抗感染治療中的藥師作用1第1頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月藥師是抗感染治療團隊的一員第2頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月通過縱向和橫向的醫(yī)療TEAM來保證醫(yī)療質(zhì)量和發(fā)揮藥師作用ＮＳＴＩＣＴO(shè)ncologyTＰＣＴ血液科呼吸科外科神經(jīng)科腎內(nèi)科內(nèi)分泌------ＲＭＴ第3頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物專項整治管理抗菌藥物的信息支持抗菌藥物循證評價TDM與優(yōu)化給藥方案抗菌藥物配置抗菌藥物仿制藥的一致性評價4第4頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物管理、專項整治抗菌藥物的信息支持抗菌藥物循證評價優(yōu)化給藥方案抗菌藥物配置抗菌藥物仿制藥的一致性評價5第5頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床藥師負(fù)責(zé)全院每月約4500例處方點評，點評不合理醫(yī)囑申訴回復(fù)，特殊使用級抗菌藥物的全院會診，我院抗菌藥物用藥數(shù)量呈整體下降趨勢，前20名藥品中，抗菌藥物品種從10種降至最少2種；抗菌藥物費用占藥品總收入的比例減少至7.79%~8.78%。6第6頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物管理、專項整治抗菌藥物的信息支持抗菌藥物循證評價優(yōu)化給藥方案抗菌藥物配置抗菌藥物仿制藥的一致性評價7第7頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月

提供用藥安全信息——安全用藥使用手冊第一章

藥品貯存第三章

抗菌藥的安全使用

第一節(jié)

需冷處貯存的藥品

第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類抗生素的皮試

第二節(jié)

胰島素使用過程中的穩(wěn)定性

第二節(jié)

常用抗菌藥物的給藥速度、配置要求及溶解后穩(wěn)定性第二章

注射劑的安全使用第四章

藥品應(yīng)用中的特殊要求

第一節(jié)

注射劑溶媒選擇

第一節(jié)

滴注中需避光的藥物

第二節(jié)

中藥注射劑說明書推薦溶媒

第二節(jié)

特殊注射制劑的配置及注射方法

第三節(jié)

常加入墨菲管藥物的配伍禁忌

第三節(jié)

緩控釋制劑的正確服用

第四節(jié)

腸外營養(yǎng)液組成成分和參考濃度第8頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月第9頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月第10頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月腎功能減退時抗菌藥物劑量調(diào)整的循證研究《英國國家處方集》（BritishNationalFormulary，BNF）《馬丁代爾大藥典》（Martindale—theCompleteDrugReference）《腎衰處方藥物手冊》（DrugPrescribinginRenalFailure，DPRF）美國臨床事實型數(shù)據(jù)庫（MICROMEDEX?Healthcare中的DRUGDEX?Evaluations，以下簡稱DRUGDEX）《臨床用藥須知》及藥品說明書。由于幾種信息源對腎功能損害的定義不同或原始證據(jù)來源不同，致使劑量調(diào)整意見不同，使醫(yī)生難以選擇。翟所迪應(yīng)穎秋等第11頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月舉例第12頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月表1：研究納入的抗菌藥物青霉素類青霉素、阿莫西林、氨芐西林、哌拉西林、美洛西林、甲氧西林頭孢菌素類頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢丙烯、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢唑啉、頭孢羥氨芐、頭孢丙烯、頭孢西丁、頭孢克肟、頭孢噻肟、拉氧頭孢其他β內(nèi)酰胺類與β內(nèi)酰胺酶抑制劑美羅培南、厄他培南、阿莫西林-克拉維酸、氨芐西林-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南/西司他丁鈉氨基糖苷類慶大霉素、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素、奈替米星、妥布霉素、依替米星、異帕米星大環(huán)內(nèi)酯類羅紅霉素、克拉霉素林可霉素類林可霉素糖肽類去甲萬古霉素、萬古霉素、替考拉寧喹諾酮類左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、司帕沙星四環(huán)素類四環(huán)素硝基咪唑及硝基呋喃類呋喃妥因其他抗生素氨曲南、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶抗結(jié)核藥利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺抗真菌藥氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、特比萘芬第13頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月推薦意見的形成第14頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月第15頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月例二

注射用鹽酸萬古霉素第16頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物專項整治管理抗菌藥物的信息支持抗菌藥物循證評價優(yōu)化給藥方案抗菌藥物配置抗菌藥物仿制藥的一致性評價17第17頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物的循證評價左氧氟沙星每日一次與每日多次給藥方案的療效與安全性的系統(tǒng)評價古麗斯坦翟所迪第18頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月研究背景我國目前左氧氟沙星的給藥方案除500mg每日一次外，還存在大量的200～300mg每日兩次的給藥方案。兩種給藥方案的孰優(yōu)孰劣？優(yōu)的推廣，劣的干預(yù)。第19頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月納入和排除標(biāo)準(zhǔn)研究類型比較左氧氟沙星每日一次與每日多次給藥的臨床隨機對照試驗，不限語種。研究對象根據(jù)病史、臨床癥狀、體征、影像學(xué)檢查、實驗室檢查和病原學(xué)檢查確診為細(xì)菌感染的患者。年齡18歲以上，性別和種族不限。排除：①對喹諾酮過敏者；②有驚厥，癲癇史者；③妊娠和哺乳期婦女；④有嚴(yán)重心、肝、腎、血液、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損害者；干預(yù)措施治療組采用左氧氟沙星每日一次給藥，對照組采用每日多次給藥，兩組每日給藥總劑量可不等，其余聯(lián)合抗菌治療藥物均相同。左氧氟沙星靜脈及口服給藥均可納入。結(jié)局指標(biāo)臨床有效率、細(xì)菌清除率和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。臨床療效按衛(wèi)生部頒發(fā)的2004年《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》評定。第20頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月文獻檢索計算機檢索MEDLINE（1950-2008.4）、EMBASE（1966-2008.4）、Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫（2008年第1期）以及中國生物醫(yī)學(xué)文獻光盤數(shù)據(jù)庫（CBMDatabase）（1978-2008.4）和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）（1979-2008.4）等權(quán)威醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫，未限制文獻語種。再根據(jù)已納入文獻的參考文獻進行二次擴展檢索。檢索策略、左氧氟沙星、可樂必妥英文檢索式(levofloxacinORLVFX)AND(onceORsingleORQdORqd)中文檢索左氧氟沙星、及其各種商品名、每日一次、一天一次、一日一次、一次/天、一次/日、Qd、qd及高劑量等作為關(guān)鍵詞、自由詞，運用邏輯符、通配符、范圍運算符等制定檢索式。第21頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月檢索結(jié)果檢索到文獻的有：Cochrane圖書館142篇，PubMed676篇、MEDLINE392篇、Embase247篇、CBM23篇、CNKI84篇。閱讀文題和摘要排除相同和無關(guān)的文獻后，納入38篇文獻。進一步閱讀全文后，符合文獻納入標(biāo)準(zhǔn)的供9篇，其中中文文獻8篇，英文文獻1篇。所有RCT中，8篇中文文獻均通過CNKI獲得，1篇英文文獻均通過PubMed檢索所獲。第22頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)果評價——臨床有效率第23頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)果評價——細(xì)菌清除率第24頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)果評價——不良反應(yīng)發(fā)生率第25頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)論研究結(jié)果顯示，高劑量、每日一次給藥方案與低劑量、分次給藥方案相比臨床有效率和細(xì)菌清除率沒有差異。安全性無統(tǒng)計學(xué)差異。兩種給藥方案的療效和安全性相當(dāng)?shù)那闆r下進行簡單的經(jīng)濟學(xué)分析，低劑量、多次給藥消耗的藥品包裝成本、給藥成本及人力資源成本（藥師和護士的勞動）均比高劑量、每日一次給藥方案高。因此，應(yīng)優(yōu)先選高劑量、每日一次給藥方案。第26頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月優(yōu)化濃度依賴型抗菌藥物

臨床應(yīng)用調(diào)研古麗斯坦翟所迪第27頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月研究背景氨基糖苷類藥物和喹諾酮類藥物是濃度依賴型抗菌藥物，推薦使用高劑量、延長間隔（highdose,extendedinterval）給藥方案。在美國，早在70年代初提出氨基糖苷類藥物的每日一次給藥方案（Extendedintervalaminoglycosidedosing，EIAD)，1998年已有75%的醫(yī)院開始使用EIAD方案。Maglio等人的調(diào)查顯示，中國在2002年氨基糖苷類每日一次給藥方案的應(yīng)用不足20％。第28頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月氨基糖苷類藥物每日一次給藥方案相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)Blaseretal.EJCMID1995;14(12):1029-38Galloeetal.EJCP1995;48:39-43Hatalaetal.AIM1996;124:717-25Munckhofetal.JAC1996;37:645-63Barzaetal.BMJ1996;312:338-45Ferriols-Lisartetal.AJHSP1996;53:1141-50Baileyetal.CID1997;24:786-95Alietal.CID1997;24:796–809Smythetal.CochraneDatabaseofSR2006,Issue3Contopoulos-Ioannidisetal.Pediatrics2004;114(1):e111-8Nestaasetal.ArchDisChildFetalNeonatalEd2005;90:294-300Raoetal.CochraneDatabaseSR2006Jan,Issue1第29頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月研究目的第30頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月研究方法從醫(yī)院信息中心收集2006年北醫(yī)三院住院患者中使用氨基糖苷類藥物的患者處方信息，包括了用藥信息（藥物的名稱、給藥劑量、給藥方法、給藥途徑、藥品規(guī)格、醫(yī)囑開始時間、醫(yī)囑結(jié)束時間等）及患者信息（姓名、性別、年齡、住院科室、臨床診斷及住院時間）。對患者長期醫(yī)囑信息進行全面分析，收集靜脈使用氨基糖苷類藥物的有效處方信息（以實際給藥的醫(yī)囑信息為有效）進行分析。第31頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月研究結(jié)果氨基糖苷類藥物每日一次給藥方案的使用率為88.1%，不同的藥物每日一次給藥方案的使用率略有不同，妥布霉素注射液為92.3%、慶大霉素為87.0%、阿米卡星注射液為85.8%、奈替米星注射液為100％、依替米星的兩個不同品種愛益和愛大分別為85.6%和88.6％。氨基糖苷類藥物每日一次給藥方案普遍率接近90％，已經(jīng)達到較高的水平。第32頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月討論國家一類新藥依替米星藥品說明書的推薦有所差異愛大的說明書中明確規(guī)定每日兩次給藥（Q12h）愛益的說明書中規(guī)定每日劑量可一次或分兩次給藥因此，針對依替米星每日一次或每日兩次兩種給藥方案的療效與安全性進行了評價。第33頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月討論李家泰等研究結(jié)論顯示:依替米星日劑量單次給藥的療效優(yōu)于同樣劑量分兩次給入的結(jié)果。在全國多中心Ⅲ臨床試驗中，每天用藥1次或2次臨床療效分析可見,痊愈率及顯效率之間無計學(xué)意義（P>0.05）。由中山醫(yī)院牽頭的硫酸依替米星注射液（愛大）的Ⅲ期臨床試驗研究結(jié)果表明,依替米星200mg每日1次給藥和100mg每日2次給藥，其臨床療效差別無顯著性。從目前所得到的證據(jù)來說，依替米星的每日一次給藥方案與每日兩次給藥方案的療效無差異，而每日一次給藥方案更方便和經(jīng)濟，應(yīng)推廣使用。第34頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)論本調(diào)查結(jié)果顯示，我院氨基糖苷類藥物每日一次給藥方案的應(yīng)用近90%接近國外的水平。在腎功能正常的成人、兒童及新生兒中，氨基糖苷類藥物每日一次給藥方案療效與安全性已肯定，應(yīng)優(yōu)先使用。對于腎功能不全患者，氨基糖苷類藥物給藥法方案的調(diào)整仍存在爭論，應(yīng)根據(jù)藥品說明書推薦慎重考慮。第35頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物專項整治管理抗菌藥物的信息支持抗菌藥物循證評價TDM與優(yōu)化給藥方案抗菌藥物配置抗菌藥物仿制藥的一致性評價36第36頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月DrugscommonlymeasuredAnti-cancerdrugsAntibioticsTDMCardiacmedications(digoxin)ImmunosuppressantsBronchodilators(caffeine,theophylline)Anti-HIVdrugs-proteaseInhibitors，non-NRTIsAnti-seizuredrugs(phenytoin,Tegretol,Depakane,phenobarbital)

Antidepressants(tricyclicantidepressants）第37頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月第38頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月國內(nèi)萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南的建立第39頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月23（牛津證據(jù)分級與推薦意見強度（治療部分）的A、B、C、D可與GRADE證據(jù)等級的高、中、低、極低相對應(yīng)）第40頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月國內(nèi)萬古霉素TDM現(xiàn)狀分析通過文獻分析的方法對國內(nèi)萬古霉素TDM的現(xiàn)狀進行分析方法：檢索數(shù)據(jù)庫，納入關(guān)于國內(nèi)患者萬古霉素TDM的文獻，統(tǒng)計推薦治療濃度、位于各血藥濃度范圍的比例、濃度測定方法、首次取血時間、首劑給藥方案、劑量調(diào)整方法以及美國指南發(fā)布后對于國內(nèi)萬古霉素TDM的影響中國臨床藥理學(xué)雜志第41頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)果：共納入35篇文獻67.8%監(jiān)測谷濃度，32.2%監(jiān)測峰濃度；血藥濃度大于10μg/ml的比例占50.2%；采用5-10μg/ml的比例占81.3%；首次測定血藥濃度時間超過48h的比例占57.1%，首劑給予負(fù)荷劑量的比例占4.0%指南發(fā)布后峰濃度監(jiān)測比例比發(fā)布前降低10.3%，采用10-20μg·mL-1為推薦治療濃度的比例增加40.0%，首次測定谷濃度超過2d的比例降低35.6%；首次給予負(fù)荷劑量的比例增加10%第42頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月項目指南推薦國內(nèi)現(xiàn)狀（%）

谷、峰濃度監(jiān)測谷濃度谷濃度監(jiān)測67.8%(n=2477)

峰濃度監(jiān)測32.2%(n=1177)推薦治療谷濃度10~20μg/ml5~10μg/ml81.3%(n=26)

10~20μg/ml18.7%(n=6)各濃度范圍的比例10~20μg/ml小于10μg/ml49.8%（n=1303）

大于10μg/ml50.2%（n=1312）

大于20μg/ml無數(shù)據(jù)測定方法未說明熒光偏振免疫法52.0%(n=13)

高效液相色譜法36.0%(n=9)

化學(xué)發(fā)光免疫法8.0%(n=2)

酶放大免疫法4.0%(n=1)首次測定谷濃度時間第四次給藥劑量前2d42.9%(n=6)

2-4d35.7%(n=5)

大于4d21.4%(n=3)首次給藥方式首劑加量首劑加量4.0%(n=1)

首劑未加量96.0%(n=24)劑量調(diào)整方式根據(jù)個體化參數(shù)調(diào)整經(jīng)驗調(diào)整給藥劑量和間隔100%(n=9)現(xiàn)狀調(diào)查結(jié)果第43頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月

指南發(fā)布前指南發(fā)布后谷、峰濃度監(jiān)測

谷濃度監(jiān)測63.9%(n=1445)74.2%(n=1032)峰濃度監(jiān)測36.1%(n=818)25.8%(n=359)推薦谷濃度范圍

5~10μg/ml100%(n=17)60.0%(n=9)10~20μg/ml0%(n=0)40.0%(n=6)各濃度范圍的比例

小于10μg/ml44.2%(n=694)57.2%(n=609)大于10μg/ml55.8%(n=877)40.9%(n=435)大于20μg/ml無數(shù)據(jù)1.9%(n=20)首次測定谷濃度時間

2d20.0%(n=1)55.6%(n=5)2-4d40.0%(n=2)33.3%(n=3)大于4d40.0%(n=2)11.1%(n=1)首劑加量

首劑加倍0%(n=0)11.1%(n=1)

首劑未加倍100%(n=16)88.9%(n=8)

指南發(fā)布前后的變化第44頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)論國內(nèi)萬古霉素TDM現(xiàn)狀有待改善，采用標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，質(zhì)量有待提高，美國指南對國內(nèi)萬古霉素TDM有促進作用，有必要制定萬古霉素的指南。第45頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月萬古霉素TDM必要性的系統(tǒng)評價盡管美國和日本指南對萬古霉素TDM做出具體推薦意見，推薦進行TDM可以降低腎毒性，但是并沒定量地、系統(tǒng)地評價萬古霉素TDM對臨床療效的作用萬古霉素TDM對臨床療效的作用依然有爭議，導(dǎo)致國內(nèi)大部分醫(yī)院未真正開展萬古霉素TDM的項目，保守估計國內(nèi)開展萬古霉素的醫(yī)院在50家左右定量地、系統(tǒng)地評價萬古霉素TDM對臨床療效的作用很有必要。葉志康BenefitsofTherapeuticDrugMonitoringofVancomycinASystematicReviewandMeta-AnalysisPLOSONE第46頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月方法：計算機檢索Pubmed、Embase、WebofSciences、CochraneLibrary和CNKI、CBM，納入六篇研究，一篇是RCT，五篇是觀察性研究，其中四篇為前瞻性研究，共包含521例患者，249例進行TDM，272例未進行TDM。觀察性研究采用NewCastle-Ottawascales評價研究質(zhì)量，隨機采用考科藍的標(biāo)準(zhǔn)評價第47頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)果顯著提高臨床治愈率(OR=2.62,P=0.005)顯著降低腎毒性的風(fēng)險(OR=0.25,P<0.00001)萬古霉素治療天數(shù)和住院天數(shù)沒有顯著性差異，但TDM組有下降趨勢第48頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床治愈率腎毒性發(fā)生率第49頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)論：萬古霉素TDM可以提高臨床治愈率，降低腎毒性的發(fā)生率。該研究推薦國內(nèi)醫(yī)院常規(guī)開展萬古霉素TDM項目,國內(nèi)醫(yī)院應(yīng)該充分認(rèn)識到萬古霉素TDM的必要性。第50頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月各國萬古霉素TDM指南的質(zhì)量評價：

—系統(tǒng)評價除美國、日本兩個國家級的萬古霉素TDM指南外，有些國家和地區(qū)有自己的地域性萬古霉素TDM指南盡管如此，各地開展萬古霉素TDM的情況不一樣，依然有相當(dāng)高比例的血藥濃度不在治療濃度范圍指南實施的效果并不好。因此有必要評價全球萬古霉素TDM指南的質(zhì)量和推薦意見一致性的程度，系統(tǒng)評價指南質(zhì)量及其存在的問題，尤其是指南實用性的問題，為國內(nèi)指南制定提供借鑒。第51頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月方法計算機檢索Pubmed、Embase、指南網(wǎng)站和google，納入關(guān)于萬古霉素治療藥物監(jiān)測的指南。兩位評價者運用AppraisalofGuidelinesforResearch&EvaluationⅡ(AGREEⅡ)獨立地評價指南的質(zhì)量并提取其中的推薦意見。結(jié)果納入并評價十二個萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南，指南之間總體質(zhì)量差異較大；明晰與可讀性項目得分最高為77%，制定嚴(yán)謹(jǐn)性和制定指南的參與人員項目得分最低，分別為20%和27%各指南之間的推薦意見中度一致，各指南對谷濃度監(jiān)測、TDM監(jiān)測頻率和目標(biāo)谷濃度的推薦意見差異較大。第52頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月萬古霉素TDM指南的建立是一項復(fù)雜而又迫切的任務(wù)，是首個藥師主導(dǎo)制定的指南，希望各位專家精誠合作，共同完成這項有意義的任務(wù)！第53頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月54第54頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月55第55頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月伏立康唑的TDM與CYP2C19

第56頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月研究背景伏立康唑廣譜抗菌藥，曲霉菌、念珠菌、隱球菌等體內(nèi)代謝特點：非線性，個體間、個體內(nèi)差異顯著

性別、年齡、種族、遺傳、肝功能、飲食等影響因素

CYP450抑制或誘導(dǎo)→CYP2C19慢代謝型（PM），亞洲人常見第57頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月CYP2C1958第58頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月伏立康唑(voriconazole)是第2代合成廣譜抗真菌藥物體內(nèi)代謝呈非線性藥動學(xué)特點，且個體間濃度差異明顯。超強代謝型(ultra-rapidmetabolizer,UM)快代謝型（extensivemetabolizer,EM）中間代謝型(intermediatemetabolizer,IM)慢代謝型（poormetabolizer，PM）59第59頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月

CYP2C19基因多態(tài)性對伏立康唑藥代動力學(xué)影響的系統(tǒng)評價

王璨玨唐惠林段京莉

北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科60第60頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月資料選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)國內(nèi)外有關(guān)CYP2C19與伏立康唑藥動學(xué)關(guān)系的文章研究對象使用伏立康唑的健康人或患者需經(jīng)過血藥濃度及CYP2C19的檢測干預(yù)措施按基因型分組純合子快代謝組（EMs）、雜合子快代謝組（HEMs）及慢代謝組（PMs）結(jié)局指標(biāo)伏立康唑峰濃度；濃度-時間曲線下面積；半衰期；達峰時間；平均駐留時間第61頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月計算機檢索Cochrane圖書館(2011年第2期)PubMed(1966年至2011年02月)荷蘭醫(yī)學(xué)文摘Embase(1966年至2011年02月)Medline(1950年至2011年02月)中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)(1979年至20102011年02月)等數(shù)據(jù)庫中文使用的檢索式:(CPY2C19or多態(tài)性or基因型)和(伏立康唑or威凡)英文使用的檢索式:(CPY2C19orpolymorphismorgenotype)and(voriconazoleorVfend)手工檢索:主要是從相關(guān)文獻的參考文獻中查找符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻檢索策略

62第62頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月篩選條件患者年齡性別種族疾病/健康實驗設(shè)計伏立康唑給藥方法、日劑量基因型伏立康唑峰濃度、谷濃度血藥濃度時間曲線下面積基因分型方式與對應(yīng)結(jié)局指標(biāo)63第63頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月軟件：RevMan5.0納入研究情況：1.相關(guān)文獻809篇2.最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的研究共10項，包含190人——英文9篇，中文1篇——前瞻性試驗9篇，回顧性研究1篇（詳情見表1）統(tǒng)計結(jié)果64第64頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月65第65頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月Cmax共5項研究,P＞0.05經(jīng)固定效應(yīng)模型分析，三種基因型對Cmax影響的差異無統(tǒng)計學(xué)意義EM&EM：MD=-0.13,95%CI(-0.95,0.69),P=0.76;EM&PM:MD=0.23,

95%CI(-0.02，0.49),P=0.07;HEM&PM:MD=-0.41,

95%CI(-1.80，0.99),P=0.57統(tǒng)計結(jié)果

分析66第66頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月AUC共5項研究EM&HEM,EM&PM:P＜0.05經(jīng)隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果存在顯著差異EM&HEM:MD=-26.32,

95%CI(-47.04,-5.60)，P=0.01EM&PM:MD=-39.32,95%CI(-53.09,-22.55),P<0.00001

HEM&PM，P=0.41>0.05

經(jīng)固定效應(yīng)模型分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義MD=-15.83,

95%CI(-27.61，-4.06),P=0.008統(tǒng)計結(jié)果

分析

67第67頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月CYP2C19基因多態(tài)性對藥動學(xué)的影響t1/2共5項研究EM&HEM，P=0.54>0.05，經(jīng)固定效應(yīng)模型分析，2種基因型的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義

MD=-0.57，95%CI(-1.97，-0.84),P=0.43統(tǒng)計結(jié)果

分析

68第68頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月CYP2C19基因多態(tài)性對藥動學(xué)的影響tmax共4項研究EM&HEM,HEM&PM,P>0.05

經(jīng)固定效應(yīng)模型分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義統(tǒng)計結(jié)果

分析

69第69頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月CYP2C19基因多態(tài)性對藥動學(xué)的影響tmax共4項研究EM&PM,P<0.001，I2=93%，顯著差異

統(tǒng)計結(jié)果

分析

70第70頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月CYP2C19基因型是影響伏立康唑代謝的主要因素。相同劑量下，雜合子快代謝者與慢代謝者的血藥濃度，比純合子快代謝患者高、半衰期長、清除率下降、曲線下面基增大應(yīng)根據(jù)CYP2C19的遺傳變異，制定伏立康唑深部真菌感染的個體化藥物治療方案結(jié)論

71第71頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月

伏立康唑患者的PK/PD/PG

付雙雙段京莉翟所迪

北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科72第72頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月背景：伏立康唑藥動學(xué)的多樣性伏立康唑主要通過細(xì)胞色素P450酶CYP2C19代謝。CYP2C19基因多態(tài)性，具有野生型和非野生型。攜帶非野生型基因的人群為弱代謝者，血藥濃度高，易引起與血藥濃度相關(guān)的不良反應(yīng)。CYP2C19種群差異性：15-20%的亞洲人屬于弱代謝者，而白人和黑人中的弱代謝者僅占3-5%。起始劑量

野生型：7.2–8.9mg/kg/day

非野生型：4.4–6.5mg/kg/dayKazuakiMatsumoto，etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2009(（34）：91–94第73頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月背景：伏立康唑谷濃度與療效變量伏立康唑血漿谷濃度P

<1mg/L>1mg/L(n=13)(n=39)靜脈給藥31%61%0.05口服給藥69%39%平均劑量(mg/kg/day)78NS治療成功率7/13(54%)*34/39(88%)0.0252名確診、很可能或可能是侵襲性真菌感染的患者，在治療藥物監(jiān)測的指導(dǎo)下接受伏立康唑治療Pascualetal.ClinInfectDis2008;46:201.第74頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月背景：伏立康唑的毒性——濃度依賴1-Tanetal.JClinPharmacol2006;46:235.2-Denningetal.ClinInfectDis2002:34:563.3-Boydetal.ClinInfectDis2004;39:1241.第75頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月國外推薦的伏立康唑血藥濃度監(jiān)測水平藥物監(jiān)測適應(yīng)證治療開始后首次監(jiān)測時間（天）血藥濃度目標(biāo)值（mg/L）有效性安全性伏立康唑療效不佳胃腸功能紊亂兒童靜脈給藥轉(zhuǎn)為口服合并用藥嚴(yán)重肝病非預(yù)期的精神癥狀4-71預(yù)防，谷濃度＞0.5治療，谷濃度＞1-2谷濃度＜62谷濃度＞2谷濃度＜5.51.DavidAndes，ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.2009,p.24–342.ChristyShiner,GuidelinesforMeasuringVoriconazoleConcentration.UKHealthCare.第76頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月

國內(nèi)外伏立康唑治療的合理濃度尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

相關(guān)研究樣本量小。增加樣本量，獲得國內(nèi)人群的藥物治療最佳濃度，對伏立康唑進行TDM，及時獲得病人血藥濃度，協(xié)助臨床醫(yī)師調(diào)整藥物劑量，實現(xiàn)給藥方案個體化，確保治療安全、有效。制定中國的伏立康唑TDM指南對實現(xiàn)個體化給藥，保證用藥安全、提高臨床療效十分必要。第77頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月一、病例選擇本研究申請并通過了北京大學(xué)第三醫(yī)院倫理委員會答辯，獲得患者知情同意后，在第4-7天抽取患者靜脈血進行血藥濃度測定，并測定患者基因型。納入標(biāo)準(zhǔn)：納入血液科、ICU和急診科預(yù)防和治療性使用伏立康唑的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18歲以下；②合并使用對伏立康唑藥代動力學(xué)有嚴(yán)重影響的藥物，包括P450酶誘導(dǎo)劑和抑制劑（如利福平、利托那韋、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥、圣約翰草和西咪替丁等）；③合并使用其他抗真菌藥物；④由于治療無效或發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)中途停止用藥的患者；⑤治療初期肝腎功明顯異常者。研究最終納入了19位預(yù)防和治療性使用伏立康唑的患者。研究方法第78頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月二、儀器與試劑1.Agilent6410串聯(lián)質(zhì)譜儀與Agilent1200液相色譜系統(tǒng),均為美國安捷倫科技有限公司產(chǎn)品。2.伏立康唑?qū)φ掌罚兌?9.9%）,內(nèi)標(biāo)氯雷他定。乙睛、甲醇、叔丁基甲醚為色譜純，其他試劑為分析純，實驗用水為去離子水。三、色譜條件

色譜柱：ZorbaxEclipseXDB-C18column(504.6mm,1.8μm)；流動相：乙睛-0.1%甲酸（4:6)；流速：1.0mL/min（分流比：1:3）；柱溫：30℃；進樣量：5μL。研究方法第79頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月六、療效評價指標(biāo)治療有效的綜合指標(biāo)包括以下情況：患者未出現(xiàn)突破性真菌感染（定義參照歐洲癌癥-真菌病研究治療組織修訂標(biāo)準(zhǔn)[7]）；治療結(jié)束后7天仍存活；治療結(jié)束后患者熱退或最高體溫<38°C；未出現(xiàn)因藥物治療無效或副作用等原因而過早停用藥物。具體療效評價指標(biāo)分為四級，分別為痊愈、顯效、進步和無效。痊愈，即癥狀、體征、實驗室檢查和病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常；

顯效，即病情顯著好轉(zhuǎn)，真菌感染結(jié)果轉(zhuǎn)陰，但體征和實驗室檢查中有1項未完全恢復(fù)正常；

進步，即病情有所好轉(zhuǎn)，但不明顯；

無效，即用藥72h后病情無明顯進步或反而加重。研究方法第80頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月研究結(jié)果

1.一般情況最終納入了19名患者，其中包括外科ICU患者6名*，急診ICU患者1名和血液科患者12名。男性13名，女性6名。平均年齡為：68.2±17.1歲。2.患者病情、給藥情況以及谷濃度測定結(jié)果最終抽取了19名患者的靜脈血，測定谷濃度結(jié)果19份。3.患者基因型測定結(jié)果測定了13名患者的基因型，其中1個樣本測定失敗，共獲得12個基因型結(jié)果。具體結(jié)果見表。*其中6名ICU患者的血液樣本為王瓅玨同學(xué)收集并測定，使用該結(jié)果已獲得其本人同意。第81頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月研究結(jié)果痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查和病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常顯效：病情顯著好轉(zhuǎn)，真菌檢查結(jié)果轉(zhuǎn)陰，但癥狀、體征和實驗室檢查中有1項未完全恢復(fù)正常進步：病情有所好轉(zhuǎn)，但不明顯無效：用藥72h后病情無明顯進步或反而加重者0人0%14人73.7%3人15.8%3.臨床療效評估2人10.5%第82頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月患者給藥方法給藥劑量（mg）給藥頻率谷濃度（μg/mL）基因型代謝型不良反應(yīng)7靜脈滴注200Q12H7.38CYP2C19*1/*2HEM無8口服200Q12H1.13CYP2C19*1/*2HEM肝功異常9口服200Q12H1.82測定失敗NA無10口服200Q12H1.59CYP2C19*1/*2HEM皮疹11口服200Q12H2.59CYP2C19*1/*2HEM無12靜脈滴注200Q12H0.71CYP2C19*1/*1EM無13口服200Q12H6.98CYP2C19*2/*3PM肝功異常14靜脈滴注200Q12H6.55CYP2C19*2/*2PM肝功異常15口服200Q12H6.26CYP2C19*1/*2HEM視覺障礙16靜脈滴注200Q12H4.80CYP2C19*2/*2PM幻覺17口服200QD1.32CYP2C19*1/*2HEM無18口服200Q12H7.20CYP2C19*1/*1EM無19口服200Q12H1.93CYP2C19*1/*2HEM無表

患者基因型測定結(jié)果Table2Theresultsofgenotypeinpatients第83頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月研究結(jié)果伏立康唑的血藥濃度中位數(shù)為3.92μg·ml-1（范圍為0.71-7.38μg·ml-1），個體間濃度差異較大。伏立康唑最常見的不良反應(yīng)是肝功能損害和自限性視覺異常。本研究發(fā)生不良反應(yīng)的患者的谷濃度中位數(shù)為4.80μg·ml-1，與未發(fā)生不良反應(yīng)的患者相比其濃度偏高，毒性反應(yīng)的發(fā)生率隨血藥濃度升高而增加。13名患者中有3名為弱代謝型，其血藥谷濃度分別為6.98,6.55和4.80μg·ml-1。

第84頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)論伏立康唑濃度大于4.80μg·ml-1時，發(fā)生不良反應(yīng)的幾率增大?；蛐蜑槿醮x型患者伏立康唑谷濃度偏高，發(fā)生不良反應(yīng)的幾率增大。對ICU和血液科嚴(yán)重侵襲性真菌病患者采用伏立康唑治療過程中監(jiān)測血藥濃度有助于增加安全性；如條件允許，可對測得患者基因型，對弱代謝患者適當(dāng)降低其用藥劑量或許可以提高這些患者的安全性。第85頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月Voriconazoletherapeuticdrugmonitoring:focusonsafetyAlessandroCPasqualotto,MelissaOXavier,HuanderFAndreolla&RafaelLindenExpertOpin.DrugSaf.(2010)9(1):125-13786第86頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月研究目的對伏立康唑的治療藥物監(jiān)測相關(guān)文獻進行回顧性研究研究伏立康唑藥物代謝、與其他藥物相互作用、毒性和血藥濃度之間的關(guān)系對伏立康唑的臨床治療起到指南作用87第87頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月搜索策略對medline1964年以來的相關(guān)文獻進行檢索關(guān)鍵詞：voriconazole、drugmonitoring、CYP2C19、neurologicalanifestations,hallucinations,neurotoxsyndromes,hepatitis,toxic,photosensitivitydisorders,toxicity、toxicitytests88第88頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月研究內(nèi)容藥物代謝動力學(xué)在人種間差異CYP2C19基因多態(tài)性的影響與其他藥物間相互作用治療藥物監(jiān)測89第89頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月研究內(nèi)容：與其他藥物反應(yīng)90第90頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)論伏立康唑經(jīng)過肝臟代謝，會與其他藥物發(fā)生相互作用多項研究表明，伏立康唑的血藥濃度過高會導(dǎo)致肝毒性伏立康唑TDM可以預(yù)防毒性不良事件的發(fā)生91第91頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月Practiceguidelinesfortherapeuticdrugmonitoringofvoriconazole:AconsensusreviewoftheJapaneseSocietyofChemotherapyand

theJapaneseSocietyofTherapeuticDrugMonitoringYukihiroHamadaetal.JInfectChemother(2013)19:381–39DOI10.1007/s10156-013-0607-8第92頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月指南目的回顧各種可能影響伏立康唑代謝的因素根據(jù)最新數(shù)據(jù)為臨床用藥提出建議為實際可能遇到的困難提出解決方案第93頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月研究成員伏立康唑TDM委員會——18位TDM領(lǐng)域?qū)＜遥↗SC、JSTDM）第94頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月研究方法文獻選擇：2000年以來發(fā)表的相關(guān)研究，以及所需的1999年之前的分析數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)庫：MEDLINE、EMBASE、Cochrane檢索方法：pubmed，英文文獻；Igaku-Chuo-Zasshi，日文文獻關(guān)鍵詞：伏立康唑、TDM（人體試驗）以及相關(guān)動物試驗研究研究類型：隨機臨床試驗和meta分析為主第95頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月指南推薦分級第96頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月指南內(nèi)容伏立康唑的TDM伏立康唑的PK-PD伏立康唑TDM方法指南伏立康唑TDM中的目標(biāo)血藥濃度初次用藥管理方案其他疾病患者及兒科患者的伏立康唑TDM藥物相互作用血藥濃度監(jiān)測第97頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物相互作用伏立康唑?qū)YP2C19\2C9\3A4有強烈的抑制作用，在同時使用經(jīng)上述酶代謝的藥物時，應(yīng)做好管理伏立康唑與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑同時使用時，出現(xiàn)血鈣濃度升高2-3倍的情況，應(yīng)及時糾正第98頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月99第99頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月建立中國的伏立康唑TDM指南國家自然科學(xué)青年基金100第100頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月抗MRSA藥物替考拉寧的個體化給藥設(shè)計XiaoGuangLi1,2,YohTakekuma3,MitsuruSugawara3andKenIseki1,3*.李曉光1,2、武隈洋3、菅原満3、井関健1,3*

１Departmentofpharmacy,HokkaidoUniversityHospital北海道大學(xué)病院藥劑部２Departmentofpharmacy,PekingUniversityThirdHospital北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科

３Facultyofpharmaceuticalsciences,HokkaidoUniversity北海道大學(xué)藥學(xué)研究院第101頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月第102頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月背景

負(fù)荷劑量維持劑量基于TDM解析軟件進行個體化給藥劑量設(shè)計第一次

TDM調(diào)整劑量必要時進行其它

TDM第103頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月替考拉寧標(biāo)準(zhǔn)負(fù)荷給藥劑量方案第104頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月目標(biāo)第105頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月方法第106頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月圖2給藥劑量及天數(shù)的比較結(jié)果白柱代表“個體化劑量組”，黑柱代表“處方劑量組”“個體化劑量組”的負(fù)荷給藥劑量顯著高于“處方劑量組”（中位數(shù)，2000mgvs1600mg，P<0.05）?？偨o藥天數(shù)顯著減少（中位數(shù)，10天vs13.5天，P<0.05），總給藥劑量相對于“處方劑量組”亦明顯減少（中位數(shù)，4400mgvs5000mg,P=0.300）。第107頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月目標(biāo)谷濃度到達人數(shù)比例比較結(jié)果第108頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月個體化劑量組P處方劑量組P治療前治療后治療前治療后CRP(mg/dL)n=37/287.00±6.39(4.42)4.25±6.13(2.03)<0.016.72±6.06(4.94)4.91±5.17(2.78)0.165WBC*(×103/mm3)n=16/148.33±4.38(7.45)6.24±3.57(5.35)<0.058.40±4.75(6.15)7.94±5.62(6.45)0.463WBC(×103/mm3)n=39/284.83±4.87(3.60)4.56±3.46(3.80)0.7945.00±5.00(5.05)5.76±4.86(4.55)0.368細(xì)菌學(xué)檢查比較結(jié)果第109頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月雖然個體化劑量組的負(fù)荷劑量（給藥前3天的總劑量）明顯增高，但是由于迅速達到了有效濃度范圍，總治療時間顯著減少，從而總的給藥劑量沒有增加，反而減少。上述結(jié)果表明，適當(dāng)?shù)闹委熌繕?biāo)濃度，不僅能確保安全，有效的治療效果，還有可能減少給藥劑量，減輕病人的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)以及減緩耐藥性的產(chǎn)生。第110頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月歐洲統(tǒng)一修訂替考拉寧的產(chǎn)品說明書2013年5月30日，EMA的人用藥品委員會（CHMP）1.治療適應(yīng)證：皮膚和軟組織的復(fù)雜感染、骨和關(guān)節(jié)感染、院內(nèi)或社區(qū)獲得性肺炎、復(fù)雜的尿路感染、心內(nèi)膜炎、正在接受持續(xù)不臥床腹膜透析患者發(fā)生的腹膜炎；上述任何感染引起的菌血癥。不建議用于預(yù)防感染。必要時需聯(lián)合應(yīng)用其他抗生素，并依照官方推薦的抗生素使用方法進行治療。也可經(jīng)口服給藥用于治療艱難梭菌感染引起的腹瀉和結(jié)腸炎。111第111頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月2.用法用量及給藥方法CHMP還商定了用于成人和兒童（從出生開始）的各種感染的具體劑量范圍。這包括起始劑量和維持治療的劑量以及在腎功能下降患者中的使用劑量。對于某些類型的感染，CHMP同意可以給予更高劑量，12mg/kg，每日兩次給藥。為了確保達到有效水平，需要監(jiān)測血藥濃度。112第112頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月3.特殊警告和使用注意事項替考拉寧可能引起超敏（過敏）反應(yīng)，需要立即停藥并處理；對于使用萬古霉素過敏的患者需要警惕?？赡堋凹t人綜合征”的反應(yīng)、重度皮疹、血小板減少、腎損傷以及聽力受損。治療期間建議定期檢查血液和腎功能，并監(jiān)測對聽力。若患者接受較高起始劑量（12mg/kg，每日兩次）的治療時，應(yīng)進行嚴(yán)密監(jiān)測。113第113頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月為了能夠安全使用替考拉寧，CHMP要求生產(chǎn)企業(yè)提交一份風(fēng)險管理計劃，包括監(jiān)測加大起始劑量（12mg/kg，每日兩次）的安全性研究。（EMA網(wǎng)站）114第114頁，課件共124頁，創(chuàng)作于2023年2月SIMEFB,ROBERTSMS,PEAKESL,etal.DoesBeta-lactamPharmacokineticVariabilityinCriticallyIllPatientsJustifyTherapeuticDrugMonitoring?ASystematicRe