朊病毒與瘋牛病第1頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月一、朊病毒與瘋牛病第2頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月一、朊病毒（virino）的發(fā)現(xiàn)

人和哺乳動(dòng)物的亞急性海綿樣腦病的致病本質(zhì)，一直是神經(jīng)生物學(xué)和分子病毒學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)瘋牛病（BSE）、羊癢?。⊿C）及人的紋狀體脊髓變性病（CJD），腦軟化病（GSS），庫魯病（kuru），致死性家族失眠癥（FFI）等均屬于這種蛋白粒子病類?？蓪?dǎo)致神經(jīng)元進(jìn)行性退化變性、膠質(zhì)細(xì)胞增生及細(xì)胞內(nèi)朊病毒的自身累積等。第3頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月人和哺乳動(dòng)物朊病毒病的共同特點(diǎn)：1、潛伏期長；2、病理學(xué)特點(diǎn)：（1）神經(jīng)原、神經(jīng)軸索、星狀細(xì)胞、樹枝細(xì)胞呈進(jìn)行性空泡化；（2）神經(jīng)膠質(zhì)增生；（3）細(xì)胞外淀粉樣變性蛋白沉積，形成光鏡下可見的病理學(xué)特征：羊搔癢病相關(guān)纖絲，CJD表現(xiàn)為淀粉樣蛋白斑。第4頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月人的朊病毒病1、傳染型朊病毒?。喝鐜祠敳。摬≈饕窒拊诎筒紒喰聨變?nèi)亞的Fore族人群中發(fā)生；2、遺傳型朊病毒?。杭易逍訡JD、FFI和GSS，屬于生殖細(xì)胞突變形成的；3、散發(fā)型朊病毒?。喊ù蠖鄶?shù)CJD和部分GSS，可能與體細(xì)胞突變或朊病毒蛋白（prionprotein,PrP）的自發(fā)性構(gòu)型改變有關(guān)，而牛朊病毒傳染人造成的CJD也屬于這一類。第5頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月確定致病因子的過程為了探究這種致病原的性質(zhì)，研究人員檢測(cè)了羊搔癢病病腦勻漿對(duì)動(dòng)物的致病能力。發(fā)現(xiàn)感染因子可以通過濾器，有點(diǎn)象病毒，但與病毒不同，用福爾馬林處理不能使之完全失活。1966年，英國放射生物學(xué)家Alper發(fā)現(xiàn)，這種物質(zhì)對(duì)254nm的紫外線照射不敏感，而對(duì)237nm的紫外線敏感。1972年，由于Prusiner的一位病人死于克雅氏病，促使他開始研究這類疾病。經(jīng)過10年努力，Prusiner與其同事終于在1982年從倉鼠腦中濃縮了羊搔癢病病原成分。其濃縮成分的活性可被蛋白酶K，二乙酰焦碳酸、尿素、酚和SDS等失活，但不能被核酸酶E或紫外線照射破壞。所以Prusiner稱之為Prion,意為蛋白性感染顆粒（Proteinaceousinfectiousparticle）。這個(gè)成份中只含一種蛋白質(zhì)，稱為朊病毒蛋白（prionprotein,PrP），并命名為朊病毒（Virino）。第6頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月

英國自1985年發(fā)現(xiàn)瘋牛病到1996年，已確診有16142頭?；疾?，數(shù)以萬計(jì)的牛被撲殺、焚燒、處理，使英國蒙受巨大的經(jīng)濟(jì)損失，同時(shí)歐洲其它國家如丹麥、法國、愛爾蘭共和國等也有瘋牛病發(fā)生。特別是英國連續(xù)出現(xiàn)12個(gè)青年患新型克雅氏?。╪ewvariantcreutzfeldt-JakobDiseasenvCJD），人們懷疑該病是食用患瘋牛病的牛肉引起的，在歐洲引起了極大的恐慌，瘋牛病已成為歐洲嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和政治問題?；集偱２〉呐ＤX切片瘋牛病肆虐第7頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月二、朊病毒簡介第8頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)第9頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)1、氨基酸在蛋白質(zhì)多肽鏈中的排列順序2、肽鍵是蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)的基本結(jié)構(gòu)鍵Cα一級(jí)結(jié)構(gòu)第10頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月1、蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)是指多肽鏈本身折疊或盤曲所形成的局部空間構(gòu)象2、維持蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)主要依靠氫鍵3、主要類型是α一螺旋蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)二級(jí)結(jié)構(gòu)4、-折疊也是一種重要的二級(jí)結(jié)構(gòu)第11頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月1.蛋白質(zhì)在二級(jí)結(jié)構(gòu)形式的基礎(chǔ)上進(jìn)一步盤曲.折疊而形成特定格式的三級(jí)結(jié)構(gòu)2.三級(jí)結(jié)構(gòu)主要依靠疏水鍵3.具有三級(jí)結(jié)構(gòu)的某些蛋白質(zhì)多肽鏈即可表現(xiàn)生物學(xué)活性蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)三級(jí)結(jié)構(gòu)第12頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月1.不少蛋白質(zhì)是由兩個(gè)以上具有三級(jí)結(jié)構(gòu)的多肽鏈組成的。這些多肽鏈之間沒有共價(jià)鍵連接，而是借次級(jí)鍵締合在一起。蛋白質(zhì)的這種結(jié)構(gòu)形式稱為蛋白質(zhì)的四級(jí)結(jié)構(gòu)。2.此類蛋白質(zhì)只有完整四級(jí)結(jié)構(gòu)才有生物學(xué)活性HbA輔基蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)四級(jí)結(jié)構(gòu)第13頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月一級(jí)結(jié)構(gòu)二級(jí)結(jié)構(gòu)三級(jí)結(jié)構(gòu)四級(jí)結(jié)構(gòu)α－螺旋β－折疊第14頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月血紅蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)和四級(jí)結(jié)構(gòu)第15頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系一.一級(jí)結(jié)構(gòu)決定空間結(jié)構(gòu)1.相似結(jié)構(gòu)相似功能2.不同結(jié)構(gòu)不同功能3.一級(jí)結(jié)構(gòu)改變可導(dǎo)致分子病二.蛋白質(zhì)生物功能的表達(dá)依賴于其完整的構(gòu)象第16頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月朊病毒蛋白及其構(gòu)型轉(zhuǎn)變PrPc→PrPscPrPsc在N端切割可以產(chǎn)生PrP27-30，這種分子是一種蛋白酶抗性蛋白，能夠聚集成為棒狀淀粉樣蛋白。二級(jí)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)→轉(zhuǎn)換，PrPc

螺旋含量達(dá)到42%，片層僅占3%；PrPsc

螺旋含量降到30%，片層達(dá)到45%；PrP27-30螺旋含量則僅為21%，而片層達(dá)到54%。片層含量的增加可能是聚合成淀粉樣原纖維的最直接原因。第17頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月朊病毒的核磁共振圖譜第18頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月PrP基因與朊病毒蛋白的合成PrP基因及其編碼產(chǎn)物第19頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月朊病毒蛋白形成過程第20頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月人PrP基因突變產(chǎn)生的氨基酸替換H1-H4表示4個(gè)螺旋區(qū)；A、B、C為3個(gè)-螺旋；S1和S2為折疊；圖中H1-H4附近有13個(gè)突變。第21頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月朊病毒的復(fù)制朊病毒的復(fù)制模式A：傳染型和散發(fā)型的朊病毒復(fù)制模式；B：遺傳型的朊病毒復(fù)制模式。第22頁，課件共26頁，創(chuàng)作于2023年2月三、瘋牛病研究與分子生物學(xué)的發(fā)展第23頁，課件共2