喹諾酮類(lèi)抗菌藥大全第1頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月41235內(nèi)容介紹喹諾酮類(lèi)抗菌藥概述喹諾酮類(lèi)抗菌藥共性我院常用氟喹諾酮類(lèi)藥物我國(guó)對(duì)喹諾酮類(lèi)抗菌藥的管理不合理處方舉例第2頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月概述第3頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月喹諾酮市場(chǎng)2010年喹諾酮類(lèi)藥超過(guò)目前銷(xiāo)路最好的頭孢菌素類(lèi)，成為抗菌藥物市場(chǎng)中增長(zhǎng)最快的一類(lèi)藥物，占世界抗感染藥物市場(chǎng)的18.5%，平均年增長(zhǎng)率7%。

2009年國(guó)內(nèi)抗感染藥市場(chǎng)

2009國(guó)內(nèi)22個(gè)城市樣本醫(yī)院抗感染類(lèi)藥品以24.3%的份額居各類(lèi)藥品銷(xiāo)售的第一位。其中，喹諾酮類(lèi)銷(xiāo)售金額為16.08億元，是居頭孢菌素和青霉素之后的第三大類(lèi)抗感染藥物，占9.15%的份額。第4頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)病2h后外院本院

喹諾酮類(lèi)（quinolones）抗菌藥是指人工合成的含4-喹諾酮（或稱(chēng)吡酮酸）母核的一類(lèi)藥物。

“沙星”定義第5頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月與其它抗菌藥無(wú)交叉耐藥性繁殖期殺菌劑不良反應(yīng)少穩(wěn)定性好劑型多樣抗菌譜廣抗菌力強(qiáng)口服吸收好組織濃度高特點(diǎn)第6頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月退市發(fā)展史萘啶酸1964第一代1970s吡哌酸第二代1994Levofloxacin

左氧氟沙星司帕沙星1997曲伐沙星格帕沙星1985替馬沙星19861992氧氟沙星Norfloxacin諾氟沙星1984第一個(gè)氟喹諾酮類(lèi)藥物環(huán)丙沙星依諾沙星1993第三代第四代帕珠沙星吉米沙星加雷沙星西他沙星加替沙星克林沙星2000sMoxifloxacin

莫西沙星1999第7頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)抗菌譜抗菌強(qiáng)度臨床應(yīng)用現(xiàn)狀第一代血藥濃度低組織濃度低大多數(shù)G－菌＋泌尿道感染已淘汰第二代血藥濃度低尿藥濃度高大多數(shù)G－菌、部分G＋菌、銅綠＋＋腸道感染尿路感染較少應(yīng)用第三代血藥濃度高組織分布廣半衰期長(zhǎng)G－、G＋、銅綠、衣原體、支原體、軍團(tuán)菌、分枝桿菌＋＋＋廣泛廣泛應(yīng)用第四代吸收快組織分布廣半衰期長(zhǎng)G－、G＋、銅綠、衣原體、支原體、軍團(tuán)菌、分枝桿菌、厭氧菌＋＋＋＋廣泛廣泛應(yīng)用四代喹諾酮藥物比較第8頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月喹諾酮類(lèi)抗菌藥共性第9頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu)：4-喹諾酮（或稱(chēng)吡酮酸）母核甲基哌嗪環(huán)(氧氟、左氧)F、中樞滲透性哌嗪環(huán)（環(huán)丙）抗菌活性(銅綠、金葡)環(huán)丙基（環(huán)丙、莫西、加替）抗菌活性（非典型病原體）活性所必需基團(tuán)抗G+菌活性：OH<F<Cl<OCH3<NH<CH3抗菌活性增強(qiáng)甲氧基（莫西、加替）抗菌活性（厭氧菌）與旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合力13456第10頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月光毒性和遺傳毒性：CH3>H>NH2與茶堿相互作用、遺傳毒性金屬離子鰲和作用與GABA的結(jié)合與茶堿相互作用光毒性：F>Cl>N>H>OMe（司帕、洛美光敏反應(yīng)）各取代基與毒性的關(guān)系13456第11頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月加分減分濃度依賴(lài)性廣譜殺菌藥抗菌作用取決于峰濃度，隨藥物濃度增加，抗菌作用增強(qiáng)Cmax/MIC＞10AUC/MIC≥125對(duì)多數(shù)G－菌有強(qiáng)效。某些品種對(duì)G＋菌、厭氧菌、結(jié)核桿菌、軍團(tuán)菌、衣原體、支原體也有較強(qiáng)作用。G＋菌：莫西＞加替＞左氧＞環(huán)丙厭氧菌：莫西＝加替＞左氧＞環(huán)丙抗菌作用第12頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月AUC/MIC與療效的關(guān)系第13頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抑制細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶II(DNA回旋酶)抑制細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶IV其它DNA回旋酶使DNA保持高度卷緊狀態(tài)，G－菌拓?fù)洚悩?gòu)酶IV負(fù)責(zé)將子代的DNA解環(huán)，G＋菌作用機(jī)制—抑制細(xì)菌DNA合成抑制細(xì)菌RNA及蛋白質(zhì)合成，誘導(dǎo)菌體DNA錯(cuò)誤復(fù)制，抗菌后效應(yīng)（PAE）第14頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月拓?fù)洚悩?gòu)酶IV(parC,parE)拓?fù)洚悩?gòu)酶II(gyrA,gyrB)左氧氟沙星作用機(jī)制第15頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月口服吸收良好，F(xiàn)e2＋

、Ca2＋、Mg2＋影響吸收吸收血漿蛋白結(jié)合率低（14-30%），分布廣、組織濃度高分布經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)氧化代謝大多數(shù)藥物主要經(jīng)腎臟排出，腎功能減退時(shí)需調(diào)整劑量排泄多數(shù)半衰期較長(zhǎng)（5-7h，甚至10+h），可qd給藥半衰期體內(nèi)過(guò)程第16頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第17頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月泌尿生殖道感染呼吸系統(tǒng)感染消化系統(tǒng)感染其它感染多重耐藥的銅綠假單胞菌感染－環(huán)丙沙星包括成人患者傷寒沙門(mén)菌的治療骨骼系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染、敗血癥等廣左氧、氧氟、環(huán)丙－TB左氧、莫西－非典型病原體臨床應(yīng)用第18頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月天然耐藥率極低，但后天耐藥發(fā)展迅速本類(lèi)藥物間有交叉耐藥與其他類(lèi)抗菌藥無(wú)交叉耐藥常見(jiàn)耐藥菌：大腸、金葡、銅綠、腸球耐藥性第19頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第20頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)對(duì)大腸埃希菌的耐藥率監(jiān)測(cè)時(shí)間醫(yī)院數(shù)

環(huán)丙沙星左氧氟沙星莫西沙星2002-2003年-59.6%51.5%39.6%2004-2005年20家64.9%56.7%55.7%2006-2007年84家71.3%*67.2%*-*個(gè)別省市對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率高于80%，對(duì)左氧氟沙星的耐藥率接近80%第21頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2013年第一季度

我院分離率前三位G+菌和G-菌對(duì)FQs耐藥率63.7%大腸埃希菌藥物金黃色葡萄球菌糞腸球菌屎腸球菌銅綠假單胞菌鮑曼不動(dòng)桿菌環(huán)丙沙星31.7%86.3%左氧氟沙星65.4%40%70.8%第22頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月耐藥機(jī)制1靶位改變主要靶位的點(diǎn)突變可使ＭＩＣ上升，但達(dá)不到耐藥。主要靶位多個(gè)突變或主次靶位同時(shí)突變，耐藥上升。

外膜通透性降低主動(dòng)泵出系統(tǒng)的激活或外膜孔蛋白的表達(dá)改變。

質(zhì)粒介導(dǎo)此機(jī)制單獨(dú)存在時(shí)只會(huì)使細(xì)菌產(chǎn)生低水平耐藥。同時(shí)存在其他耐藥機(jī)制時(shí)，可增強(qiáng)細(xì)菌耐藥水平。第23頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月防耐藥突變濃度理論1防耐藥突變濃度(mutantpreventionconcentration，MPC)是指抑制第一步或下一步耐藥突變株生長(zhǎng)所需的最低抗菌藥物濃度。當(dāng)藥物濃度高于MPC時(shí)，病原菌必須同時(shí)發(fā)生2次或更多次耐藥突變才能生長(zhǎng)，MPC是嚴(yán)格限制耐藥突變株選擇的抗菌藥濃度閾值?？咕帩舛仍诓≡腗SW(MPC與MIC間的濃度差，即耐藥突變選擇窗)之內(nèi)時(shí)，耐藥突變株會(huì)被選擇性富集擴(kuò)增。治療肺鏈時(shí)，耐藥突變株選擇性增殖的風(fēng)險(xiǎn)：左氧＞加替＞莫西第24頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月用法濃度依賴(lài)性抗菌藥多數(shù)半衰期較長(zhǎng)抗菌后效應(yīng)明顯多數(shù)qd給藥高劑量不易耐藥第25頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不良反應(yīng)藥物上市時(shí)間退市時(shí)間退市原因替馬沙星19921992溶血性貧血、肝腎損害、低血糖司帕沙星19931995嚴(yán)重光毒性在法國(guó)被嚴(yán)格限制適應(yīng)證格帕沙星19971999心臟不良事件曲伐沙星19971999嚴(yán)重肝毒性被美國(guó)嚴(yán)格限制使用，被歐洲終止上市克林沙星19991999嚴(yán)重光毒性和低血糖而撤回上市申請(qǐng)加替沙星19992006血糖代謝紊亂、心臟不良事件第26頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胃腸道反應(yīng)CNS毒性皮膚及光敏反應(yīng)跟腱炎心臟毒性血糖異常不良反應(yīng)軟骨損害肝功能異常第27頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月最常見(jiàn)，氟羅、司帕、格帕>10%，其它2-8%一般可耐受，停藥可恢復(fù)常見(jiàn)胃部不適、消化不良、惡心、腹瀉等胃腸道反應(yīng)第28頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月輕者失眠、頭昏、頭痛、眩暈、視覺(jué)異常（長(zhǎng)期大量用藥可致白內(nèi)障、視力喪失、色覺(jué)障礙），重者精神異常、抽搐、驚厥發(fā)生率1.5-9%，諾氟、加替、莫西>環(huán)丙>氧氟>左氧常見(jiàn)于用藥劑量過(guò)大、有精神病或癲癇病史、與茶堿、非甾體抗炎藥或CYP450抑制劑合用時(shí)機(jī)制：①含氟，具脂溶性，能透過(guò)血腦屏障②阻斷抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA與受體的結(jié)合，中樞興奮③N-甲基-D-門(mén)冬酰腺苷受體和興奮性氨基酸受體激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性第29頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月皮疹、血管神經(jīng)性水腫、皮膚瘙癢等。光照處皮膚瘙癢性紅斑，重者糜爛、脫落，停藥可恢復(fù)。發(fā)生率：洛美、氟羅>司帕>依諾>克林>曲伐>加替>莫西>氧氟、環(huán)丙、諾氟與劑量密切相關(guān)，還與8位取代基、紫外光照射強(qiáng)度和時(shí)間及機(jī)體自身敏感性有關(guān)。

機(jī)制：FQs進(jìn)入皮膚受紫外光照射，藥物吸收的光能激發(fā)活性氧產(chǎn)生，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)而損傷皮膚。皮膚反應(yīng)及光敏反應(yīng)第30頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月?lián)p傷幼齡動(dòng)物負(fù)重關(guān)節(jié)的軟骨，兒童關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)水腫。發(fā)生率與年齡、劑量相關(guān)，成人和兒童約為0.1%和2%-3%。培氟14%，其它1.5%機(jī)制：FQs與鎂離子發(fā)生螯合反應(yīng)，造成局部鎂離子缺乏,進(jìn)而影響軟骨細(xì)胞表面整合素及其后續(xù)反應(yīng)。軟骨損害第31頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月表現(xiàn)：血壓升高或下降、心肌梗死、心動(dòng)過(guò)緩、心律不齊或尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(TDP)。發(fā)生率與劑量相關(guān)QT延長(zhǎng)發(fā)生率：司帕>格帕>莫西>加替>吉米>左氧>環(huán)丙格帕沙星因發(fā)生嚴(yán)重尖端扭轉(zhuǎn)型室速致死而被撤市。危險(xiǎn)因素：合用可延長(zhǎng)QT藥(三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、胺碘酮、特非那定、紅霉素、西沙比利等)，或引起心動(dòng)過(guò)緩的藥物(如普萘洛爾)，或CYP450抑制劑，電解質(zhì)紊亂。

機(jī)制：藥物進(jìn)入心肌細(xì)胞后，阻滯K+

通道，使復(fù)極減慢，QT間期延長(zhǎng)，引發(fā)心律不齊。心臟毒性第32頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月表現(xiàn)：糖尿病者高血糖或低血糖，正常人高血糖，一般發(fā)生在用藥3天之內(nèi)。

代表藥物：克林沙星、加替沙星、左氧氟沙星加替沙星于1999年上市，2006年5月施貴寶將該產(chǎn)品全球撤市，2007年1月我國(guó)在說(shuō)明書(shū)增添此項(xiàng)禁忌癥。

危險(xiǎn)因素：合用口服降糖藥，老人，糖代謝紊亂者，尤其腎功能不全的糖尿病患者

機(jī)制：刺激胰島素釋放，影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制糖異生。血糖異常第33頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不宜用于兒童（<18歲）、孕婦、哺乳婦女不宜用于有精神病或癲癇病史者喹諾酮類(lèi)過(guò)敏者禁用禁忌證第34頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月與抗酸藥、含金屬離子的藥物同服時(shí)，間隔2-4h。慎與茶堿類(lèi)或非甾體抗炎藥合用。大量使用或尿pH值在7以上時(shí)易出現(xiàn)結(jié)晶尿，故應(yīng)多飲水，保持24h尿量在1200ml以上。保存時(shí)避免日照。應(yīng)用洛美、氟羅、司氟、環(huán)丙時(shí)，患者盡量避免或減少日照。本類(lèi)藥物對(duì)血管有刺激性，高濃度或輸注速度過(guò)快可引起靜脈炎、局部疼痛等，故溶媒應(yīng)不少于100ml，以250ml為宜，輸注速度不宜過(guò)快，每100ml輸注時(shí)間不少于1小時(shí)。注意事項(xiàng)第35頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月常用喹諾酮類(lèi)藥物第36頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月氟喹諾酮類(lèi)藥物藥動(dòng)學(xué)比較F-生物利用度t1/2-半衰期

諾氟沙星環(huán)丙沙星左氧氟沙星洛美沙星帕珠沙星莫西沙星加替沙星F(%)35-4549-70近100近98/9096分布廣廣,膽汁腦脊液廣廣廣廣廣t1/2(h)3-446-87-81.65128排泄腎臟膽汁腎臟膽汁腎臟腎臟腎臟糞便腎臟腎臟腎功減退輕度不減輕度不減減量減量減量不需減量減量第37頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月宜空腹服用?？诜锢枚鹊?，用于敏感菌所致腸道、泌尿生殖道感染，效佳，治療呼吸道、皮膚、軟組織和眼部感染，療效一般。對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌感染無(wú)臨床價(jià)值。諾氟沙星：膠囊（氟哌酸）第38頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月本類(lèi)藥物中，體外抗菌活性最強(qiáng)者。對(duì)銅綠假單胞菌活性強(qiáng)，常與其他藥物聯(lián)用治療銅綠感染。用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨關(guān)節(jié)、腹腔及皮膚軟組織感染。常見(jiàn)胃腸反應(yīng)，餐后服可減輕。靜滴時(shí)，局部血管刺激反應(yīng)?？烧T發(fā)跟腱炎和跟腱撕裂，老年人和運(yùn)動(dòng)員慎用。環(huán)丙沙星：膠囊/注射液第39頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月全球129個(gè)國(guó)家18年臨床應(yīng)用，超過(guò)6億張?zhí)幏礁咝?、安全。?duì)MRSA、表葡、鏈球、腸球、厭氧的活性強(qiáng)于環(huán)丙沙星。

支原體、衣原體、軍團(tuán)菌－較強(qiáng)作用。敏感菌引起的各種急慢性感染、難治性感染。不良反應(yīng)發(fā)生率低（第4代以外的喹諾酮中最低）。主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)。左氧氟沙星：注射液（可樂(lè)必妥/左克）、片（可樂(lè)必妥/來(lái)立信）第40頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月莫西沙星：片/注射液（拜復(fù)樂(lè)）減少主動(dòng)外排引起耐藥(肺炎鏈球菌,金黃色葡萄球菌)增強(qiáng)抗G+菌活性減少G+菌耐藥性的發(fā)生增強(qiáng)抗厭氧菌活性NHNNFHHOOOOHH3C阿扎環(huán)第41頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

2004年居美國(guó)抗感染藥物口服劑組第10位，銷(xiāo)售額達(dá)2.3億美元，市場(chǎng)增幅為3.5%；在注射劑組位于第28位，銷(xiāo)售額是0.2億美元，市場(chǎng)增幅為30.1%。半衰期12h，肝腎雙通道排泄。抗菌活性強(qiáng)，對(duì)G＋菌作用強(qiáng)于同類(lèi)藥，且較少引起耐藥。用于敏感菌所致呼吸道感染、皮膚軟組織感染。經(jīng)腎排泄少，不用于泌尿道感染的治療。莫西沙星：片/注射液（拜復(fù)樂(lè)）第42頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

1999年，因明顯延長(zhǎng)QT間期而被FDA要求在說(shuō)明書(shū)中闡明。.P<0.001莫西沙星致QT間期延長(zhǎng)發(fā)生率第43頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

1、使用莫西沙星存在爆發(fā)型肝炎的風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致致命性肝臟衰竭；并可能引起可能致命的大皰皮膚反應(yīng)，如Stevens-Johnson綜合征（SJS）或中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。

2、莫西沙星禁止用于肝功能受損(ChildPughC)的患者以及轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常限度5倍以上的患者。

3、如果上述早期體征或癥狀出現(xiàn)，患者應(yīng)該停止使用莫西沙星的治療并聯(lián)系其主治醫(yī)生。

4、當(dāng)處方莫西沙星時(shí)，應(yīng)對(duì)以官方關(guān)于合理使用抗生素的指南為考慮依據(jù)，尤其是在治療輕中度感染的時(shí)候。

2008年2月拜耳致歐洲醫(yī)生一封信第44頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月.uk英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局第45頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月歐洲藥品管理局限制令（2008-7）1.限制含莫西沙星口服藥的使用只能在其他抗生素不能使用或使用無(wú)效的情況下，用于治療急性細(xì)菌性鼻竇炎、AECOPD、CAP2.加強(qiáng)對(duì)含莫西沙星口服藥的警示1）腹瀉2）婦女及年老患者的心衰3）嚴(yán)重皮膚反應(yīng)4）致命肝損傷等

口服莫西沙星好處遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)，但應(yīng)限制使用第46頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月……第47頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月CDAD:艱難梭菌相關(guān)腹瀉（屬抗菌藥引起腸道菌群失調(diào)所致二重感染）莫西引起CDAD的高發(fā)生率,將莫西替換成左氧后,CDAD發(fā)生率顯著降低莫西沙星引起腹瀉第48頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月我國(guó)對(duì)喹諾酮類(lèi)抗菌藥的管理第49頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)熱患者肯定存在感染，應(yīng)使用抗菌藥血象升高患者肯定存在感染，應(yīng)使用抗菌藥只要有炎癥，就應(yīng)使用抗菌藥某些免疫力低下患者容易感染，應(yīng)使用抗菌藥使用激素患者，應(yīng)使用抗菌藥抗菌藥使用過(guò)程中的某些誤區(qū)第50頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥使用過(guò)程中的不合理現(xiàn)象不合理劑量不當(dāng)無(wú)指征預(yù)防用藥給藥方法不當(dāng)聯(lián)合用藥不當(dāng)用藥起點(diǎn)高頻繁更換第51頁(yè)，課件共57頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1細(xì)菌耐藥嚴(yán)重2延誤治療3醫(yī)療費(fèi)用增加4破壞機(jī)體正常菌群5不良反應(yīng)增多