重癥患者侵襲性肺部真菌感染阜外醫(yī)院吳慧重癥患者侵襲性肺部真菌感染阜外醫(yī)院吳慧1醫(yī)學(xué)真菌分類(lèi)醫(yī)學(xué)真菌酵母菌霉菌雙相真菌皮膚癬菌一類(lèi)特殊的致病真菌，在不同的溫度條件下可產(chǎn)生不同的形態(tài)學(xué)特征，如在人體內(nèi)部寄生或在37度條件下產(chǎn)生酵母，而在室溫條件下則產(chǎn)生霉菌

醫(yī)學(xué)真菌分類(lèi)醫(yī)學(xué)真菌酵母菌霉菌雙相真菌皮膚癬菌一類(lèi)特殊的致病2重要醫(yī)學(xué)酵母菌分類(lèi)條件致病酵母菌念珠菌屬非念珠菌屬白念珠菌非白念珠菌隱球菌屬毛孢子菌屬克柔念珠菌光滑念珠菌其它念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌酵母屬紅酵母屬重要醫(yī)學(xué)酵母菌分類(lèi)條件致病酵母菌念珠菌屬非念珠菌屬白念珠菌非3各種念珠菌感染所占比例各種念珠菌感染所占比例4醫(yī)學(xué)重要的霉菌分類(lèi)霉菌曲霉屬非曲霉屬煙曲霉非煙曲霉黃曲霉黑曲霉土曲霉構(gòu)巢曲霉鐮刀菌屬暗色孢霉賽多孢屬接合菌鏈格孢霉屬雙極菌屬萬(wàn)氏霉屬?gòu)濇邔偾巡＄牭毒怄哏牭毒舛速惗噫叨嘤惗噫吒箤倜箤俑箤倮骖^霉屬小克銀漢霉屬雜色曲霉醫(yī)學(xué)重要的霉菌分類(lèi)霉菌曲霉屬非曲霉屬煙曲霉非煙曲霉黃曲霉黑曲5致病性真菌（傳染性真菌）屬原發(fā)性病原菌，常導(dǎo)致原發(fā)性外源性真菌感染，可侵襲免疫功能正常的宿主，免疫功能正常的患者易致全身播散。病原性真菌主要有：組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足蘚菌和孢子絲菌等。條件致病性真菌（機(jī)會(huì)性真菌）如念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌屬、毛霉菌屬、青霉屬、根霉屬、犁頭霉屬、鐮刀霉及肺孢子菌等。多為腐生菌或植物致病菌，對(duì)人體的病原性弱，但在宿主存在真菌感染的易患因素時(shí)，可導(dǎo)致深部真菌感染。致病性、條件致病性真菌：致病性真菌（傳染性真菌）致病性、條件致病性真菌：6淺部真菌感染

真菌僅侵犯表皮的角質(zhì)層、毛發(fā)和甲板深部真菌感染

真菌侵入內(nèi)臟、血液、黏膜或表皮角質(zhì)層以下深部皮膚結(jié)構(gòu)引起的感染，包括局限性的單一器官感染(如肺念珠菌病、上頜竇曲霉病等)和2個(gè)及以上器官(組織)受侵犯的系統(tǒng)性真菌感染(如播散性念珠菌病、真菌血行感染等)淺、深部真菌感染：淺部真菌感染淺、深部真菌感染：7

深部真菌感染的早期診斷困難：

癥狀和體征無(wú)特異性，易被原發(fā)病或已存在的細(xì)菌感染所掩蓋。感染部位的影像學(xué)改變呈多形性，盡管高分辨薄層CT給臨床以提示，但有一定的局限性。病原體檢測(cè)不敏感，傳統(tǒng)的真菌培養(yǎng)陽(yáng)性率較低，而有時(shí)對(duì)陽(yáng)性培養(yǎng)結(jié)果（如標(biāo)本來(lái)自開(kāi)放部位）難以判斷是污染、定植還是侵襲。盡管生化和分子技術(shù)為快速診斷開(kāi)拓了廣闊的空間，但用于早期臨床診斷仍需進(jìn)一步驗(yàn)證其敏感性和特異性。

深部真菌感染的早期診斷困難：

癥狀和體征無(wú)特異性，易被原發(fā)8流行病學(xué)資料醫(yī)院感染中細(xì)菌感染67％，真菌感染23％肺部真菌感染占深部真菌感染的60％以上，發(fā)生率仍不斷增加我國(guó)以白念和曲霉菌肺部感染多見(jiàn)，分別占91.4%和5.9%白念為主，呈下降趨勢(shì)念珠菌占第一位非白念次之，呈上升趨勢(shì)曲霉及隱球菌占第二位病死率50-88％30-60%/58-90%耐氟康唑、二性霉素B的菌株有增加趨勢(shì)。流行病學(xué)資料9

主要致病菌為：

念珠菌------支氣管-肺念珠菌病曲霉菌------侵襲性肺曲霉病隱球菌------肺隱球菌病接合菌------肺毛霉病肺孢子菌：肺孢子蟲(chóng)或卡氏肺囊蟲(chóng)，已從原蟲(chóng)類(lèi)劃歸為真菌類(lèi)肺孢子菌肺炎

主要致病菌為：

念珠菌------支氣管-肺念珠菌病10

危險(xiǎn)因素

ICU患者病情危重、復(fù)雜廣譜抗生素使用侵入性監(jiān)測(cè)和治療手段的廣泛應(yīng)用（置管、胃腸外營(yíng)養(yǎng)、腎替代治療等）合并糖尿病、COPD、腫瘤等基礎(chǔ)疾病使用植入性人工裝置ICU停留時(shí)間延長(zhǎng)免疫抑制劑治療（糖皮質(zhì)激素、化療藥物、免疫調(diào)節(jié)劑）

危險(xiǎn)因素

ICU患者病情危重、復(fù)雜11IPFI的診斷要素宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)臨床診斷IPFI時(shí)要充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病。IPFI的診斷要素宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)12宿主因素發(fā)病危險(xiǎn)因素：外周血WBC<0.5×10/L,中性粒細(xì)胞減少或缺乏,持續(xù)>10d；體溫>38℃

或<36℃

，并伴有下列情況之一：1.此前60d內(nèi)出現(xiàn)過(guò)持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少(≥l0d)；2.此前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；3.有侵襲性真菌感染史；4.AIDS患者；5.存在移植物抗宿主??；6.持續(xù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(簡(jiǎn)稱(chēng)激素)3周以上；7.有慢性基礎(chǔ)疾??；8.創(chuàng)傷、大手術(shù)、長(zhǎng)期住ICU、長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣、體內(nèi)留置導(dǎo)管、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)和長(zhǎng)期使用廣譜抗生素等(任何1項(xiàng))。宿主因素發(fā)病危險(xiǎn)因素：13

臨床特征：

持續(xù)發(fā)熱>96h，經(jīng)積極的抗生素治療無(wú)效；具有肺部感染的癥狀及體征：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困難及肺部啰音或胸膜摩擦音等體征；影像學(xué)檢查可見(jiàn)除主要臨床特征之外的、新的非特異性肺部浸潤(rùn)影。

臨床特征：

持續(xù)發(fā)熱>96h，經(jīng)積極的抗生素治療無(wú)效；14微生物學(xué)檢查氣管內(nèi)吸引物或合格痰標(biāo)本直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，且培養(yǎng)連續(xù)≥2次分離到同種真菌；支氣管肺泡灌洗液(BALF)經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽(yáng)性；合格痰液或BALF直接鏡檢或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)新生隱球菌；支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體；乳膠凝集法檢測(cè)隱球菌莢膜多糖抗原呈陽(yáng)性結(jié)果；血清真菌細(xì)胞壁成份1,3-β-D-葡聚糖抗原檢測(cè)(G試驗(yàn))連續(xù)2次陽(yáng)性；血清曲霉菌半乳甘露聚糖抗原檢測(cè)(GM試驗(yàn))連續(xù)2次陽(yáng)性。

微生物學(xué)檢查氣管內(nèi)吸引物或合格痰標(biāo)本直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，且培養(yǎng)15G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)的診斷意義G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)的診斷意義16組織病理學(xué)酵母菌肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出酵母菌細(xì)胞和（或）假菌絲。肺組織標(biāo)本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽(yáng)性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。霉菌：肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出菌絲或球形體（非酵母菌的絲狀真菌），并發(fā)現(xiàn)伴有相應(yīng)的肺組織損害。肺組織標(biāo)本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽(yáng)性。肺孢子菌肺組織標(biāo)本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。組織病理學(xué)酵母菌17宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診＋＋＋＋臨床診斷＋＋＋－擬診＋＋－－診斷IPFI的三個(gè)級(jí)別宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診＋＋＋＋臨床18一、支氣管-肺念珠菌病白念珠菌感染應(yīng)用氟康唑，參考病情嚴(yán)重程度確定劑量。亦可選擇伊曲康唑、兩性霉素B（或含脂制劑）、卡泊芬凈、伏立康唑。目前非白念珠菌對(duì)氟康唑的耐藥率有上升趨勢(shì)，實(shí)驗(yàn)室在培養(yǎng)分離出念珠菌后應(yīng)鑒定出菌種。療程視治療反應(yīng)而定，要求肺部病灶基本吸收方能停藥。一、支氣管-肺念珠菌病白念珠菌感染應(yīng)用氟康唑，參考病情嚴(yán)重程19各種念珠菌感染的推薦治療用藥菌種推薦藥物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈光滑念珠菌兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈、伊曲康唑*、氟康唑*近平滑念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈熱帶念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈克柔念珠菌卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑*、兩性霉素B季也蒙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈各種念珠菌感染的推薦治療用藥菌種推薦藥物白念珠菌氟康唑、伊曲20播散性念珠菌病的治療策略

Spellbergetal.ClinInfectDis2006;42:244-251侵襲性念珠菌病確診/擬診否氟康唑棘白菌素類(lèi)脂質(zhì)體兩性霉素B伏立康唑光滑念珠菌克柔念珠菌（的風(fēng)險(xiǎn)）?否血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定?是是光滑念珠菌感染危險(xiǎn)因素HIV感染、糖尿病、長(zhǎng)時(shí)間住院、手術(shù)、導(dǎo)尿、靜脈留置導(dǎo)管以及先前使用過(guò)抗生素或氟康唑播散性念珠菌病的治療策略

Spellbergetal.21二、侵襲性肺曲霉病致病性曲霉的種群主要包括煙曲霉，黃曲霉，土曲霉等。傳統(tǒng)治療為兩性霉素B。目前通常選用伊曲康唑治療，危重患者亦可選擇伏立康唑或卡泊芬凈。必要時(shí)可聯(lián)合2種不同類(lèi)型的抗真菌藥物治療。二、侵襲性肺曲霉病致病性曲霉的種群主要包括煙曲霉，黃曲霉，土22

氣道曲霉菌分離陽(yáng)性提示真菌感染的概率

粒細(xì)胞缺乏患者－72％實(shí)體器官移植患者－58％危重癥患者－28％無(wú)經(jīng)典高危因素患者－12％

氣道曲霉菌分離陽(yáng)性提示真菌感染的概率

粒細(xì)胞缺乏患者－7223三、肺隱球菌病健康人對(duì)該菌有免疫力,當(dāng)機(jī)體抵抗力降低時(shí)，病原菌易于侵入人體致病。該菌最常侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也可引起嚴(yán)重的肺部病變，其主要感染途徑為呼吸道。隱球菌病好發(fā)于AIDS、糖尿病、晚期腫瘤、SLE、器官移植等患者。

播散型肺隱球菌病或病變雖然局限，但宿主存在免疫損害時(shí)，推薦兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶或氟康唑治療三、肺隱球菌病健康人對(duì)該菌有免疫力,當(dāng)機(jī)體抵抗力降低時(shí)，病24四、肺毛霉病

接合菌引起的接合菌病中毛霉目所致感染最為常見(jiàn)，又稱(chēng)毛霉病。其發(fā)病有多種易感因素，如高血糖、代謝性酸中毒、大劑量應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、白細(xì)胞減少等。大多數(shù)患者通過(guò)吸入空氣中毛霉孢子而感染，其次是食入或外傷致病，肺和鼻竇最常受累。目前惟一有效的治療是兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶。控制和治療基礎(chǔ)疾病特別是糖尿病酸中毒和中性粒細(xì)胞減少對(duì)肺毛霉病的治療十分重要。對(duì)于肺部局限性病變者，如能承受手術(shù)，可行外科手術(shù)治療。四、肺毛霉病接合菌引起的接合菌病中毛霉目所致感染最為常見(jiàn)，25卡氏肺孢子菌(Pneumocystiscarinii,Pc)主要引起肺部感染，稱(chēng)為卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎又稱(chēng)肺孢子蟲(chóng)病。主要見(jiàn)于艾滋病和免疫功能受損患者。五、肺孢子菌肺炎卡氏肺孢子菌(Pneumocystiscarinii,P26常見(jiàn)抗真菌藥物特點(diǎn)（一）多烯類(lèi)：

1、兩性霉素B2、兩性霉素B含脂制劑（二）唑類(lèi)：

1、氟康唑

2、伊曲康唑

3、伏立康唑（三）棘白菌素類(lèi)：

1、卡泊芬凈

2、米卡芬凈（四）嘧啶類(lèi)：5-氟胞嘧啶常見(jiàn)抗真菌藥物特點(diǎn)（一）多烯類(lèi)：27各類(lèi)抗真菌藥作用機(jī)制及位點(diǎn)米卡芬凈卡泊芬凈阻斷細(xì)胞1,3-β-D-葡聚糖的合成兩性霉素B與細(xì)胞膜上的麥角醇結(jié)合，破壞細(xì)胞膜通透性

伏立康唑

伊曲康唑酮康唑

氟康唑選擇性阻斷真菌甾醇14-α-去甲基酶，阻斷細(xì)胞麥角醇的合成

5-FC阻止DNA和蛋白質(zhì)的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麥角醇RNA合成蛋白質(zhì)合成細(xì)胞壁細(xì)胞膜各類(lèi)抗真菌藥作用機(jī)制及位點(diǎn)米卡芬凈兩性霉素B伏立康唑5-28抗菌譜廣，幾乎對(duì)所有真菌有效，較少耐藥。人體內(nèi)的腎小管細(xì)胞和紅細(xì)胞的膜上有類(lèi)固醇，故兩性霉素B易引起腎損傷和紅細(xì)胞損傷。口服和肌內(nèi)注射難吸收，且局部刺激性大，臨床采用緩慢靜脈滴注給藥，0.5-1mg/kg/d，藥毒性很大，初次注射：寒戰(zhàn)、嘔吐、體溫升高、靜脈炎；過(guò)快可致驚厥、心律失常；肝臟代謝為主，血透不能清除。含脂制劑：目前有3種制劑，兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體（ABLC），兩性霉素B膠質(zhì)分散體（ABCD）和兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB），因其分布更集中于單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)如肝、脾和肺組織，減少了在腎組織的濃度，故腎毒性較兩性霉素B去氧膽酸鹽降低。抗真菌譜同上,采用脂質(zhì)體技術(shù)制備，價(jià)格較昂貴。多烯類(lèi)——兩性霉素B抗菌譜廣，幾乎對(duì)所有真菌有效，較少耐藥。多烯類(lèi)——兩性霉素B29氟康唑主要用于念珠菌及隱球菌感染，

治療400-800mg/d，預(yù)防50-200mg/d，療程不宜超過(guò)2-3周，長(zhǎng)期治療者注意肝功能，血中藥物可經(jīng)透析清除。伊曲康唑主要用于曲霉、念珠菌、隱球菌和組織胞漿菌等感染，靜脈滴注，第1-2天200mg,bid；第3-14天200mg,qd；之后序貫使用口服液，200mg,bid。也需監(jiān)測(cè)肝功能。伏立康唑主要用于免疫抑制患者的嚴(yán)重真菌感染、急性侵襲性曲霉病、由氟康唑耐藥的念珠菌引起的侵襲性感染、鐮刀霉菌引起的感染，負(fù)荷劑量：靜脈6mg/kg,bid一天，維持劑量：靜脈4mg/kg,qd。唑類(lèi)氟康唑主要用于念珠菌及隱球菌感染，治療400-800mg30卡泊芬凈主要用于發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者疑似真菌感染的經(jīng)驗(yàn)性治療，及侵襲性念珠菌病、其他療法難控制或不能耐受的侵