腫瘤免疫治療與免疫調(diào)節(jié)劑在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療中的應(yīng)用外科治療放療化療目前的腫瘤治療方案外科治療放療免疫治療化療目前的腫瘤治療方案癌癥患者的免疫治療策略被動(dòng)免疫治療主動(dòng)免疫治療細(xì)胞免疫效應(yīng)體液免疫效應(yīng)抗體疫苗免疫調(diào)節(jié)抗體細(xì)胞因子腫瘤細(xì)胞疫苗基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗蛋白質(zhì)疫苗腫瘤相關(guān)抗原體外沖擊疫苗Rosenbergetal,NatRevCancer2008基因改造的抗腫瘤細(xì)胞Science,2006癌癥患者的免疫治療策略被動(dòng)免疫治療主動(dòng)免疫治療細(xì)胞免疫效應(yīng)體液免疫效應(yīng)抗體疫苗免疫調(diào)節(jié)抗體細(xì)胞因子腫瘤細(xì)胞疫苗基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗蛋白質(zhì)疫苗腫瘤相關(guān)抗原體外沖擊疫苗治療性

單克隆抗體a-腫瘤a-Id免疫調(diào)節(jié)性

單克隆抗體名稱(chēng)靶向

TAA目標(biāo)疾病作用機(jī)制臨床階段Rituximab(MabThera,Rituxan)CD20濾泡型LNH,oindolenteLLC CDC,ADCC,pro-apoptosi批準(zhǔn)Ibritumonabtiuxetan-(90Y)(Zevalin)CD20濾泡型LNH,oindolente局部RT(β-particelle)批準(zhǔn)Gemtuzumab-ozogamicin(Mylotarg)CD33LMACD33+Apoptosi批準(zhǔn)Alentuzumab(Campath-1H)CD52LLC-BCDC,ADCC,pro-apoptosi批準(zhǔn)EpratuzumabCD22LNHApoptosi?研究中(III期)186Re-Epratuzumab90Y-VeltuzumabCD22LNH局部RT(β-particelle)研究中(I-II期)Tositumomab-(131I)(Bexxar)CD20LNHindolente局部RT(β-particelle)研究中(II期)Apolizumab(H1D10)HLA-DRLNHPro-apoptosi;ADCC;CDC研究中(I-II期)Lintizumab(HuM195)CD33LAM,LAPPro-apoptosi;ADCC;CDC研究中(I-II期)BL22(immunotossina)CD22HCL,LLCInibizionesintesiproteica研究中(II期)LMB2(immunotossina)CD25HCLInibizionesintesiproteica研究中(II期)Lumiliximab(IDEC-152)CD23LLCADCC,pro-apoptosi研究中(I-II期)Galiximab(IDEC-114)CD80LNHindolenteADCC,pro-apoptosi?研究中(I/II期)應(yīng)用治療性單克隆抗體在造血系統(tǒng)腫瘤中對(duì)抗特定的腫瘤相關(guān)抗原NameTargetTAA TargetdiseaseMechanismofactionClinicalphaseEdrecolomab(Panorex)17-1ACacolon-rettoADCC,CDC,antiproliferativodirettoApprovatoTranstuzumab(Herceptin)HER-2CamammarioADCC,CDC,antiproliferativodiretto;down-regolazioneHER-2ApprovatoPertuzumab(2C4)HER-2Camammario,ovaio,prostata,polmone,colonADCC,CDC,antiproliferativodiretto;down-regolazioneHER-2Investigazionale(FaseI/II)Bevacizumab(Avastin)VEGFCarene,colon,NSCLC,mammella,LLC,linfomiInibizioneangiogenesi,ADCC,CDCApprovatoCetuximab(IMC-C225,Erbitux)HER-2Cacolon,testa-collo,NSCLC,pancreasBloccoinG1delciclocellulare;antiproliferativo;pro-apoptotico;inibizionemeccanismiriparazionecellulareApprovatoPanitumumab(ABX-EGF,Vectibix)EGFRCacolon-rettoPro-apoptotico,bloccofosforilazionediEGFRApprovatoSibrotuzumab(BIBH-1)Sibrotuzumab(131)IFAP(Fibroblasticactivationprotein)Cacolon-rettoADCC,CDC,pro-apoptoticoInvestigazionale(FaseI/II)Matuzumab(EMD72000)HER-1CaovaioADCCInvestigazionale(FaseI/II)Bivatuzumab-Mertasina(BIWI-1)CD44v6Catesta-colloInibitoresintesiproteicaInvestigazionale(FaseI)OregovomabCA125CaovaioADCC,CDCInvestigazionale(FaseII/III)LabetuzumabCEACacolon-rettoADCC,CDCInvestigazionale(FaseI/II)h-R3NImotuzumab(188)-ReHER-1Catesta-colloglioblastomaApoptosiRTlocale(β-particelle)Investigazionale(FaseI-II)MAb806EGFRvIIINSCLC,glioblastomaPro-apoptosi,angiogenesi?InvestigazionaleMAbG250(CAIX)MAbG250(131)IProteinaG250o(CAIX)CarenaleADCC,CDC,pro-apoptoticoInvestigazionale(FaseI)TherapeuticmAbagainstdefinedTAAinsolidtumors 癌癥患者的免疫治療策略被動(dòng)免疫治療主動(dòng)免疫治療細(xì)胞免疫效應(yīng)體液免疫效應(yīng)抗體疫苗免疫調(diào)節(jié)抗體細(xì)胞因子腫瘤細(xì)胞疫苗基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗蛋白質(zhì)疫苗腫瘤相關(guān)抗原體外沖擊疫苗FAK/cdc42/p130casS-SS-SFGFs/PDGF-B(>>A)半乳糖凝集素

-3CS鏈肌動(dòng)蛋白MUPP1Thr2256PKCaERK1/2Thr2314絲切蛋白D1D2D3Ca2+-結(jié)合區(qū)ColVI高分子量黑色素瘤相關(guān)抗原

(NG2)抗獨(dú)特性抗體疫苗方案763.74IgG2a抗NG2抗體-1NG2腫瘤抗原腫瘤NG2內(nèi)源性抗體-3(抗NG2)抗獨(dú)特性抗體疫苗免疫M(jìn)K2-23IgG1抗A1抗體-2(擬NG2)MK2-23-L1MK2-23-H3抗個(gè)體基因型單克隆抗體疫苗聯(lián)合小劑量IL-2或GM-CSF治療進(jìn)展期黑色素瘤II期試驗(yàn)接種進(jìn)度表治療周數(shù)aId2mgi.d.IL-2

(5x105

I.U./12h)0148GM-CSF(4x105

I.U./12h)或CR完全緩解,PR部分緩解,SD疾病穩(wěn)定期根據(jù)AJCC分期的臨床反應(yīng)

臨床反應(yīng)患者完全反應(yīng)的表現(xiàn)08-199903-200006-200011-200002-200108-2008PatientPatient免疫接種陽(yáng)性陰性陽(yáng)性陰性免疫接種MK2-23HMW-MAA抗原特異性B細(xì)胞對(duì)抗個(gè)體基因型單克隆抗體MK2-23(1/3000)

與HMW-MAA(1/125)的反應(yīng)N=40N=40有效接種誘導(dǎo)抗-MK2-23T細(xì)胞反應(yīng):穩(wěn)定期評(píng)估

(至少接種10次后)-35-155254565MEL592MEL629MEL640MEL721MEL497MEL635MEL687MEL691MEL713MEL723MEL735SFC/100000CD3+細(xì)胞免疫有反應(yīng)者免疫無(wú)反應(yīng)者SDSDSDSDSDPDRCRCRCRCPDM1aM1aM1aM1aN2N2N2N2N3N3N3抗-MK2-23前抗-MK2-23后存活I(lǐng)FN-ELISPOT試驗(yàn)癌癥患者的免疫治療策略被動(dòng)免疫治療主動(dòng)免疫治療細(xì)胞免疫效應(yīng)體液免疫效應(yīng)抗體疫苗免疫調(diào)節(jié)抗體細(xì)胞因子腫瘤細(xì)胞疫苗基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗蛋白質(zhì)疫苗腫瘤相關(guān)抗原體外沖擊疫苗免疫調(diào)節(jié)性抗體通過(guò)單克隆抗體對(duì)宿主

進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)抗CTLA-4:

負(fù)向信號(hào)系統(tǒng)抑制物抗CD137:正向信號(hào)系統(tǒng)促進(jìn)物抗CD40:正向信號(hào)系統(tǒng)促進(jìn)物抗OX40:正向信號(hào)系統(tǒng)促進(jìn)物抗PD-1:負(fù)向信號(hào)系統(tǒng)抑制物抗CTLA-4單克隆抗體IL-2B7MHCTCRCD28...............~抗原APCT細(xì)胞CTLA-4B7MHCTCRCD28~抗原B7TCRCD28CTLA-4...............抗原抗CTLA-4單克隆抗體MHCIL-2~用抗CTLA-4單克隆抗體(Ipilimumab與Tremelimumab)

在一系列腫瘤中的臨床研究III期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤II期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤胰腺腺癌慢性骨髓來(lái)源白血病卵巢癌濾泡型非霍杰金氏淋巴瘤腎細(xì)胞癌乳腺癌I期輸尿管上皮癌前列腺癌肺癌臨床有效性摘要

對(duì)嚴(yán)重的進(jìn)展期腫瘤阻抑CTLA-4是有效的(主動(dòng)):在單獨(dú)應(yīng)用及與其它治療方案（化療，放療，介入治療）聯(lián)合應(yīng)用中均觀察到這一效果阻抑CTLA-4可產(chǎn)生臨床持續(xù)性反應(yīng)

(20+月!!!)抗CTLA-4單克隆抗體的反應(yīng)可能出現(xiàn)持續(xù)的動(dòng)力學(xué)效應(yīng)甚至在其進(jìn)行后;阻抑關(guān)鍵位置可產(chǎn)生更強(qiáng)的T細(xì)胞反應(yīng)，進(jìn)而出現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng);但這需要時(shí)間用Ipilimumab觀察到的客觀反應(yīng)

與生存期延長(zhǎng)Numberofdeaths/numberofpatients:87/155(Dataasofcut-offdate:June2008)MedianOS=10.6月

[95%CI:7.6–17.6]47.2%存活至少一年[95%CI:39.2–56.2] 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28存活比例1.00.80.60.40.2010mg/kgIpilimumabCensored月數(shù)mWHOBORR=5.8%

[95%CI2.7–10.7](9/155獲得治療的患者)隨訪(fǎng)中位期9.6月

(范圍,0.2–24.8)mWHODCR=27.1%

[95%CI,20.3–34.8]Ipilimumab

臨床效應(yīng)

免疫細(xì)胞的激活起始較早可測(cè)定的臨床效應(yīng)出現(xiàn)于不同的時(shí)間節(jié)點(diǎn)SDPRCRPDBaseline*腫瘤體積可能包括免疫細(xì)胞的滲入及腫瘤細(xì)胞↑25%↓50%↓100%SDPRCRIpi暴露于IpilimumabT細(xì)胞活化T細(xì)胞反應(yīng)

超過(guò)12周者未被標(biāo)明腫瘤總體積*IpiIpiIpiIpiIpiIpiAdaptedfromHodiFS,etal.JClinOncol.2008;26(19S):3008新的標(biāo)準(zhǔn)可能對(duì)

評(píng)估免疫治療療效有影響WHO與RECIST在開(kāi)始治療后的不久測(cè)定化療細(xì)胞因子的活性與細(xì)胞毒性認(rèn)定新的病灶出現(xiàn)為病情“進(jìn)展”與用藥失敗WHO=世界衛(wèi)生組織;RECIST=實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)mWHO針對(duì)irResponse標(biāo)準(zhǔn)的變革CRPRSDPD

mWHO

所有病灶SPD指數(shù)lesionsSPD指數(shù)

或CRSPD指數(shù)

增長(zhǎng)

標(biāo)準(zhǔn)消失

下降>50%PR或PD>25%

不得出現(xiàn)不得出現(xiàn)基于SPD的PD新的病灶新的病灶

irCRirPRirSDirPD

irResponse

所有病灶

標(biāo)準(zhǔn)

均消失

SPD指數(shù)+任何SPD指數(shù)+任何SPD指數(shù)+任何

新的病灶

新的病灶即非

新的病灶擴(kuò)大

下降>50%irCR,irPR也非irPD>25%

可出現(xiàn)新的病灶可出現(xiàn)新的病灶

僅基于SPD的PD

Baseline患者至今仍存活,并繼續(xù)用IPILIMUMAB治療22+個(gè)月穩(wěn)定期抗CTLA-4

在胸腔惡性腫瘤中應(yīng)用研究設(shè)計(jì)隨機(jī)化

ARMA:同時(shí)治療

Ipilimumab*+

泰素/卡波鉑*

ARMB:

繼發(fā)后治療泰素/卡波鉑*+Ipilimumab*

ARMC:

對(duì)照組安慰劑+泰素/卡波鉑**泰素175mg/mqevg1q3wx6個(gè)周期

卡波鉑AUC=6g1q3wx6個(gè)周期維持階段:Ipilimumab或安慰劑(q12w)F.U.

*Ipilimumab:10mg/kgq3wx4(誘導(dǎo)階段)間皮瘤外周存在抑制免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子與Treg細(xì)胞

(DeLong,2005;Hegmans,2006)一項(xiàng)二線(xiàn)單用完全性人源化抗CTLA-4單克隆抗體治療無(wú)法切除的惡性間皮瘤Ⅱ期臨床研究癌癥患者的免疫治療策略被動(dòng)免疫治療主動(dòng)免疫治療細(xì)胞免疫效應(yīng)體液免疫效應(yīng)抗體疫苗免疫調(diào)節(jié)抗體細(xì)胞因子腫瘤細(xì)胞疫苗基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗蛋白質(zhì)疫苗腫瘤相關(guān)抗原體外沖擊疫苗一項(xiàng)關(guān)于T1聯(lián)合DTIC

加或不加IFN對(duì)DTIC聯(lián)合

IFN在Ⅳ期惡性黑色素瘤患者應(yīng)用的一線(xiàn)、隨機(jī)Ⅱ期研究結(jié)果報(bào)道。

目的為確定使用劑量、觀察腫瘤反應(yīng)與生存率。研究資助者Sigma-tau意大利ValLysSerAspAlaAlaValAspThrSerSerGluIleThrThrLeuAspLysLysGluLysGluValGluGluAlaGluAsnAc-151015202528

N-末端

乙?；?28個(gè)氨基酸多肽非四維結(jié)構(gòu)在人類(lèi)與動(dòng)物種群中高度保守的序列

最初從胸腺中提煉而得，后來(lái)通過(guò)化學(xué)合成制備制成凍干粉劑，皮下注射胸腺肽-α1(Tα1).作用機(jī)制干細(xì)胞胸腺肽a1:腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接作用-MHCI-表達(dá)腫瘤抗原ˉ腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)ˉT細(xì)胞凋亡CD4+TCD8+T-生成T細(xì)胞-IL-2,IFN-gˉIL-4,IL-10NK細(xì)胞.目的為今后的研究確定以胸腺肽1為基礎(chǔ)治療方案時(shí)的使用劑量.方法:研究設(shè)計(jì)篩選隨機(jī)化DTIC+IFN1DTIC+T1(3.2mg)DTIC+IFN+T1(1.6mg)DTIC+IFN

+T1(3.2mg)DTIC+IFN

+T1(6.4mg)2345.方法:研究治療的周期Day1胸腺肽

11.6mg,3.2mgor6.4mg/日胸腺肽11.6mg,3.2mgor6.4mg/日Day8Day11Day15Day18DTIC800mg/m2IFN3MIUIFN3MIUDay18Day11初級(jí)腫瘤反應(yīng):完全+部分(每隔兩個(gè)周期用RECIST標(biāo)準(zhǔn)作一次集中評(píng)估)次級(jí)安全性總體生存無(wú)惡化生存期方法:研究終點(diǎn)主要入選標(biāo)準(zhǔn)18歲

年齡

75歲確診為轉(zhuǎn)移性惡性黑色素細(xì)胞瘤(IV期)伴有1個(gè)無(wú)法切除的可測(cè)定的有功能的腎臟與骨髓狀態(tài)評(píng)分1(ZUBROD-ECOG-WHOscale)主要排除標(biāo)準(zhǔn)之前已用胸腺肽a1治療治療前已化療過(guò)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移伴隨或既往曾有黑色素瘤疾病史，及十年內(nèi)發(fā)生的已治愈的皮膚癌、手術(shù)治愈的宮頸原位癌，除此以外的惡性疾病史，方法:篩選標(biāo)準(zhǔn)最佳總體療效NCR(%)PR(%)CR+PR(%)DTIC+IFN9704(4.1)4(4.1)DTIC+T13.2mg992(2.0)10(10.1)12(12.1)DTIC+IFN+T11.6mg972(2.1)5(5.1)7(7.2)DTIC+IFN+T13.2mg973(3.1)7(7.2)10(10.3)DTIC+IFN+T16.4mg982(2.0)4(4.1)6(6.1)TotalThymosin3919(2.3)26(7.7)35(9.0)治療組BOR分配N(xiāo)=可評(píng)估的患者最佳總體療效(II)

NCR(%)PR(%)CR+PR(%)DTIC+IFN6502(3.2)2(3.2)DTIC+T13.2mg632(3.2)8(12.7)10(15.9)DTIC+IFN+T11.6mg642(3.1)5(7.8)7(10.9)DTIC+IFN+T13.2mg602(3.3)6(10.0)8(13.3)DTIC+IFN+T16.4mg652(3.1)4(6.1)6(9.2)完全使用胸腺肽2528(3.2)23(9.1)31(12.3)治療組中排除血清LDH

患者的BOR分配N(xiāo)=可評(píng)估的患者PFS與

OS的患者比例(ITT)DIT1.6DIT3.2DIT6.4DT3.2TotalTDI第六個(gè)月PFS11.7%21.0%13.5%15.9%15.5%9.1%生存達(dá)12個(gè)月39.2%37.1%45.5%38.8%40.3%33.2%CONFIDENTIAL總體生存率

(ITT)CONFIDENTIAL總生存率(ITT–LDH<1.2UNL)CONFIDENTIAL無(wú)惡化生存期(ITT)CONFIDENTIAL無(wú)惡化生存期

(ITT–LDH<1.2UNL)伴有嚴(yán)重或不嚴(yán)重副反應(yīng)

的患者數(shù)量DIT1.6(N=97)DIT3.2(N=97)DIT6.4(N=98)DT3.2(N=98)TotalT(N=390)DI(N=95)發(fā)生AEs患者n(%)91(94)91(94)88(90)91(93)361(93)88(93)非相關(guān)的79(81)82(85)82(84)83(85)326(84)77(81)相關(guān)的58(60)64(66)49(50)40(41)211(54)46(59)發(fā)生*SAEs患者n(%)71(73)67(69)75(76)74(75)287(74)72(76)非相關(guān)的66(68)64(66)71(72)66(67)267(68)65(68)相關(guān)的8(8)9(9)6(6)12(12)35(9)13(14)結(jié)果:1642例[DIT*6.4mg]PETCT掃描基礎(chǔ)狀態(tài)治療6個(gè)周期后*DIT6.4=DTIC+INFα+Tα16.4mg結(jié)論胸腺肽a1在所有劑量下都有良好的耐受性?xún)山M使用胸腺肽3.2mg腫瘤反應(yīng)的人數(shù)超過(guò)無(wú)效假設(shè)值(至少有9例有反應(yīng))總體生存率與無(wú)惡化生存期的數(shù)據(jù)，尤其是LDH正常者的(具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義),支持III期臨床計(jì)劃的可實(shí)施性未來(lái)最佳的III期研究中治療方案可使用DTIC+Thymosin3.2mg聯(lián)合治療中a干擾素的作用具有爭(zhēng)議性

致謝

SIGMA-TAU參與的研究人員(部分被招募的患者）RobertoCameriniSimo