藥物動(dòng)力學(xué)概述生物藥劑學(xué)是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過(guò)程，闡明藥物的劑型因素、用藥對(duì)象的生物因素與藥物療效相互間關(guān)系的科學(xué)。為劑型、處方及生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)以及指導(dǎo)臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。2藥物動(dòng)力學(xué)概述absorption3藥物動(dòng)力學(xué)概述distribution4藥物動(dòng)力學(xué)概述excretionmetabolism5藥物動(dòng)力學(xué)概述一、概念

1.藥物動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)

應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量描述各種途徑給藥（如靜脈注射、靜脈滴注、口服給藥等）的藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的學(xué)科。

定量描述ADME過(guò)程。藥物的吸收、分布、代謝、排泄等。6藥物動(dòng)力學(xué)概述7藥物動(dòng)力學(xué)概述2.臨床藥物動(dòng)力學(xué)(clinicalpharmacokinetics)通過(guò)對(duì)人體藥物動(dòng)力學(xué)研究、藥物濃度與藥物效應(yīng)關(guān)系研究、疾病對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程的影響規(guī)律研究、合并用藥對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程的影響規(guī)律研究等，不僅為新藥的臨床評(píng)價(jià)與臨床應(yīng)用方法提供理論依據(jù)，也為臨床個(gè)體化給藥方案的制定提供理論依據(jù)。8藥物動(dòng)力學(xué)概述3.群體藥物動(dòng)力學(xué)(populationpharmacokinetics，PPK)

利用稀疏數(shù)據(jù)研究群體的特征、變異和各種因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)影響的藥物動(dòng)力學(xué)方法；

經(jīng)典藥物動(dòng)力學(xué)基本原理和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法相結(jié)合；

主要目的是更有效地利用臨床常規(guī)血藥濃度檢測(cè)數(shù)據(jù)，獲取有用信息，定量考察患者生理、病理因素及各種隨機(jī)效應(yīng)對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，以?xún)?yōu)化個(gè)體化給藥方案。

9藥物動(dòng)力學(xué)概述合理的臨床給藥方案對(duì)提高治愈率、縮短治療時(shí)間、減少或消除毒副作用發(fā)生率、降低死亡率、減少藥物浪費(fèi)等將發(fā)揮積極的作用，最終提高臨床藥物治療水平。10藥物動(dòng)力學(xué)概述4.生理藥物動(dòng)力學(xué)模型（physiologicalpharmacokineticmodel）

血液連接各組織器官模擬機(jī)體系統(tǒng)，每一組織器官中藥物按血流速率、組織\血液分配系數(shù)并遵循物質(zhì)平衡原理進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，以此基礎(chǔ)處理藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的方法稱(chēng)為生理藥物動(dòng)力學(xué)模型。11藥物動(dòng)力學(xué)概述二、藥物動(dòng)力學(xué)的研究?jī)?nèi)容

創(chuàng)建理論模型通過(guò)模型求解藥動(dòng)學(xué)參數(shù)探討藥動(dòng)-藥效關(guān)系探討藥物結(jié)構(gòu)與藥物動(dòng)力學(xué)關(guān)系，尋找新藥藥物質(zhì)量評(píng)價(jià)指導(dǎo)臨床合理用藥隔室模型生理學(xué)模型PK-PD模型12藥物動(dòng)力學(xué)概述1.建立藥物動(dòng)力學(xué)模型

藥物動(dòng)力學(xué)研究的主要任務(wù)在于提出合理的數(shù)學(xué)模型描述不同藥物的復(fù)雜的體內(nèi)過(guò)程，并求出模型的解。

體內(nèi)藥物量與時(shí)間的關(guān)系、藥物輸入與輸出的關(guān)系、藥物在體外溶出或釋放與體內(nèi)吸收的關(guān)系、藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)的關(guān)系、特殊個(gè)體動(dòng)力學(xué)參數(shù)與群體動(dòng)力學(xué)參數(shù)的關(guān)系等都需要用合理的數(shù)學(xué)表達(dá)式進(jìn)行描述。13藥物動(dòng)力學(xué)概述2.探討藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)與藥物效應(yīng)間關(guān)系

將藥物動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)所描述的時(shí)間、藥物濃度、藥物效應(yīng)三者間關(guān)系有機(jī)地結(jié)合在一起進(jìn)行研究，形成了藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)結(jié)合模型(PK-PDmodel)。

藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)結(jié)合模型對(duì)新藥I期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)時(shí)劑量的確定、臨床藥物治療過(guò)程中給藥方法的確定以及個(gè)體化給藥方案的制定等都具有重要的意義。14藥物動(dòng)力學(xué)概述3.探討藥物結(jié)構(gòu)與藥物動(dòng)力學(xué)的關(guān)系，開(kāi)發(fā)新藥藥物動(dòng)力學(xué)研究的主要任務(wù)是指導(dǎo)新藥的定向合成，通過(guò)對(duì)先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)改造，設(shè)計(jì)出使體內(nèi)過(guò)程符合臨床需要的高效低毒藥物，以滿(mǎn)足臨床藥物治療的要求

。

15藥物動(dòng)力學(xué)概述4.探討藥物劑型因素與藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律的關(guān)系，開(kāi)發(fā)新型給藥系統(tǒng)

控釋制劑、緩釋制劑、靶向制劑、速效制劑、擇時(shí)給藥系統(tǒng)等新劑型的設(shè)計(jì)中，均需參考藥物體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律和臨床用藥要求；

藥物進(jìn)入機(jī)體后的藥時(shí)曲線是否具有控、緩釋特征、速釋特征或擇時(shí)釋放特征、藥物分布是否具有靶向特征等，已成為這些新劑型研究成功與否的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。16藥物動(dòng)力學(xué)概述5.以藥物動(dòng)力學(xué)觀點(diǎn)和方法進(jìn)行藥物質(zhì)量的認(rèn)識(shí)與評(píng)價(jià)6.應(yīng)用藥物動(dòng)力學(xué)方法與藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行臨床藥物治療方案的制定利用臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果制定臨床給藥方案和以臨床藥物動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)開(kāi)展治療藥物監(jiān)測(cè)工作，已經(jīng)成為臨床藥物治療水平提高的有效措施。

17藥物動(dòng)力學(xué)概述無(wú)效治療窗中毒MTCMEC18藥物動(dòng)力學(xué)概述

一些藥物的效應(yīng)與血藥濃度間關(guān)系藥物名稱(chēng)

血藥濃度μ·m1-1

藥物效應(yīng)水楊酸50-100鎮(zhèn)痛>250抗風(fēng)濕

350~400抗炎

550~850輕度中毒

800~1100中度中毒12500~1400重度中毒

>1600死亡19藥物動(dòng)力學(xué)概述

一些藥物的效應(yīng)與血藥濃度間關(guān)系藥物名稱(chēng)

血藥濃度μ·m1-1

藥物效應(yīng)苯妥英鈉10~20抗驚厥、抗心律失常20~30眼球震顫30~40運(yùn)動(dòng)失調(diào)

>40精神異常地高辛0.6~2.0(ng/ml)治療濃度

2.1~9.0(ng/ml)中毒濃度>15(ng/ml)致死濃度

20藥物動(dòng)力學(xué)概述三、藥物動(dòng)力學(xué)模型1.隔室模型(compartmentmodel)隔室模型是把藥物體內(nèi)分布與消除速率相似的部分用隔室來(lái)表征，將復(fù)雜的機(jī)體模擬為隔室的組合，把藥物體內(nèi)過(guò)程描述為各隔室間藥物量的變化過(guò)程，進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理的方法。21藥物動(dòng)力學(xué)概述隔室模型所指的隔室不是解剖學(xué)上分隔體液的隔室，而是按藥物分布速度以數(shù)學(xué)方法劃分的藥動(dòng)學(xué)概念。只要體內(nèi)某些部位接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似，而不管這些部位的解剖位置與生理功能如何，都可歸納為一個(gè)房室。

一室模型和二室模型在數(shù)學(xué)處理上較為簡(jiǎn)單，應(yīng)用廣泛。22藥物動(dòng)力學(xué)概述(1)一室模型(singlecompartmentmodel)

藥物進(jìn)入體內(nèi)以后，能迅速向各組織器官分布，以致藥物能很快在血液與各組織臟器之間達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡的都屬于這種模型。

單室模型并不意味著所有身體各組織在任何時(shí)刻的藥物濃度都一樣，但要求機(jī)體各組織藥物水平能隨血漿藥物濃度的變化平行地發(fā)生變化。23藥物動(dòng)力學(xué)概述24藥物動(dòng)力學(xué)概述(2)二室模型(twocompartmentmodel)

藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能很快進(jìn)入機(jī)體的某些部位，但對(duì)另一些部位，需要一段時(shí)間才能完成分布。從速度論的觀點(diǎn)將機(jī)體劃分為藥物分布均勻程度不同的兩個(gè)獨(dú)立系統(tǒng)，即“二室模型”。25藥物動(dòng)力學(xué)概述

二室模型中，一般將血液以及藥物分布能瞬時(shí)達(dá)到與血液平衡的部分劃分為一個(gè)“隔室”，稱(chēng)為“中央室”；

與中央室比較，將血液供應(yīng)較少，藥物分布達(dá)到與血液平衡時(shí)間較長(zhǎng)的部分劃分為“周邊室”或稱(chēng)“外室”。

26藥物動(dòng)力學(xué)概述27藥物動(dòng)力學(xué)概述(3)多室模型(multicompartmentmodel)

若在二室模型的外室中又有一部分組織、器官或細(xì)胞內(nèi)藥物的分布更慢，則可以從外室中劃分出第三隔室。

分布稍快的稱(chēng)為“淺外室”，分布慢的稱(chēng)為“深外室”，由此形成三室模型。

按此方法，可以將在體內(nèi)分布速率有多種水平的藥物按多室模型進(jìn)行處理。28藥物動(dòng)力學(xué)概述2.生理藥物動(dòng)力學(xué)模型(physiologicalpharmacokineticmodel)根據(jù)生理學(xué)、解剖學(xué)的知識(shí)，以血液連接各組織器官模擬機(jī)體系統(tǒng)，每一組織器官中藥物按血流速率、組織/血液分配系數(shù)并遵循物質(zhì)平衡原理進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，以此基礎(chǔ)處理藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的方法被稱(chēng)為生理藥物動(dòng)力學(xué)模型。29藥物動(dòng)力學(xué)概述

有利于描述藥物體內(nèi)分布規(guī)律；

可以具體描述組織器官中藥物濃度變化情況；

有利于以動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行藥物效應(yīng)的解釋?zhuān)?/p>

試驗(yàn)結(jié)果可以進(jìn)行種屬內(nèi)內(nèi)推或種屬間外推；

機(jī)體的病理改變可以通過(guò)模型參數(shù)的變化表現(xiàn)出來(lái)。30藥物動(dòng)力學(xué)概述3.藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ?pharmacokinetic-pharmacodynamiclinkmodel)

通過(guò)不同時(shí)間測(cè)定血藥濃度和藥物效應(yīng)，將時(shí)間、濃度、效應(yīng)三者進(jìn)行模型擬合，定量分析三者關(guān)系的方法。

31藥物動(dòng)力學(xué)概述藥動(dòng)－藥效學(xué)是綜合研究體內(nèi)藥物的動(dòng)力學(xué)過(guò)程與藥效量化指標(biāo)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程，其本質(zhì)是一種藥量與效應(yīng)之間的轉(zhuǎn)化過(guò)程。藥動(dòng)藥效結(jié)合模型在藥理學(xué)、毒理學(xué)、臨床應(yīng)用、新藥開(kāi)發(fā)等領(lǐng)域發(fā)揮越來(lái)越重要的作用，應(yīng)用于藥物作用機(jī)理的探討、臨床給藥方案的個(gè)體化、藥物治療型和安全性的評(píng)估以及預(yù)測(cè)活性化合物等工作。

33藥物動(dòng)力學(xué)概述四、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速率過(guò)程1.一級(jí)速度過(guò)程(firstorderprocesses)一級(jí)速度過(guò)程系指藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速度與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比的速度過(guò)程，也稱(chēng)一級(jí)轉(zhuǎn)運(yùn)速度過(guò)程或稱(chēng)一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。這種線性速度可以較好地反映通常劑量下藥物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程的速度規(guī)律。dX/dt=kX34藥物動(dòng)力學(xué)概述

一級(jí)速度過(guò)程具有以下特點(diǎn)：①半衰期與劑量無(wú)關(guān)；②一次給藥的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量成正比；③一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比。

多數(shù)藥物在常用劑量時(shí)，其體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等動(dòng)態(tài)變化過(guò)程都表現(xiàn)為一級(jí)速度過(guò)程。

35藥物動(dòng)力學(xué)概述

2.零級(jí)速度過(guò)程(zeroorderprocesses)

零級(jí)速度過(guò)程系指藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速度在任何時(shí)間都是恒定的，與藥物量或濃度無(wú)關(guān)。臨床上恒速靜脈滴注的給藥速率以及控釋制劑中藥物的釋放速度即為零級(jí)速度過(guò)程，亦稱(chēng)零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。dX/dt=k適用于大劑量給藥、藥物在體內(nèi)的飽和代謝適用于靜脈滴注的零級(jí)給藥、控釋制劑中藥物的零級(jí)釋放36藥物動(dòng)力學(xué)概述具零級(jí)速度過(guò)程的藥物，其生物半衰期隨劑量的增加而延長(zhǎng)；藥物從體內(nèi)消除的時(shí)間取決于劑量的大小;在一定范圍內(nèi)，分布容積與劑量無(wú)關(guān)37藥物動(dòng)力學(xué)概述3.非線性速度過(guò)程(nonlinearprocesses)

當(dāng)藥物的半衰期與劑量無(wú)關(guān)、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量成正比時(shí)，其速度過(guò)程被稱(chēng)為線性速度過(guò)程。

當(dāng)藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化過(guò)程不具有上述特征，其半衰期與劑量有關(guān)、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量不成正比時(shí)，其速度過(guò)程被稱(chēng)為非線性速度過(guò)程。

藥物體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化過(guò)程可以用Michaelis-Menten方程描述，因而也稱(chēng)Michaelis-Menten型速度過(guò)程或米氏動(dòng)力學(xué)過(guò)程。

38藥物動(dòng)力學(xué)概述

非線性速度過(guò)程的產(chǎn)生，通常是由于藥物的體內(nèi)過(guò)程有酶和載體的參與，當(dāng)藥物在高濃度時(shí)藥物的代謝酶被飽和或參與藥物透膜過(guò)程的載體被飽和。

非線性速度過(guò)程的產(chǎn)生大都與給藥劑量有關(guān)。39藥物動(dòng)力學(xué)概述五、藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)速率常數(shù)(rateconstant)

速率常數(shù)是描述速度過(guò)程的重要的動(dòng)力學(xué)參數(shù)。速率常數(shù)的大小可以定量地比較藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度的快慢，速率常數(shù)越大，該過(guò)程進(jìn)行也越快。

速率常數(shù)用“時(shí)間”的倒數(shù)為單位，如min-1或h-1。40藥物動(dòng)力學(xué)概述轉(zhuǎn)運(yùn)速率與轉(zhuǎn)運(yùn)藥物量的關(guān)系

dX/dt=kXndX/dt表示藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速率；X表示藥物量；k表示轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)；n為級(jí)數(shù)。

當(dāng)n=1時(shí)，則k為一級(jí)轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)；當(dāng)n=0時(shí)，則k為零級(jí)轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)。41藥物動(dòng)力學(xué)概述常見(jiàn)的速率常數(shù)有：

ka：吸收速率常數(shù)k：總消除速率常數(shù)ke：尿藥排泄速率常數(shù)