第中藥藥理中藥藥動學第1頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月第五章

中藥藥動學第2頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月中藥藥動學(PharmacokineticsofTraditionalChineseMedicine，PKofTCM）:

是在中醫(yī)藥理論的指導下借助于動力學原理，研究中藥單、復方及中藥活性成分、組分在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的動態(tài)變化規(guī)律及其體內(nèi)時量-時效關系，并用數(shù)學函數(shù)加以定量描述的一門學科

§１

中藥藥動學概述研究意義:

1.揭示中藥的作用機制及藥效的物質基礎，有

助于闡明中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論的科學內(nèi)涵2.闡明方劑組方原理及配伍規(guī)律

3.指導中藥制劑的工藝篩選、質量評定及劑型

改革，為中藥新藥研制提供研究思路

4.指導中醫(yī)臨床用藥，為優(yōu)化給藥方案提供依

據(jù)

5.使中藥更易被世界醫(yī)學所理解，促進中西醫(yī)

文化的交流第3頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月一、中藥的體內(nèi)過程跨膜轉運

中藥在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程中，

首要環(huán)節(jié)是跨膜轉運

*跨膜轉運有兩種形式：被動轉運和主動轉運第4頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月弱酸性藥物弱堿性藥物

HAH++A-BH+H++B[H+][A-][H+][B]

Ka=Ka=[HA][BH+][A-][BH+]10pH-pKa=10pH-pKa=[HA][B]

當[HA]=[A-]或[B]=[BH+]時，pH=pKa。所以pKa：藥物在溶液中50%離子化時的pH值*中藥成分復雜，又很難確定其pKa，故研究中藥的跨膜轉運難度較大第5頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月

如：采用Caco-2細胞模型觀察了川陳皮素的跨膜轉運機制，結果發(fā)現(xiàn)川陳皮素的跨膜轉運主要是被動擴散，并在轉運過程中存在P-糖蛋白（P-gp）的外排作用＊Caco-2細胞來源于人體結腸腺癌細胞，能分化成上皮樣單層細胞，其滲透特征與小腸類似，故可作為研究小腸上皮細胞藥物轉運和代謝的體外模型第6頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月2.吸收

中藥大部分為血管外途徑給藥，其中口服是最常用的給藥方法

研究內(nèi)容：吸收量

吸收機制

吸收速率

生物利用度

影響吸收的因素等

中藥成分復雜，存在著可吸收和不可吸收的部分實驗：大鼠在體小腸原位灌注法，發(fā)現(xiàn)附子總生物堿中烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿在大鼠小腸內(nèi)的吸收屬于一級吸收動力學過程第7頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月3.分布

藥物（中藥可吸收成分）在體內(nèi)分布大多是不均勻的，這主要取決于血漿蛋白的結合率、各器官的血流量、組織親和力、血腦屏障等因素

研究內(nèi)容：與血漿蛋白結合的情況

分布的速度與數(shù)量和分布范圍

組織的親和力

各種屏障效應等第8頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月

4.代謝大多數(shù)脂溶性藥物（中藥中可吸收成分）主要在肝臟代謝，部分也可在其他組織，被有關的酶催化而進行化學變化

研究內(nèi)容：代謝途徑及相關的代謝酶

代謝產(chǎn)物及其有無活性或毒性現(xiàn)象

肝藥酶誘導或抑制現(xiàn)象

肝功能不全時對藥物轉化的影響

中藥腸菌代謝情況第9頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月

代謝方式：I相氧化、還原、水解；II相結合

代謝結果：（1）代謝物活性降低

葛根素的代謝產(chǎn)物為大豆黃素4’，7-二-O-硫酸鹽、大

豆黃素7-O-β-D’-葡萄糖醛酸苷、大豆黃素4’-O-硫酸鹽、

大豆黃素而失效（2）形成活性代謝物

★經(jīng)腸道菌群代謝形成活性代謝物后發(fā)揮作用，如大黃結

合性蒽苷需在大腸內(nèi)細菌酶的作用下水解為苷元，刺激

大腸黏膜下神經(jīng)叢使腸蠕動增加而發(fā)揮瀉下作用

★在肝臟或其他組織代謝后產(chǎn)生活性代謝物發(fā)揮作用，如

天麻中的天麻素吸收入血后分解為天麻苷元，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、

抗驚厥作用第10頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月5.排泄

中藥可吸收成分在體內(nèi)經(jīng)吸收、分布、代謝后，最終以原形或代謝產(chǎn)物經(jīng)不同途徑排出體外

研究內(nèi)容：主要排泄途徑如經(jīng)尿、糞、膽汁排泄

的比例及排泄速率

尿中有效成分的原型和/或活性代謝物

有無腎小管主動分泌和被動再吸收

腎功能不全時對排泄的影響

經(jīng)膽汁排泄的藥物有無肝腸循環(huán)如：人口服中藥復方麻黃湯煎液，發(fā)現(xiàn)：麻黃生物堿除一小部分的甲基麻黃堿以原形排泄外，麻黃堿、偽麻黃堿、甲基偽麻黃堿、去甲基麻黃堿則主要經(jīng)代謝后從尿液排出第11頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月

二、中藥體內(nèi)藥量動態(tài)變化規(guī)律

中藥中可吸收成分在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄使其在不同器官、組織、體液間的濃度不斷發(fā)生著變化，這些變化是一個隨時間變化的動力學過程為描述這種動態(tài)變化，一般采用繪制曲線圖，選配合適的動力學模型，建立數(shù)學方程，然后計算出藥動學參數(shù)第12頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月

1.中藥時量關系

以時間為橫坐標，藥物的數(shù)量（如血中藥量、血藥濃度、累計尿藥量）為縱坐標，繪制出反應藥物（中藥）時量關系的曲線，以闡明藥物的體內(nèi)過程動態(tài)變化規(guī)律

A：靜脈注射

B：血管外給藥第13頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月基本參數(shù)（1）吸收定量參數(shù)

吸收速率常數(shù)（Ka）：反映吸收的快慢情況

生物利用度（F）：吸收利用的程度

藥峰濃度（Cmax）：指給藥后達到的最高血藥濃度

藥峰時間（Tmax）：指給藥后達到峰濃度所需的時間

吸收半衰期（t1/2Ka）

血藥濃度曲線下面積（AUC）（2）分布定量參數(shù)

表觀分布容積（Vd）：表示藥物在體內(nèi)分布程度的

假想容積，可反映中藥分布

的特點第14頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）消除定量參數(shù)

消除速率常數(shù)（Ke）：指單位時間內(nèi)藥物消除的

百分率，可反映消除的快

慢，Ke大，消除速率越快

消除半衰期（t1/2）：一般指血漿半衰期，也反

映藥物消除的快慢程度，

與Ke關系式為：

t1/2=0.693/Ke

清除率（CL）：指體內(nèi)各消除器官（腎、肝、

膽…）在單位時間內(nèi)有多少體液

中的藥物被清除。它也反映藥物

消除的快慢，與Ke、Vd的關系為

CL=Ke×Vd

平均滯留時間（MRT）第15頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月

多次給藥時，還可計算出：

（１）穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css，坪值）：是藥物多次

給藥后血藥濃度上升達到穩(wěn)態(tài)水平時的濃

度，一般需經(jīng)4-5個t1/2基本達到穩(wěn)態(tài)水

平，此時的血藥濃度呈水平波動，故有最

大穩(wěn)態(tài)血藥濃度和最小穩(wěn)態(tài)血藥濃度之分（２）平均坪值濃度（）：是指穩(wěn)態(tài)時間隔τ

內(nèi)的血藥濃度在最大和最小之間的“平

均”值，若在單位時間內(nèi)用藥量不變，不

論如何分次給藥，穩(wěn)態(tài)水平的均值是不變的（３）負荷劑量（Xo*）：首次給藥就能達到穩(wěn)態(tài)

血藥濃度的劑量這些參數(shù)的測定主要適用于單一成分的藥代動力學研究第16頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月

中藥及其復方成分復雜，進入體內(nèi)產(chǎn)生藥效的成分可能多樣，其體內(nèi)的藥代動力學行為也各不相同A，B，C，D，E，F(xiàn)為各種成分第17頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月

如何對中藥及其復方中多種成分或“活性分子群”進行吸收、分布、代謝和排泄的分析，更科學地對中藥復方進行藥代動力學研究，正是目前探索的問題—提出整合藥動學假說第18頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月2.中藥時效關系

藥物的時效關系取決于時量關系，尤其是直接取決于藥物作用靶部位的時量關系

化學藥：通過時量關系推測時效關系

中藥及其方劑：因難以測定血藥濃度，故測定

體內(nèi)效應（藥效和毒效）探求中藥的時效關系，

再間接推算藥物的時量關系

－－是我國學者提出的“生物效應法”第19頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月3.中藥時量關系和時效關系的聯(lián)合研究

中藥復方單獨進行時量關系或時效關系研究，均難于全面合理地闡明中藥復方的藥代動力學規(guī)律，因此有學者將這兩種方法結合起來：建立中藥中多種有效成分中藥PK-PD同步分析的統(tǒng)一模型，探討血藥濃度為指標的PK與以生物效應為指標的PD的相關性研究第20頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月§２中藥藥動學的基本特點一、中藥藥動學的辨證觀思想

多種假說：“證治藥動學”、“辨證藥動學”

實驗：GC法測定速效救心丸中冰片在冠心病穩(wěn)定性心絞痛患者體內(nèi)的血藥濃度，結果：

冠心病人的AUC顯著增加，Cmax明顯高于健康人

原因：冠心病心絞痛在中醫(yī)辨證屬胸痹的范疇，

患者由于血管狹窄、血液黏度增高、血流

減慢

在服用冰片后，冰片在其體內(nèi)的轉運速率

和代謝速度比在正常人體內(nèi)慢，結果使得

血藥濃度增高和AUC值增大

第21頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月二、中藥藥動學的整體觀思想如：單味藥（當歸）與復方（當歸芍藥散）－－測定阿魏酸體內(nèi)藥代動力學變化結果：

１.相同：符合二室模型，Tmax、t1/2無較大差異

2.明顯不同：復方的Cmax和AUC較高，CL較低結論：★當歸芍藥散能增加阿魏酸吸收，提高生物利用度★當歸芍藥散在臨床配伍用藥具有合理性第22頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月三、中藥藥動學的差異性

（一）種屬差異

如：以大黃素進行藥代動力學實驗，結果發(fā)現(xiàn)：

掌葉大黃唐古特大黃血Tmax2h3h尿Tmax6h8h（二）個體差異

年齡、性別、精神狀態(tài)、體質第23頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月四、中藥時效關系的不明確性

中藥粗制劑成分復雜，時效關系不明，如何確定中藥何時達峰呢？

粗略估算：

起效較快的中藥：給動物灌胃后1～2h內(nèi)采血

起效較慢的中藥：每天2次灌胃，連續(xù)給藥5天，

第6天給藥1次后1～2h采血

－－可獲得較高的血藥濃度第24頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月五、中藥量效關系的復雜性

有效成分：量效關系較明確

如：附子中去甲烏藥堿

濃度：1×10-9～5×10-8g/mL，

蟾蜍離體心臟收縮幅度增加：22%～98%

心排出量增加：15%～80%大多數(shù)中藥尤其是粗制劑：量效關系很難發(fā)現(xiàn)

★實驗方法學的問題

★中藥存在作用的對抗性成分

大鼠iv.刺人參皂苷平均動脈壓10mg/kg↓30、100mg/kg↑第25頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月§３中藥藥動學研究方法一、中藥體內(nèi)過程研究方法1.吸收研究方法

中藥?？诜o藥，胃腸道是主要的吸收途徑研究方法：在體腸回流法、在體腸灌流法

外翻腸囊法、

腸襻法

分離腸黏膜法、Caco-2細胞模型法第26頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月2.分布研究方法

測定吸收相、平衡相、分布相和消除相各組織臟器的藥物濃度

如馬錢子體內(nèi)的分布實驗：

√給藥方法：小鼠灌胃和腹腔注射

√取不同時間的血液、心、肝、脾、肺、腎、腦

、肌肉等組織和器官，采用雙波長紫外分光光

度法檢測士的寧的含量

√結果：分布首位是心，其次為腎、肺、腦、肝

、肌肉、脾，最后為血液第27頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月3.代謝研究方法（1）體內(nèi)代謝研究方法

中藥給藥后，可對整體動物的血、尿、糞或膽汁等體液或組織進行分析

常用分析儀器：HPLC、紫外、紅外、質譜、核磁共振等方法對有效成分的代謝物進行分析，闡明代謝物的結構，推斷可能的代謝途徑（2）體外代謝研究方法

①肝微粒體體外溫孵法

②重組P450酶體外溫孵法

③肝細胞體外溫孵法

④離體肝灌流法

⑤肝切片法第28頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月4.排泄研究方法（1）尿和糞便的排泄

收集一段時間的尿、糞便，測定其濃度，即可獲

得中藥從尿、糞便的排泄情況（2）膽汁排泄

動物麻醉后作膽管插管引流，待動物清醒后以各

種途徑給藥，并以合適的時間間隔分段收集膽汁

，測定其中藥原形物及代謝物，以此可獲得中藥

從膽汁的排泄情況第29頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月二、中藥血藥濃度研究方法1.直接血藥濃度法

適合已分離提純的中藥活性成分－－與化學藥物研究相同2.中藥效應成分血藥濃度法

給予單味中藥或復方中藥，不同時間測定血中有

效成分濃度，計算這些成分的藥代動力學參數(shù)，

用以說明中藥單、復方的吸收、分布、代謝和排

泄等特點如：茵陳五苓散：6，7-二甲基香豆素為指標

銀黃制劑：黃芩苷和氯原酸為指標

小柴胡湯：甘草次酸和黃芩苷為指標第30頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月一室模型

C=C0e-Kt

lgC=lgC0-

求參數(shù)值1、K值⑴先在半對數(shù)坐標紙上數(shù)據(jù)描點，看是否為直線⑵若為直線，得斜率為–，截距為lgC。LgCt回歸方程：lg回歸方程：Lg

=a+bt

K=-2.303b

C0=10aCt第31頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月

2、半衰期(halflife，t1/2)t1/2=

3、分布容積(Volumeofdistribution，V或Vd)V=

V可表示藥物的分布程度，稱之為表觀分布容積，而分布容積V隨體重而變化，如按單位體重表示，稱之分布系數(shù)ΔV

ΔV=第32頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月3.群體血藥濃度法

應用藥代動力學基本原理結合統(tǒng)計學分析研究某一

群體藥代動力學（populationpharmacokinetics

，PPK）的方法

★通常血藥濃度采樣只有幾個點，利用其稀疏數(shù)據(jù)

來研究群體的特征和變異性4.中藥毒代動力學血藥濃度法

運用藥代動力學的原理和方法定量地研究毒性劑量

下藥物在動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程

和特點，進而探討藥物毒性發(fā)生和發(fā)展的規(guī)律性

第33頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月三、中藥生物效應研究方法（藥理效應法、毒理效應法、微生物法等）藥理效應法

以中藥的效應強度，包括量效關系、時效關系為基礎的藥代動力學研究方法★效量半衰期法

*T1/2β：血藥濃度半衰期

*T1/2E：生物半衰期或藥效半衰期

*T1/2ED：效量半衰期----體內(nèi)有效藥量的半衰期

效量是指原形藥及其體內(nèi)的具有相同藥理

活性的所有代謝產(chǎn)物的總量，且其代謝產(chǎn)

物的量是以原形藥的等效量表示的第34頁，課件共40頁，創(chuàng)作于2023年2月方法與步驟1．建立量效曲線

將動物隨機分組，以臨床用藥的等效劑量為基礎，按適當?shù)牡缺汝P系向上向下各取2～3個劑量按臨床給藥途徑給藥，紀錄各劑量組的藥物效應，以對數(shù)劑量為橫座標，藥物效應百分率的機率單位為縱座標，進行直線回歸，得回歸方程，Y=Ａd+ＢdX

Ａd、Ｂd分別為量效直線的截矩和