2008年肺癌治療熱點(diǎn)

新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)一科

單利2008年肺癌治療熱點(diǎn)新疆醫(yī)科大1RelativeSurvival*(%)duringThreeTimePeriods,

ByCancerSite*5-yearrelativesurvivalratesbasedonfollowupofpatientsthrough2001.?Recentchangesinclassificationofovariancancerhaveaffected1995-2000survivalratesSource:Surveillance,Epidemiology,andEndResultsProgram,1975-2001,DivisionofCancerControlandPopulationSciences,NationalCancerInstitute,2004.

Site1974-19761983-19851995-2000Allsites 50 53 64Breast(female) 75 78 88Colon 50 58 63Leukemia 34 41 46Lungandbronchus 13 14 15Melanomaoftheskin 80 85 91Non-Hodgkinlymphoma 47 54 59Ovary 37 41 44?Pancreas 3 3 4Prostate 67 75 99Rectum 49 55 64Urinarybladder 73 78 82RelativeSurvival*(%)during2內(nèi)容可手術(shù)切除NSCLC的術(shù)前化療局部晚期NSCLC的多學(xué)科綜合治療晚期NSCLC的一線和二線治療晚期NSCLC靶向治療的新思路NSCLC不同群體之間化療差異的分子機(jī)制廣泛期SCLC的治療進(jìn)展內(nèi)容可手術(shù)切除NSCLC的術(shù)前化療3一、可手術(shù)切除NSCLC的術(shù)前化療

美國(guó)西南腫瘤組SWOG9900試驗(yàn)?zāi)康模涸u(píng)價(jià)NSCLC新輔助化療后手術(shù)能夠改善生存對(duì)象：ⅠB--ⅢA（T3N0-1非N2）期患者化療方案：紫杉醇225/m2+卡鉑AUC﹦6（PC）

重復(fù)三周期手術(shù)：至少為肺葉切除+縱隔淋巴結(jié)采樣術(shù)

試驗(yàn)于04年7月提前結(jié)束,但仍是NSCLC術(shù)前化療最大規(guī)模的隨機(jī)研究之一,共入組354例病人.一、可手術(shù)切除NSCLC的術(shù)前化療4S9900研究的生存結(jié)果終點(diǎn)指標(biāo)PC術(shù)前化療組180N單手術(shù)組174NP值中位無進(jìn)展生存期（月）3321HR=0.79(0.60---1.04)P=0.0983年無進(jìn)展生存率（％）47385年無進(jìn)展生存率（％）4232中位生存期（月）75463年生存率（％）6257HR=0.83(0.61---1.14)P=0.245年生存率（％）5043結(jié)論：紫杉醇+卡鉑術(shù)前化療與單獨(dú)手術(shù)相比，有提高生存的趨勢(shì)。S9900研究的生存結(jié)果終點(diǎn)指標(biāo)PC術(shù)前化療組單手術(shù)組P值中5NSCLC的術(shù)后化療

法國(guó)學(xué)者TLeChevalier領(lǐng)導(dǎo)的IALT研究是迄今為止關(guān)于術(shù)后輔助化療的最大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究，本屆ASCO年會(huì)公布了該研究7.5年的隨訪結(jié)果。盡管輔助化療對(duì)DFS仍有積極影響（HR:0.88,95%CI:0.78～0.98,P=0.02）但對(duì)OS已無益處（HR:0.91,95%CI:0.81~1.02,P=0.10）患者非肺癌死亡的HR達(dá)1.34（P=0.06）NSCLC的術(shù)后化療法國(guó)學(xué)者TLeCh6可手術(shù)切除的NSCLC

學(xué)者E.Lim等采用薈萃分析從31項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究間接比較了術(shù)前和術(shù)后化療的價(jià)值。其中21項(xiàng)為術(shù)后化療研究，10項(xiàng)為術(shù)前化療研究。最后得出的結(jié)論為：對(duì)于可手術(shù)切除的NSCLC患者，化療的時(shí)機(jī)（術(shù)前化療或術(shù)后化療）對(duì)DFS和OS無影響。可手術(shù)切除的NSCLC學(xué)者E.Lim等采用薈7二、局部晚期NSCLC的多學(xué)科綜合治療過去15年的共識(shí)：1.聯(lián)合化放療優(yōu)于單獨(dú)放療2.同期化放療優(yōu)于續(xù)貫化放療現(xiàn)在面臨的問題：哪種模式的化放療最具有優(yōu)勢(shì)？誘導(dǎo)化療→同期化放療同期化放療→鞏固化療二、局部晚期NSCLC的多學(xué)科綜合治療8CALGB39801比較紫杉醇+卡鉑同期化放療和誘導(dǎo)化療后同期化放療，兩組MST無顯著性差異。

Carter等報(bào)道與未行鞏固治療者相比，鞏固治療的療效反而差，MT26.7個(gè)月對(duì)16.1個(gè)月，3年生存率34％對(duì)23％。CALGB39801比較紫杉醇+卡鉑同9目前ⅢB期的標(biāo)準(zhǔn)治療仍是同步放化療.關(guān)于誘導(dǎo)和鞏固化療在局部晚期NSCLC多學(xué)科綜合治療中的地位尚有待于更多臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。目前ⅢB期的標(biāo)準(zhǔn)治療仍是同步放化療.10三、

晚期NSCLC的一線和二線治療(一)、一線治療★第三代含鉑方案是晚期NSCLC一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，對(duì)于PS佳的患者，可延長(zhǎng)生存期，改善生活質(zhì)量?！颎P方案在緩解率和總生存期方面同其他方案沒有明顯的優(yōu)勢(shì)，但TTP略有延長(zhǎng)。★培美曲塞單藥在一線治療的作用在研究中。三、晚期NSCLC的一線和二線治療11Gronberg等臨床研究2007ASCO上發(fā)表了挪威肺癌研究組一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床研究結(jié)果比較培美曲塞聯(lián)合卡鉑和吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療ⅢB/ⅣNSCLC的療效,>75歲用75%的劑量,培美曲塞組補(bǔ)充葉酸.VitB12Gronberg等臨床研究2007ASCO上發(fā)12隨機(jī)分組

晚期NSCLC（ⅢB--Ⅳ期）一線治療ECOGPS0-2培美曲塞+卡鉑

vs

吉西他濱+卡鉑培美曲塞500mg/m2

d1卡鉑AUC＝5d1×3吉西他濱1000mg/m2d1，8卡鉑AUC＝5d1×3研究終點(diǎn)：生活質(zhì)量總生存期毒性反應(yīng)隨機(jī)分組

晚期NSCLC培美曲塞+卡鉑vs吉西他濱13Gronberg等進(jìn)行了一項(xiàng)多中心臨床研究終點(diǎn)指標(biāo)培美曲塞+卡鉑吉西他濱+卡鉑P值生活質(zhì)量>0.05QOL量表評(píng)分總生存期(月)7.37.0>0.053/4度血小板減少48107<0.013/4度白細(xì)胞減少4489<0.013/4度中性細(xì)胞減少7898=0.02輸注血小板519＝0.02Gronberg等進(jìn)行了一項(xiàng)多中心臨床研究終點(diǎn)指標(biāo)培美曲塞吉14

分子靶向治療聯(lián)合化療是近年來研究的熱點(diǎn)

貝伐單抗是第一個(gè)被證實(shí)具有生存優(yōu)勢(shì)的靶向抗體

ECOG4599Sandler治療非鱗型NSCLC結(jié)果終點(diǎn)指標(biāo)貝伐15mg/m2+紫杉醇/卡鉑紫杉醇+卡鉑P值客觀緩解率(%)2710<0.0001TFP(月)6.44.5<0.0001MT（月）12.510.2=0.007美國(guó)FDA批準(zhǔn)貝伐單抗與紫杉醇/卡鉑聯(lián)合應(yīng)用一線治療晚期無腦轉(zhuǎn)移、無出血史的晚期非鱗型NSCLC。分子靶向治療聯(lián)合化療是近年來研究的熱點(diǎn)終點(diǎn)指標(biāo)貝伐15FLEX:First-LineErbituX-PhaseIIITrial

Pirkeretal.ASCO2008.Abstract3.Chemotherapy:cisplatin80mg/m2d1+vinorelbine25(30)mg/m2d1,8q3wkx6

Cetuximab:initialdose400mg/m2then250mg/m2weeklyPrimaryendpoint:OSN=557N=568No.PtsORRPFS,moOS,moCT56829%4.810.1CT+cetux55736%4.811.3PatientPopulationStageIIIBwetorIVNSCLCEGFR+(IHC)ECOGPS0-2StratificationPS0/1vs2WetIIIBvsIVRChemotherapyChemotherapy+

cetuximabMaintenancecetuximabuntilPDorintolerabletoxicityFLEX:First-LineErbituX-Ph16晚期NSCLC維持治療(LBA7516)

GC方案一線化療4周期后達(dá)CR、PR、SD的病人立即進(jìn)行多西紫杉醇化療或等到疾病進(jìn)展后再化療哪個(gè)更好？立即組延遲組P值PFS（月）6.52.8〈0.000112月PFS（%）209MST（月）11.99.1P=0.071今天進(jìn)進(jìn)進(jìn)歲錦旗雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但2.8月的差距還是值得重視的晚期NSCLC維持治療(LBA7516)GC方17ECOG維持治療結(jié)果352例接受吉西他濱卡鉑一線治療4周期后隨機(jī)分為吉西他濱維持組和BSC組,TTP為6.6(3.6)月比5.0(2.0)月,P<0.001.

接受吉西他濱維持治療也有延長(zhǎng)生存的趨勢(shì)ECOG維持治療結(jié)果352例接受吉西他濱卡鉑18DiagramWJTOG0203化療初治的ⅢB或Ⅳ期NSCLC

R3～6周期含鉑兩藥方案化療3周期化療后繼以吉非替尼維持主要研究終點(diǎn)OSN=598DiagramWJTOG0203化療初治的ⅢB或R3～6周19

此項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果表明，含鉑兩藥方案誘導(dǎo)化療后吉非替尼維持治療對(duì)改善生存有潛在的臨床意義，尤其是腺癌患者可能獲益更多。

20(二)、晚期NSCLC的二線治療★二線治療：多西紫杉醇培美曲塞EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）★EGFR-TKIs的療效與二線化療比較有無差異是近年研究熱點(diǎn)之一(二)、晚期NSCLC的二線治療21V-15-32試驗(yàn)(Niho)Ⅲb--Ⅳ期晚期NSCLC既往1或2個(gè)化療方案治療失敗N＝489例吉非替尼250mg/d多西紫杉醇60mg/m2隨機(jī)研究主要終點(diǎn)：評(píng)估靶向治療組總生存不低于多西紫杉醇次要終點(diǎn)：緩解率生活質(zhì)量不良反應(yīng)

致死性不良事件V-15-32試驗(yàn)(Niho)Ⅲb--Ⅳ期晚期NSCLC吉非22V-15-32試驗(yàn)結(jié)果終點(diǎn)指標(biāo)吉非替尼多西紫杉醇P值總生存期0.330無進(jìn)展生存期0.335緩解率（％）22.512.80.009生活質(zhì)量<0.05間質(zhì)性肺疾病(%)5.72.9?度不良反應(yīng)(%)40.681.6致死性不良事件40V-15-32試驗(yàn)結(jié)果終點(diǎn)指標(biāo)吉非替尼多西紫杉醇P值總生存期23四、晚期NSCLC靶向治療的新思路

★腫瘤的發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞內(nèi)分子信號(hào)通路異常改變密切相關(guān)。

★EGFR、VEGFR靶分子藥物在NSCLC治療中取得了令人鼓舞的療效,但總體療效仍不滿意。★各國(guó)學(xué)者致力于發(fā)現(xiàn)與晚期NSCLC進(jìn)展有關(guān)的分子路徑

四、晚期NSCLC靶向治療的新思路24★美國(guó)杜克大學(xué)分析研究69例復(fù)發(fā)性和49例轉(zhuǎn)移性NSCLC腫瘤標(biāo)本中6個(gè)主要分子途徑（Ras、PI3K、Akt、Src、βcatenin、E2F和Myc）的基因活性，并與之前報(bào)導(dǎo)的91例早期NSCLC患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)只有在復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性的NSCLC患者中存在多重分子路徑失調(diào)，發(fā)生率80%,且不同失調(diào)路徑患者存活期有顯著性差異。

★美國(guó)杜克大學(xué)分析研究69例復(fù)發(fā)性和49例轉(zhuǎn)移性NSCLC腫25★存在Ras、Src、PI3K路徑失調(diào)的細(xì)胞株對(duì)靶向這些路徑的治療藥物高度敏感。

★這一結(jié)果為開發(fā)治療晚期NSCLC的分子靶向藥物提供了新思路，有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)師選擇合適某一個(gè)體的特異性通路抑制劑。

★存在Ras、Src、PI3K路徑失調(diào)的細(xì)胞株對(duì)靶向這些路徑26

五、晚期NSCLC不同群體之間

化療差異的分子機(jī)制

藥理基因組學(xué)：在基因的基礎(chǔ)上闡明個(gè)體之間對(duì)藥物治療產(chǎn)生不同結(jié)果的機(jī)制，并且利用這些基因信息對(duì)不同個(gè)體或群體接受藥物治療進(jìn)行安全性、毒性和療效的預(yù)測(cè)。

FACS，LCO3，S0003三項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，TC（紫杉醇+卡鉑）治療晚期NSCLC生存率和毒性反應(yīng)在美國(guó)和日本患者中有顯著性差異，而在日本患者之間無差異。

五、晚期NSCLC不同群體之間

化療差異的分子機(jī)制27★

Gandara等應(yīng)用藥理基因組學(xué)對(duì)156例患者進(jìn)行DNA分析，觀察6個(gè)參與藥物代謝的特定基因（CYP3A4、CYP3A5、CYP2C8、NR1I2-206、ABCB1、ERCC2）是否存在變異。

★認(rèn)為晚期NSCLC化療的群體差異與患者某些涉及化療藥物代謝基因的微小變異有關(guān)，而與其來自美國(guó)或日本無關(guān)，因此對(duì)于來自世界各地有不同