β受體阻滯劑

在高血壓治療中的地位解疑西安交大醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院牟建軍β受體阻滯劑

在高血壓治療中的地位解疑西安交大醫(yī)學院第一附1β阻滯劑履歷表1894年----發(fā)現腎上腺，腎上腺激素1948年----Ahlquist發(fā)現α和β受體1958年----發(fā)現β受體阻滯劑1962年----pronethalol（丙萘洛爾）臨床治療心絞痛，后因致癌性被淘汰1964年----propranolol（心得安）上市，治療心絞痛和高血壓，發(fā)明者英國科學家布萊克(JamesBlack)1988年12月10日榮獲第八十八屆諾貝爾獎1970s以來廣泛用于治療高血壓β阻滯劑履歷表1894年----發(fā)現腎上腺，腎上腺激素2-阻滯劑是治療高血壓一線藥物1970s以來廣泛用于治療高血壓1984年JNC推薦（ArchInternMed1984,144:1045-1057）多年來來各權威機構屢屢推薦1993年美國JNC-V（ArchInternMed1993,153:154-183）2019年美國JNC-VI（ArchInternMed2019,157:2413-2446）2019年WHO/ISH（JHypertens2019,17:151-183）英國，加拿大，新西蘭，澳大利亞高血壓指南……2019JNCⅦ，ECS指南-阻滯劑是治療高血壓一線藥物1970s以來廣泛用于治療高血3對β阻滯劑用于降壓治療的質疑對β阻滯劑用于降壓治療的質疑4-阻滯劑在降壓方面的弱勢某些-阻滯劑（非選擇性、水溶性）長期應用對血糖、血脂產生不利影響；某些-阻滯劑（非選擇性、水溶性）長期應用造成肢端循環(huán)減弱；-阻滯劑(阿替洛爾)對中心動脈壓降低作用較弱；-阻滯劑在降低心血管事件以外（腦卒中）的證據不足。-阻滯劑在降壓方面的弱勢50246810121416發(fā)生首次事件的患者比例(%)心血管死亡、中風、心肌梗塞的聯合終點氯沙坦阿替洛爾LIFE:主要聯合終點研究月份0612182430364248546066氯沙坦(n)46054524446043924312424741894112404738971889901阿替洛爾(n)45884494441443494289420541354066399238211854876校正后危險性下降 13.0%,p=0.021未校正危險性下降 14.6%,p=0.009Dahl?fBetalLancet2019;359:995-1003.危險病人數0246810121416發(fā)生首次事件的患者比例(%)心血6依治療意愿LIFE:新診斷糖尿病氯沙坦阿替洛爾阿替洛爾(N=3979)氯沙坦(N=4019)研究月份06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10校正后危險性下降 25%,p<0.001未校正危險性下降 25%,p<0.001B.Dahl?fattheAmericanCollegeofCardiology,Atlanta,GA,March17-20,2019.到達終點比率依治療意愿LIFE:新診斷糖尿病氯沙坦阿替洛爾阿替洛爾7Lancet報告了Lindholm薈萃分析，心血管疾病的一級預防中，高血壓患者在采用受體阻滯劑長期治療期間，與其他降壓藥的比較中沒有獲得更大利益，反而增加腦卒中的風險16%；2019年英國高血壓學會（BHS）公布的NICE指南提出，受體阻滯劑不能長期作為高血壓的一線初始治療藥物；Lancet報告了Lindholm薈萃分析，心血管疾病的一級8英國成人高血壓管理指南（2019）新確診

高血壓患者選擇藥物流程圖年齡<55歲55歲(A)ACEI(C)CCB(D)利尿劑ACEI+CCB或ACEI+利尿劑ACEI+CCB+利尿劑加用:利尿劑或受體阻滯劑或受體阻滯劑第一步第二步第三步第四步ACEI+CCB或ACEI+利尿劑(B)阻滯劑英國成人高血壓管理指南（2019）新確診

高血壓患者選擇藥物9β阻滯劑還是

降壓治療的一線用藥嗎？β阻滯劑還是

降壓治療的一線用藥嗎？10從高血壓的發(fā)病機制分析從高血壓的發(fā)病機制分析11血壓=心排血量x周圍血管阻力高血壓=心排血量增加和/或周圍血管阻力增加前負荷體液容量腎：鈉潴留外源性鈉攝入遺傳因素心肌收縮力心率血管收縮交感神經系統腎素-血管緊張素-醛固酮系統KaplanNM.CurrOpinNephrolHypertens1994高血壓的形成機制血壓=心排血量x周圍血12SchlaishMPHypertension2019;43:169去甲腎上腺素釋放增加肌肉交感興奮高血壓時交感活性增加BP107/58BP148/102ECGMSNABP(mmHg)BA48y.o.femaleBP:107/58mmHgMSNA:32burstspermin45burstsper100hb49y.o.femaleBP:148/102mmHgMSNA:42burstspermin77burstsper100hb15010050p<0.01MSNA(bursts/100heartbeats)100806040200NTEHA8006004002000TotalbodyNEspillover(ng/min)CardiacNEspillover(ng/min)RonalNEspillover(ng/min)B8060C40200250200150100500NTEHNTEHNTEHSchlaishMPHypertension2019;13交感神經活化的不利影響

心肌細胞功能障礙和死亡

引發(fā)心肌缺血引發(fā)心律失常加快心率交感神經活化的不利影響

心肌細胞功能障礙和死亡14Framingham：心率與死亡率GillmanMW,etal.AmHeartJ1993;125:1148-1154

Framingham：心率與死亡率GillmanMW,e15CumulativesurvivalRHRinquintilies-<62bpm63-70bpm71-76bpm77-82bpm->83bpm1.00.90.80.70.60.50.005.0010.0015.0020.00YearsafterenrolmentFigure1 adjustedforage,gender,hypertension,diabetesmellitus,cigarettesmoking,clinically significantcoronaryvessel,EF,recreationalactivity,treatmentwithantiplatelets, diuretics,b-blockers,andlipid-loweringdrugs.RHR,restingheartrate.n=24,913FU14.7yearsArielDiazetal.EHJ2019由靜息心率校正后高血壓患者總死亡的生存曲線CumulativesurvivalRHRinquin16從高血壓的發(fā)病機制反映出β阻滯劑降壓治療的合理性從高血壓的發(fā)病機制反映出β阻滯劑降壓治療的合理性17從循證醫(yī)學角度分析從循證醫(yī)學角度分析18STOP-2:ResultsPatientsatrisk:CaAACEibb/d1510500123456Timesincerandomisation(years)Patientswith

primaryendpoint(%)bb/dACEiCaA219622052213215621592163209421042118202920422057195019581979142214051426137613521368HanssonLetal,Lancet2019STOP-2:ResultsPatientsatris19STOP-2:Results

Relativerisk*

(95%CI)pCardiovascularMortality0.99(0.84-1.16)0.89AllMyocardialInfarction1.04(0.86-1.26)0.69AllStroke0.89(0.76-1.04)0.13AllMajorCVEvents0.96(0.86-1.08)0.49TotalMortality1.01(0.89-1.14)0.92IncidenceofDiabetesMellitus0.96(0.75-1.23)0.77IncidenceofAtrialFibrillation1.09(0.92-1.31)0.32IncidenceofCongestive

HeartFailure0.95(0.79-1.14)0.55NewerTherapy(ACEi/CaA)betterConventionalTherapy(bb/d)better0.51.02.0*Adjustedforage,sex,diabetes,diastolicbloodpressureandsmokingRelativeriskof(ACEi/CaA;n=4401)vsconventionaltherapy(b-blocker/diuretic;n=2213)HanssonLetal,Lancet2019STOP-2:Results

Relativerisk*20BPLTTC第二輪分析發(fā)表于

Lancet2019;362:1527-3529項試驗，162,341例受試者17,000起主要心血管事件BPLTTC第二輪分析發(fā)表于Lancet2019;3621

0.51.02.00.97(0.92,1.03)1.04(1.00,1.09)1.02(0.98,1.07)2/01/01/1主要心血管事件

比較不同的積極和對照治療危險比(95%CI)有利于前者有利于后者相對危險血壓差異(mmHg)ACEI相比D/BBCA相比D/BBACEI相比CA0.51.02.00.97(0.92,1.03)122心血管死亡

比較不同的積極治療

0.51.02.01.03(0.94,1.13)1.05(0.97,1.13)1.03(0.95,1.11)2/01/01/1危險比(95%CI)有利于前者有利于后者相對危險血壓差異(mmHg)ACEI相比D/BBCA相比D/BBACEI相比CA心血管死亡

比較不同的積極治療0.51.02.01.023總死亡率

比較不同的積極治療

0.51.02.01.04(0.98,1.10)0.99(0.95,1.04)1.00(0.95,1.05)2/01/01/1危險比(95%CI)有利于前者有利于后者相對危險血壓差異(mmHg)ACEI相比D/BBCA相比D/BBACEI相比CA總死亡率

比較不同的積極治療0.51.02.01.04242019英國高血壓指南 由于缺乏除阿替洛爾以外的其它β受體阻滯劑治療高血壓的研究資料，將從阿替洛爾得出的結論推廣到所有的β受體阻滯劑仍存擔憂，指南制訂小組認為需要設計良好的采用其它β受體阻滯劑治療高血壓的臨床研究，來推翻目前的結論。2019英國高血壓指南 由于缺乏除阿替洛爾以外的其它β受體阻252019年《ESC/ESH高血壓診療指南》

β阻滯劑仍是一線降壓藥物五類主要的降壓藥：噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、ACEI、ARB都適用于高血壓的初始和維持治療?。iuseppeMancia,Co-Chairperson,GuyDeBacker,etal.EuropeanHeartJournal(2019)28,1462–1536.2019年《ESC/ESH高血壓診療指南》

β阻滯劑仍是一26高血壓患者降壓治療的獲益?主要來自血壓下降

降壓是硬道理！！來自不同降壓藥？！高血壓患者降壓治療的獲益?主要來自血壓下降降壓是27β受體阻滯劑在高血壓治療中的地位解疑課件281.Preventionofstroke預防腦卒中CCB>阻滯劑/利尿劑/>ACEI/ARB

292.PreventionofCKD腎臟保護ARB/ACEI>阻滯劑/利尿劑，CCB

303.PreventionofMI心臟保護ACEI≈利尿劑/阻滯劑

>CCB

31-受體阻滯劑治療高血壓的合理性有符合發(fā)病機制的合理性臨床試驗和臨床使用證實其有效性和安全性可單獨使用或與其他作用機制的抗高血壓藥物聯合使用尤其適用于伴勞力性心絞痛、心肌梗死后、快速性心律失常和心力衰竭的患者安全、有效、經濟-受體阻滯劑治療高血壓的合理性有符合發(fā)病機制的合理性32?冠心病?心絞痛?ACS?心肌梗死?CAD二級預防?糖尿病?慢性穩(wěn)定性收縮性心力衰竭?室上性和室性心律失常（快速性）-阻滯劑降壓的最佳人群（1）

強適應癥（ClassI）?冠心病-阻滯劑降壓的最佳人群33?高血壓伴心率增快者?社會心理應激者?焦慮等精神壓力增加者?圍術期高血壓?青少年和妊娠婦女?主動脈夾層?肥厚性心肌病?二尖瓣脫垂?

高循環(huán)動力狀態(tài)（甲亢、高原）?

原發(fā)性震顫?

偏頭痛：緩解率高達60-80%

-阻滯劑降壓的最佳人群（2）?高血壓伴心率增快者-阻滯劑降壓的最佳人34各種β阻滯劑療效都一樣嗎？各種β阻滯劑療效都一樣嗎？35心臟和血管腎上腺素能受體分布及藥理作用器官優(yōu)勢受體生理作用心肌1>

2正性變力、變時、變傳導血管平滑肌1、2血管收縮2血管舒張冠狀血管2血管舒張心臟和血管腎上腺素能受體分布及藥理作用器官優(yōu)勢受體36

β阻滯劑的發(fā)展非選擇性如普萘洛爾選擇性如比索洛爾、美托洛爾、阿替洛爾非選擇性而又具有其它作用如卡維地洛、布新洛爾第一代第二代第三代β阻滯劑的發(fā)展非選擇性選擇性非選擇性而又具有其它作37Lindholm薈萃分析中的臨床試驗Dutch-TIACoope(HEP)MRC-oldSTOP-HTESTIPPPSHMRC-1Vs安慰劑或不治療比較ASCOT-BPLAMRC-oldBerglundNORDILCONVINCESTOP-2ELSAUKPDSHAPPHYYurenevINVEST?MRC-1LIFEvs.其他降壓治療Berglund

n=106Yurenev

n=304MRC-1

n=8700非阿替洛爾試驗未包括MAPHY試驗(美托洛爾)N=360093%的患者使用阿替洛爾Lindholm薈萃分析中的臨床試驗Dutch-TIA38AreBeta-BlockersAsGoodAs

OtherTherapies?－AtenololLindholm,Lancet2019Stroke?-blockern/NOtherdrugn/NRR95%CIMyocardialinfarction?-blockern/NOtherdrugn/NAllCauseMortality?-blockern/NOtherdrugn/NASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRCOldUKPDSTotaleventsTestforheterogeneity:x2=11.58(p=0.04)ASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRCOldUKPDSTotaleventsTestforheterogeneity:x2=5.80(p=0.33)ASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRCOldUKPDSTotaleventsTestforheterogeneity:x2=3.01(p=0.70)422/961814/1157201/11309309/458856/110217/3581019/28132327/96399/1177176/11267232/460545/108121/400810/28169444/961817/1157441/11309188/458880/110246/3581216/28132390/963918/1177452/11267198/460548/108161/4001167/28169820/961817/1157893/11309431/4588167/110259/3582387/28132738/963913/1177873/11267383/4605134/108175/4002216/281690.50.711.52Favours?-blockerFavoursOtherdrugRR95%CI0.50.711.52Favours?-blockerFavoursOtherdrug0.50.711.52Favours?-blockerFavoursOtherdrug1.29(1.12-1.49)1.58(0.69-3.64)1.14(0.93-1.39)1.34(1.13-1.58)1.22(0.83-1.79)0.90(0.48-1.69)1.26(1.15-1.38)RR95%CIRR95%CIRR95%CIRR95%CI1.14(1.00-1.30)0.96(0.50-1.85)0.97(0.85-1.11)0.95(0.78-1.16)1.63(1.15-2.32)0.84(0.59-1.20)1.05(0.91-1.21)1.11(1.01-1.22)1.33(0.65-2.73)1.02(0.93-1.11)1.13(0.99-1.29)1.22(0.99-1.51)0.88(0.64-1.20)1.08(1.02-1.14)AreBeta-BlockersAsGoodAs

39AreBeta-BlockersAsGoodAsOtherTherapies?－non-atenololLindholm,Lancet2019Stroke?-blockern/NOtherdrugn/NYurenevMRCTotaleventsTestforheterogeneity:x2=6.09(p=0.01)YurenevMRCTotaleventsTestforheterogeneity:x2=0.39(p=0.53)BerglundYurenevMRCTotaleventsTestforheterogeneity:x2=3.32(p=0.20)?-blockern/NOtherdrugn/N?-blockern/NOtherdrugn/NMortalityofallcausesMortalityinfarction5/531/150120/4403126/46064/537/154128/4297139/45047/150103/4403110/45536/154119/4297125/44516/15042/440348/455311/15418/429729/4451RR95%CIRR95%CIRR95%CIRR95%CIRR95%CIRR95%CI0.56(0.21-1.48)2.28(1.31-3.95)1.20(0.30-4.71)1.20(0.41-3.48)0.84(0.65-1.10)0.86(0.67-1.11)1.25(0.36-4.40)0.15(0.02-1.18)0.91(0.72-1.17)0.89(0.70-1.12)0.50.711.52Favours?-blockerFavoursOtherdrug0.50.711.52Favours?-blockerFavoursOtherdrug0.50.711.52Favours?-blockerFavoursOtherdrugAreBeta-BlockersAsGoodAsO40CliveRosendorffetal.Circulation.2019;115;2761-2788.“……ACEI/ARB/利尿劑存在類效應,它們的作用機制和副反應存在一致性；同樣明確的是,β阻滯劑和CCB存在較大的異質性,不同藥物差異很大”2019AHA高血壓冠心病降壓治療的建議

---不同β阻滯劑差別很大CliveRosendorffetal.Circul41一個好的-受體阻滯劑1-選擇性

+脂溶性–內在擬交感活性一個好的-受體阻滯劑1-選擇性+脂溶性–內在擬交421-選擇性-受體阻滯劑的優(yōu)勢治療效益更確切降壓/抗心絞痛/心肌梗死/心力衰竭主要靠阻滯1-受體不良反應更少見不影響糖代謝：安全用于合并糖尿病的患者不影響脂代謝不增加氣道阻力：合并慢支、肺氣腫的患者安全性更高對外周血管阻力影響小1-選擇性-受體阻滯劑的優(yōu)勢治療效益更確切43β阻滯劑的β1受體選擇性選擇比率（%）比索洛爾倍他洛爾美托洛爾阿替洛爾卡維地洛SmithCandTejtlerM.CardiovascDrugsTher2019;13:123-126β阻滯劑的β1受體選擇性選擇比率（%）比索洛爾倍他洛爾美托洛44選擇性越高，降壓幅度越大801001201401601800周2周4周比索洛爾(n=44)美托洛爾(n=43)SBPDBP****血壓(mmHg)選擇比率(%)比索洛爾美托洛爾HaasisRetal.EurHeartJ1987;8(supplM):103-113SmithCandTejtlerM.CardiovascDrugsTher2019;13:123-126選擇性越高，降壓幅度越大80100120140160180045一個好的-受體阻滯劑1-選擇性

+脂溶性

–內在擬交感活性一個好的-受體阻滯劑1-選擇性+脂溶性–內在擬交46水脂雙溶的β受體阻滯劑

藥動學特性最好胃腸吸收肝臟“首過效應”生物利用度血漿半衰期通過血腦屏障親脂性快，吸收率高高低短易親水性吸收率低低低長難水脂雙溶吸收率高低高長易水脂雙溶的β受體阻滯劑

藥動學特性最好胃腸吸收肝臟生物血漿通47一個好的-受體阻滯劑1-選擇性

+脂溶性–內在擬交感活性一個好的-受體阻滯劑1-選擇性+脂溶性–內在擬交48

無內在ISA、高選擇性的β1阻滯劑治療MI療效更佳無ISA選擇性無ISA的β阻滯劑-30-20-10有ISA的β阻滯劑0死亡率降低（%）無ISA非選擇性有ISA選擇性有ISA非選擇性無內在ISA、高選擇性的β1阻滯劑無ISA無ISA的β阻滯49慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南

中華醫(yī)學會心血管病分會中華心血管病雜志編輯委員會具有內在擬交感活性-阻滯劑心臟保護作用較差更傾向于使用選擇性1-受體阻滯劑，如比索洛爾或美托洛爾中國心絞痛指南慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南

中華醫(yī)學會心血管病分會中50-阻滯劑的藥理學特性1選擇脂溶性內在擬交感醋丁洛爾+++阿替洛爾++––倍他洛爾++––比索洛爾++++–布新洛爾–+–卡維地洛–+++–美托洛爾++++–納多洛爾–––普萘洛爾–+++–噻嗎洛爾–++–-阻滯劑的藥理學特性1選擇脂溶性內在擬交感醋丁洛爾++51β阻滯劑治療

老年單純收縮期高血壓的爭議β阻滯劑治療

老年單純收縮期高血壓的爭議52β阻滯劑不能減少

老年高血壓患者的心血管事件？

研究平均年齡（年）基線血壓（mmHg）脈壓（mmHg）結論MRCElderly70185/9194利尿劑在減少心血管事件方面優(yōu)于阿替洛爾HEP69196/9997阿替洛爾明顯減少卒中，但在心血管事件方面無作用LIFE67174/9876氯沙坦在減少心血管事件與卒中方面優(yōu)于阿替洛爾ASCOT63164/9470安氯地平±培哚普利在減少心血管事件方面優(yōu)于阿替洛爾±利尿劑以上研究都使用阿替洛爾作為一線治療藥物Medicalresearchcouncilworkingparty.BrMedJ1992;304:405–12.CoopeJ,WarrenderTS.BrMedJ1986;293:1145–51.KjeldsenSE,DahlofB,DevereuxRB,etal.JAMA;2019;288:1491–8.DahlofB,SeverP,PoulterN,etal.Lancet2019;366:895–906.β阻滯劑不能減少

老年高血壓患者的心血管事件？研究平均年齡53老年收縮期高血壓：

大動脈僵硬度與脈壓波形改變大動脈的增齡性改變主要表現為管壁僵硬度增加，順應性減低；脈波傳導速度加快，反射波射入點提前。老年收縮期高血壓：

大動脈僵硬度與脈壓54Figure1中心動脈壓與脈搏反射波的形成Figure1中心動脈壓與脈搏反射波的形成55Figure1DLVLAPStrokeLVHCoronaryEvents(MI..)左室負荷增加舒張期冠脈灌注壓降低中心動脈壓與靶器官損害Figure1DLVLAPStrokeLVHCorona56TheCAFEinvestigators.Differentialimpactofbloodpressure-loweringdrugsoncentralaorticpressureandclinicaloutcomes.PrincipalresultsoftheConduitArteryFunctionEvaluation(CAFé)study.Circulation.2019,113:1213-1225..DecreaseinthecentralAorticBPwaslinkedtosignificantreductioninCVeventsAmlodipine+AcertilAtenolol+thiazideTheCAFEinvestigators.Differ57阿替洛爾為什么不能改善

老年高血壓患者的心血管事件？阿替洛爾部分阻滯β2受體，不能改善血管順應性；降低中心動脈壓的效果較差；不能有效逆轉左心室肥厚；谷峰比值為30%，一日一次不能有效控制24小時血壓DeCesarisR,RanieriG,FilittiV,AndrianiA.AmJHypertens1992;5:624–8.HirataK,VlachopoulosC,AdjiA,O'RourkeMF.JHypertens2019;23:551–6.DevereuxRB,DahlofB,GerdtsE,etal.Circulation2019;110:1456–62.NeutelJM,SmithDHG,RamCV,etal.AmJMed1993;94:181–7.阿替洛爾為什么不能改善

老年高血壓患者的心血管事件？阿替洛爾58高選擇性β1受體阻滯劑

有效改善順應性高選擇性β1受體阻滯劑

有效改善順應性59比索洛爾顯著提高血管順應性RiskG.Asmar,MD,et.al.AmJCardiol1991;68:61-64安慰劑比索洛爾*P<0.001vs安慰劑00100100200200外周動脈順應性變化（cm4,

dyna-1,10-9）脈搏波傳導速率（m/s）12.812.612.89.7*比索洛爾顯著提高血管順應性RiskG.Asmar,M60

長效β受體阻滯劑與靶器官保護長效β受體阻滯劑與靶器官保護61清晨：發(fā)生的心血管事件“高峰”心肌缺血心肌梗死突發(fā)心源性死亡腦血管意外 栓塞 出血清晨：發(fā)生的心血管事件“高峰”心肌缺血62清晨高發(fā)心血管事件的機制MulcahyDBloodPressMonit2019;3:29-34血小板聚集

纖維蛋白溶解

血粘度心率血壓收縮兒茶酚胺血管緊張素II一過性缺血室性心律失常心源性猝死ACS(UA、STEMI、NSTEMI)

心律失常閾值血管收縮需氧量斑塊破裂?腎素-

血管緊張素

系統激活清晨高發(fā)心血管事件的機制MulcahyDBloodPr63

如何能減少晨峰心血管事件的危險？β受體阻滯劑在高血壓治療中的地位解疑課件64控制血壓、交感神經、RAS晨峰現象：

降低心血管危險血壓晨峰現象與心血管并發(fā)癥的高發(fā)時間一致（包括猝死、急性心肌梗死、缺血及出血性腦卒中等）；交感神經晨峰現象易引起心血管事件發(fā)生；清晨是RAAS系統最活躍的時刻；控制晨峰是預防心血管事件的治療目標之一！6:000:0012:0018:00Mulleretal.NEnglJMed1985;313:1315–1322Marleretal.Stroke1989;20:473–476Timeofday控制血壓、交感神經、RAS晨峰現象：

降低心血管危險血壓晨峰65各種β受體阻滯劑作用時間

血漿半衰期有效作用時間服藥次數比索洛爾10-12小時22-24小時1次/日阿替洛爾6-9小時10-14小時2次/日美托洛爾3-4小時7-8小時2-3次/日卡維地洛7小時14小時2次/日BisoDIASEndgültig66各種β受體阻滯劑作用時間比索洛爾一日一次給藥

能有效避免高血壓晨峰危險平均收縮壓變化(mmHg)-5-10-15-20010a.m4p.m10p.m4a.m10a.m服藥一天中的時間比索洛爾(n=107)阿替洛爾(n=96)夜間比索洛爾阿替洛爾谷峰比值（%）NeutelJM,SmithDHG,RamCV,etal.Applicationofambulatorybloodpressuremonitoringindifferentiatingbetweenantihypertensiveagents.AmJMed1993;94:181–7.比索洛爾一日一次給藥

能有效避免高血壓晨峰危險平均收縮壓變化67

緩釋劑、控釋劑易受胃腸環(huán)境影響年齡pH值胃腸動力學食物影響吸收血藥濃度理想藥物緩，控釋劑型緩釋劑、控釋劑易受胃腸環(huán)境影響血藥濃度理想藥物68

高血壓是異質性疾病，發(fā)病機制復雜，存在個體差異，且不同發(fā)病機制之間密切聯系，五類主要的降壓藥物作用機制卻各不相同。交感神經系統腎素-血管緊張素系統鹽-體液內皮系統關于高血壓聯合治療OsamuIimura.CurrentHypertensionReports,2000;2:421-422高血壓是異質性疾病，發(fā)病機制復雜，存在個體差異69峰效應時間不同機制

副作用靶器官保護聯合治療為什么需要聯合治療70峰效應時間不同機制副作用靶器官保護聯合治療為什么需要聯合ALLHATANBPCOOPEEWPHELIFEHOT90INSIGHTINVESTMAPHYMRCIMRCIINORDILSHEPSTOP-1STOP-2SYST-EURVA Average62%100%41%55%66%45%52%51%34%48%82%54%60%90%35%93%33%41%眾多臨床實踐證實：

大多數高血壓患者需聯合治療才能達標0102030405060708090100%Updatedfrom:CocaA.JCardiovascPharmacol2019;34:29–35聯合治療患者比例（%）ALLHAT62%100%41%55%66%45%52%5171↓CVrisk=(BP↓Power+CVProtection)↑Compliance什么是一個聯合治療基礎用藥的條件？降壓療效心血管保護依從性↓CVrisk=(BP↓Power+CVProtecti72權威指南推薦：低劑量固定復方制劑

可以作為高血壓治療的初始用藥可采用單藥或小劑量聯合進行初始治療，必要時增加劑量兩種藥物的固定復方可以簡化治療方案，提高依從性2019年ESC/ESH高血壓防治指南2019年中國高血壓防治指南：權威指南推薦：低劑量固定復方制劑

可以作為高血壓治療的初始用73NotatGoalBloodPressure(<140/90mmHg)

(<130/80mmHgforthosewithdiabetesorchronickidneydisease)InitialDrugChoicesDrug(s)forthecompellingindicationsOtherantihypertensivedrugs(diuretics,ACEI,ARB,BB,CCB)

asneeded.WithCompelling

IndicationsLifestyleModificationsStage2Hypertension

(SBP>160orDBP>100mmHg)

2-drugcombinationformost(usuallythiazide-typediureticand

ACEI,orARB,orBB,orCCB)Stage1Hypertension

(SBP140–159orDBP90–99mmHg)

Thiazide-typediureticsformost.

MayconsiderACEI,ARB,BB,CCB,

orcombination.WithoutCompelling

IndicationsNotatGoal

BloodPressureOptimizedosagesoraddadditionaldrugs

untilgoalbloodpressureisachieved.

Considerconsultationwithhypertensionspecialist.JNCVII:以利尿劑為基礎的兩藥聯合

是高血壓治療的初始用藥方案注：固定劑量聯合治療的初始劑量多為低劑量NotatGoalBloodPressure(<174β阻滯劑+利尿劑

指南推薦的高血壓初始治療聯合方案中國高血壓防治指南，2019年修訂版TheSeventhReportoftheJointNationalCommitteeonPrevention,Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodPressure中國高血壓防治指南β阻滯劑+利尿劑

指南推薦的高血壓初始治療聯合方案中國高血壓75年ESH-ESC歐洲高血壓指南

β阻滯劑與利尿劑依然是合理聯合β阻滯劑與利尿劑的聯合療效在長期成功的應用中得到了證實只是伴代謝