2周，療效不↓禁忌癥：腦顱外傷、腦出血、嚴重貧血、低BP、低血容量、過敏（禁）；眼內(nèi)壓↑（慎）

耐藥機制1．

血管平滑肌SH消耗過多2．

BP↓→反射性引起交感N、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)興奮→Na、水潴留3．

鳥苷酸環(huán)化酶活性↓4．

細胞外水分進入血管腔5．

受體往下調(diào)節(jié)：高親和力受體↓

對策

1．

治療從小劑量開始2．采用間竭療法3．補充SH供體：如N-乙酰半胱氨酸或蛋氨酸4．

避免大量、無間竭地使用緩釋劑5．

聯(lián)合用藥6．食用肉類、蛋白可提供豐富SH基

硝酸異山梨醇酯（IsosorbideDinitrate）特點：起效較慢，較弱，較持久

5-單硝酸異山梨醇酯（Isosorbide-5-mononitrate）療效與硝酸異山梨醇酯相似

β受體阻斷藥普萘洛爾(Propranolol)藥理作用降低心肌耗氧量：通過阻滯β受體，減慢心率，減弱收縮力，減少心肌耗氧量。改善心肌代謝：改善缺血區(qū)對葡萄糖的攝取，保護線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，維持ATP和能量供應(yīng)；促進氧和血紅蛋白的分離。改善缺血區(qū)心肌供血：HR減慢，舒張期延長，同時心肌耗氧量降低，使非缺血區(qū)阻力增大，迫使血液流向缺血區(qū)。臨床用途主要用于勞累性心絞痛的治療，但慎用于變異性心絞痛。

硝酸甘油和β受體阻斷藥合用抗心絞痛更好。硝酸甘油和β受體阻斷藥

合用抗心絞痛1.抗心絞痛作用協(xié)同2.互相彌補不足

心率心室壁張力冠脈阻力

硝酸甘油

↑

↓↓β受體阻斷藥

↓↑↑3.降低血壓作用相加，應(yīng)予注意！

不良反應(yīng)

心動過緩、低血壓及誘發(fā)或加重心力衰竭。對心內(nèi)傳導(dǎo)阻滯和支氣管哮喘一般禁用。注意事項變異型心絞痛不宜應(yīng)用宜從小劑量開始：個體差異大停藥有反跳久用可致血脂升高心動過緩、低血壓、心力衰竭、心傳導(dǎo)阻滯、支氣管哮喘一般禁用。

鈣拮抗藥常用藥物：硝苯地平（Nifedipine心痛定）維拉帕米（Kdrapamil異搏定）地爾硫卓（Diltiazem）抗心絞痛作用阻斷L-型電壓依賴性Ca2+通道引起下述效應(yīng)：1．舒張外周阻力血管→↓心臟后負荷→↓心室壁張力與心室射血時間↓（硝苯地平最強）2．抑制心臟收縮性、↓心率→心肌耗O2（硝苯地平無此作用）3．舒張冠A→↑心肌供O2，增加側(cè)枝循環(huán)4.保護心肌作用：缺血時細胞內(nèi)鈣超負荷，線粒體腫脹失去氧化磷酸化的功能。阻止Ca2+內(nèi)流，減緩Ca2+超負荷所致細胞損傷。5.抑制血小板聚集：阻止Ca2+內(nèi)流，降低血小板內(nèi)Ca2+濃度，抑制血小板聚集。應(yīng)用1．抗心絞痛：對各型心絞痛有效，對變異性型心絞痛療效尤佳（首選）2．急性心肌梗塞：用地爾硫卓，可縮小梗塞范圍，↓死亡率注意：硝苯地平可致反射性心臟興奮，治療心絞痛時，應(yīng)與β-受體阻斷藥合用小結(jié)硝酸甘油β受體阻斷藥

鈣拮抗劑擴張全身血管阻斷β受體阻斷鈣通道回心血量↓回心血量↑回心血量↑心室壁張力↓心室壁張力↑心室壁張力↑擴張冠脈冠狀阻力↑擴張冠脈心率↑心率↓心率↓心肌耗氧