從高血糖的發(fā)生機制和危害

看糖尿病治療的進展

2型糖尿病病理生理機制的認識StumvollM,GoldsteinBJ,vanHaeftenTW.

Type2diabetes:principlesofpathogenesisandtherapy.Lancet.2005Apr9;365(9467):1333-46.糖尿病基因脂肪因子炎癥機制高血糖游離脂肪酸其它因素糖尿病遺傳、脂肪細胞功能、炎癥機制和氧化應激是近年來糖尿病病理生理機制研究中取得的最重要進展2型糖尿病病理生理機制的認識StumvollM,Gold2型糖尿病中的胰島素抵抗啟動因素信號介導機制失活途徑激活途徑惡化途徑高血糖高NEFAPTP1BPKC活化TNF-α脂肪因子C-JUN激酶IKKβ炎癥介質IL－6SOCS－3PTEN酪氨酸脫磷酸化抑制性P-ser信號IRS蛋白降解脂質脫磷酸化胰島素胰島素受體酪氨酸激酶IRS蛋白PI3’-激酶PI3’-P刺激性P-ser信號糖/脂代謝葡萄糖穩(wěn)態(tài)異常脂聯素MAPKStumvollM,GoldsteinBJ,vanHaeftenTW.Type2diabetes:principlesofpathogenesisandtherapy.Lancet.2005Apr9;365(9467):1333-46.2型糖尿病中的胰島素抵抗啟動因素信號介導機制non-esterifiedfattyacids(NEFA)游離脂肪酸P-ser磷酸化絲氨酸細胞因子信號傳導抑制蛋白(suppressorofcytokinesignaling3,SOCS-3)PTEN：(phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosometen)，為一新發(fā)現的抑癌基因，其中文名為人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因，位于10q23.3，轉錄產物為515kbmRNA。屬于PTP（proteintyrosinephosphatases）基因家族成員。non-esterifiedfattyacids(NE功能（正常狀態(tài)）PTEN基因可以調控某種特殊蛋白的合成，而體內幾乎所有組織都含有這種蛋白質。這種蛋白質作為一種腫瘤抑制因子，通過阻止細胞生長、分裂的速度過快或者分裂不受控制的方式，進而調控細胞分裂周期。磷酸基包括三個氧原子和一個磷原子，PTEN蛋白可通過去除磷酸基進而修飾其他蛋白質和脂肪。基于這種特性，PTEN蛋白被定性為磷酸酶。PTEN酶參與化學通路的傳導，可以把信號傳導給細胞，使細胞停止分裂并進入程序性死亡（細胞凋亡）。這些功能可以阻止不受控制的細胞生長進而限制腫瘤的形成。有證據顯示，PTEN酶還有協助控制細胞轉移、細胞與周圍組織的粘附和血管發(fā)生等功能。此外，這種酶可能在維持細胞遺傳信息的穩(wěn)定性上具有重要作用。意義抑癌基因PTEN于1997年首次被報道之后即成為研究熱點。磷酸酶基因（PTEN）是迄今發(fā)現的第一個具有雙特異磷酸酶活性的抑癌基因,也是繼p53基因后另一個較為廣泛地與腫瘤發(fā)生關系密切的基因.PTEN蛋白在細胞生長、凋亡、粘附、遷移、浸潤等方面具有重要作用.PTEN基因是眾多腫瘤預后的評價指標,研究其作用機制對腫瘤的診斷及其基因治療具有重要意義功能（正常狀態(tài)）1988年Tonks等首次在人的胎盤細胞中分離和純化了第一個37kDa的蛋白酪氨酸磷酸酶1B（ProteinTyrosinePhosphatase-1B，PTP-1B）。PTP1B是一種胞內PTP，位于內質網，在人體的各種組織中都有表達；其與蛋白酪氨酸激酶（ProteinTyrosineKinases，PTK）共同維持著酪氨酸蛋白磷酸化的平衡，參與細胞的信號轉導，調節(jié)細胞的生長、分化、代謝、基因轉錄和免疫應答等。PTP1B屬于蛋白質酪氨酸磷酸酶家族，專一水解芳香族磷酸，如磷酸化酪氨酸（phosphotyrosyl，pTyr）殘基上磷酸根的酶，通過對胰島素受體或其底物上的酪氨酸殘基去磷酸化作用，對胰島素信號轉導進行負調節(jié)，組織細胞中PTP-1B過表達都會降低PTK的活性，使胰島素受體無法與胰島素結合，進而引起胰島素抵抗，最終導致2型糖尿病。近年來，以PTP-1B為抗2型糖尿病和肥胖癥的新靶點。1988年Tonks等首次在人的胎盤細胞中分離和純化了第一個高血糖PDX－1NF－κB啟動因素信號介質作用機制高NEFA活性氧胰島素基因轉錄IAPP分泌IAPP積聚LC－CoA其它機制？神經酰胺UCP－2？？凋亡線粒體生成ATPK通道TNF-α？炎癥介質干擾胰島素/IGF信號轉導？？基因轉錄(增殖/發(fā)育等)2型糖尿病中的β細胞功能進行性惡化StumvollM,GoldsteinBJ,vanHaeftenTW.Type2diabetes:principlesofpathogenesisandtherapy.Lancet.2005Apr9;365(9467):1333-46.高血糖PDX－1NF－κB啟動因素信號介質作用機制高NEFA胰淀素(Amylin,胰島淀粉樣蛋白多肽,Isletamyloidpolypeptide),是近年來新被認識的一種激素〔1〕,在體內和體外,葡萄糖和非葡萄糖刺激物可影響它的釋放。局部IAPP濃度增高,IAPP沉積是2型糖尿病典型的病理特征〔2,3〕,IAPP漸進性積聚與胰島B細胞凋亡關聯。胰島B細胞凋亡在2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。因此IAPP可能是2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一。長鏈脂肪?；?輔酶A(LC-CoA)long-chainfattyacyl-CoA(LC-CoA)解偶聯蛋白（Uncouplingprotein，UCP）是一種線粒體內膜蛋白，這種蛋白質能消除線粒體內膜兩側的跨膜質子濃度差，令利用質子濃度差驅動的氧化磷酸化過程減慢，阻礙了三磷酸腺苷（ATP）的正常產生。解偶聯蛋白發(fā)揮作用的本質是通過解除了部分正常呼吸鏈中應有的電子傳遞與磷酸化兩者之間偶聯關系，使氧化磷酸化過程進入空轉狀態(tài)。胰淀素(Amylin,胰島淀粉樣蛋白多肽,Isletamy哺乳動物中有五種已知的解偶聯蛋白：增溫素（又名UCP1）、UCP2、UCP3、SLC25A27（又名UCP4）、SLC25A14（又名UCP5）、解偶聯蛋白在生理學上有其特定的作用，冬眠動物以及新生動物利用解偶聯蛋白，可以將部分本用于制造ATP的能量轉化為熱量。然而，其他物質如2,4-二硝基苯酚（DNP）和羰基氰化物間氯苯腙（CCCP）等物質也有同樣的解偶聯功能，它們因此被稱為解偶聯劑，并被認為具有一定的毒性。上世紀三十年代，就曾使用2,4-二硝基苯酚當作，但非常容易導致服藥者體溫過高，出現抽搐、昏迷等現象，甚至導致死亡。酒精和水楊酸在一定程度也是解偶聯劑，所以過度使用這些物質也會導致ATP過度消耗和體溫升高。甲狀腺素可以促進解偶聯蛋白基因的表達，這使得更多的解偶聯蛋白加入解除偶聯的過程之中，從而增加了產熱與耗氧量。另一方面，甲狀腺素可以增加細胞膜上鈉鉀泵的數量，使得ATP被消耗地更多，促進氧化磷酸化過程的進行。哺乳動物中有五種已知的解偶聯蛋白：增溫素（又名UCP1）、U胰腺十二指腸同源框1(pancreaticduodenalhomeobox1,PDX-1),是在胰腺發(fā)育中起重要作用的轉錄因子,它可以調節(jié)胰島素在胰島β細胞中的表達,并可特異性激活基因的轉錄。葡萄糖、激素等物質可調節(jié)PDX1基因的表達。Ⅰ型及部分Ⅱ型糖尿病是由于胰腺β細胞凋亡異常增多而使得β細胞數目減少,致使胰島素分泌不足而引起的,與胰島素分泌相關的PDX1基因在治療糖尿病方面的研究表現出了巨大的潛力。胰腺十二指腸同源框1(pancreaticduodena

胰島素抵抗的發(fā)生機制：

脂毒性

糖毒性

炎癥

？？

糖、脂毒性---氧化應激

引起胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾

病的“共同土壤”CamilloGolgilecture,2004EASD,Munich,GermanyAntonioCeriello糖、脂毒性---氧化應激過量的過氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH(磷酸甘油醛脫氫酶），使代謝途徑轉向糖的過度利用。6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途徑,此時細胞內二羥丙酮（DHAP）轉變?yōu)槎ヵ８视停―AG）增加，激活PKC；丙糖過多轉化為AGE的前體甲基乙二醛；丙酮醛二磷酸甘油三磷酸甘油醛6磷酸葡糖胺山梨醇果糖N－乙酰葡糖胺

丙酮酸乳酸BrownleeM.Nature.2001,13;414(6865):813-20.過量的過氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH(磷酸甘油醛脫氫酶晚期糖基化終末產物(advancedglycationendproducts，AGEs）晚期糖基化終產物是一組在蛋白質、脂肪酸或核酸的氨基基團與還原糖的醛基之間發(fā)生非酶性糖基化反應(又稱Maillard反應）所形成的一系列具有高度活性終產物的總稱，其結構具有高度異質性。晚期糖基化終末產物(advancedglycationAGEs在體內的積聚引發(fā)糖尿病的各種并發(fā)癥。血管的基質成分膠原蛋白糖基化并交聯；LDL與AGEs形成AGEs-LDL后，LDL的清除受障礙，體內脂質增加；內皮下單核細胞受體與AGEs結合，單核細胞分泌細胞因子都會增加血管粥樣硬化發(fā)生的機會。正常情況下，單核巨噬系統(tǒng)通過內吞方式清除作為衰老標志的糖基化結構并分泌細胞因子刺激新基質合成，糖尿病及腎衰時，體內AGEs含量極高，生長因子的分泌過度，就會造成血管增生、系膜增生、腎小球肥大；系膜細胞在攝取和降解AGEs的同時會合成和分泌基質成分，AGEs含量過高時基質成分過度增加，這些都與糖尿病腎病的發(fā)生相關[1]。層粘蛋白發(fā)生糖基化后，其與基質成分（如膠原、硫酸、肝素蛋白質糖苷）的結合力將下降。硫酸肝素蛋白糖苷被糖基化將影響其作為陰離子屏障。神經髓鞘的成分發(fā)生糖基化可能與Alzheimer病的發(fā)生有關[2]。晶體蛋白發(fā)生糖基化與白內障的發(fā)生相關[3]。單核巨噬細胞分泌的細胞因子還會產生其他影響，其中TNF-α、IL-1參與炎癥反應，促進溶組織蛋白酶的和成及分泌,IGF-1刺激間質細胞的生長，PDGF為血管平滑肌致分裂原，可以介導系膜細胞基質的合成。AGEs與內皮細胞表面受體的結合使內皮層的通透性增加，增加血栓的形成機會，降低血管的舒張功能。AGEs在體內的積聚引發(fā)糖尿病的各種并發(fā)癥。血管的基質成分膠共同機制—線粒體超氧化物生成過多葡萄糖誘導的反應性氧化產物（ROS)產自線粒體電子轉運系統(tǒng)BrownleeM.Nature.2001,13;414(6865):813-20.共同機制—線粒體超氧化物生成過多葡萄糖誘導的反應性氧化產物（反應性氧化產物(reactiveoxidativespecies,ROS),反應性氧化產物(reactiveoxidativespeROS通過激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAPDH細胞漿高血糖ROS↑

PARP↑細胞核磷酸甘油醛脫氫酶GAPDH↓

AGE形成↑己糖胺通路活性↑血管并發(fā)癥多元醇通路活性↑

PKC激活NF-κB↑AdaptedfrompresentationofMichaelBrownlee,64thADA,2004線粒體ROS通過激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAGAPDH或G3PDH是甘油醛-3-磷酸脫氫酶（glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase）的英文縮寫。GAPDH或G3PDH是甘油醛-3-磷酸脫氫酶（glyce細胞內氧化應激AntonioCeriello，ATVB.2004;24:816營養(yǎng)過量攝入缺乏運動細胞內葡萄糖和FFA超載線粒體內氧化應激內皮細胞受損肌肉、脂肪組織胰島素抵抗2型糖尿病(DM)β細胞胰島素分泌減少代謝綜合征心血管事件

糖耐量低減(IGT)細胞內氧化應激AntonioCeriello，ATVB.糖耐量減低(IGT)的翻譯結果:impairedglucosetolerance糖耐量減低(IGT)的翻譯結果:impairedgluc過度熱量攝入/運動減少引起細胞內葡萄糖和游離脂肪酸增高，引發(fā)氧化應激β細胞氧化應激→功能降低，發(fā)生糖尿病肌肉、脂肪組織氧化應激→胰島素抵抗內皮細胞氧化應激→內皮功能失調\動脈粥樣硬化，發(fā)生心血管疾病3者之間的互動加重損害細胞內氧化應激的結局AntonioCeriello，ATVB.2004;24:816過度熱量攝入/運動減少引起細胞內葡萄糖和游離脂肪酸增高，引發(fā)氧化應激：高血糖的必然反應

糖尿病和血管并發(fā)癥進展的共同機制糖尿病前－餐后高血糖,必然進一步加重糖代謝紊亂糖尿病后－高血糖進行性升高，必然進一步引發(fā)血管并發(fā)癥的發(fā)生氧化應激：高血糖的必然反應

糖尿病和血管并發(fā)癥進展的共同機

胰島素抵抗的發(fā)生機制：

脂毒性

糖毒性

炎癥

？？

炎癥的病理生理作用急性過程：組織損傷修復長期、慢性、亞臨床性炎癥：胰島素抵抗、代謝綜合征、2型糖尿病、動脈粥樣硬化（心臟?。?、肥胖炎癥的病理生理作用炎癥－先天免疫系統(tǒng)：慢性、亞臨床性炎癥參與成分：非特異性炎癥細胞：單核細胞、巨噬細胞、脂肪細胞細胞炎癥因子：TNF-α、IL-6、IL-1急性反應物質：CRP、纖維蛋白原、纖維蛋白、類粘蛋白、α-抗胰蛋白酶、結合珠蛋白、銅藍蛋白、α-酸性糖蛋白、胰淀素A、唾液酸等炎癥－先天免疫系統(tǒng)：慢性、亞臨床性炎癥參與成分：臨床橫斷面研究炎癥標志：白細胞計數、CRP、TNF-α、IL-6２型糖尿病患者IGT/IFG妊娠糖尿病代謝綜合征動脈粥樣硬化心臟病臨床橫斷面研究炎癥標志：白細胞計數、CRP、TNF-α、ILimpairedfastingglucose(IFG)空腹血糖受損impairedfastingglucose(IFG)空前瞻性研究：（炎癥預測動脈粥樣硬化

性心血管疾病）預測心腦血管疾病心肌梗死腦中風周圍血管病變心血管死亡炎癥標志：CRPSialicacid炎癥因子IL-6IL-1BPAI-1FibrinogenWhitebloodcellcounta1-acidglycoprotein前瞻性研究：（炎癥預測動脈粥樣硬化

血漿纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)血漿纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)前瞻性研究（炎癥預測２型糖尿?。┭装Y標志：CRPIL-6IL-1BPAI-1FibrinogenWhitebloodcellcountSialicacida1-acidglycoproteinLowserumalbuminLowadiponectin前瞻性研究（炎癥預測２型糖尿?。┭装Y標志：炎癥導致２型糖尿病的機制炎癥導致胰島素抵抗：炎癥因子TNF-α,IL-6等減弱胰島素受體后的信號傳導炎癥抑制胰島素分泌：炎癥因子TNF-α,IL-6等甚至導致胰島細胞的凋亡炎癥導致２型糖尿病的機制炎癥導致胰島素抵抗：炎癥因子TNF-炎癥導致胰島素抵抗的分子機制增加的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化：抑制IRS正常時的酪氨酸磷酸化使IRS與胰島素受體（IR）的結合能力下降向PI3-K的傳導能力下降,導致IR/IRS/PI3-K介導的胰島素作用下降使絲氨酸磷酸化的激酶包括：JNK、IKKB、PKC、Akt、mTOR、ERK、糖原合成酶激酶３炎癥因子：TNF-α、IL-1、IL-6（FFA介導）是JNK、IKKB、PKC的激動劑炎癥導致胰島素抵抗的分子機制增加的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化：PI3K—mTOR（phosphoinosmde-3-kinase／themammaliantargetofrapamycin）信號通路在細胞的生長、分化、凋亡等方面都發(fā)揮著重要作用.PI3K/Akt通路在腫瘤治療方面已經有了比較廣泛的研究,由于PI3K/Akt通路在下游多點活化受體酪氨酸激酶,因此被廣泛地研究并開發(fā)新的抗腫瘤制劑。mTOR已經被確定是PI3K/Akt的下游靶點。雷帕霉素及其衍生物具有高度選擇性,mTOR的抑制劑對于多種腫瘤的治療效果已取得了很好的研究結果。PI3K—mTOR（phosphoinosmde-3-kin糖尿病的機制ppt課件炎癥激活NF-B的過程炎癥激活NF-B的過程NF-B調節(jié)的部分基因產物NF-B調節(jié)的部分基因產物胰島素的信號傳導和生理作用胰島素的信號傳導和生理作用Src同源區(qū)2結構域蛋白C(Shc)Src同源區(qū)2結構域蛋白C(Shc)炎癥信號與胰島素信號傳導炎癥信號與胰島素信號傳導ATⅡ導致胰島素抵抗ATⅡ導致胰島素抵抗緩激肽

Bradykinin，

BK緩激肽

Bradykinin，

BK胰島素的生理作用炎癥胰島素的生理作用炎癥“選擇性”胰島素抵抗的概念定義：胰島素介導葡萄糖、蛋白質、脂肪代謝的信號傳導途徑（IR-IRS-PI3K)發(fā)生障礙（代謝性胰島素抵抗），但介導組織增殖的信號傳導途徑（IR-Shc-Ras-MAPK)正常,甚至加強（高胰島素血癥）“選擇性”胰島素抵抗的概念定義：選擇性胰島素抵抗的作用結果PI-3KMAPKShc激活Ras/Rho細胞增殖代謝作用eNOS生成VSMC分化其它生長因子IRIR高胰島素血癥胰島素受體選擇性胰島素抵抗的作用結果PI-3KMAPKShc激活Ras血管平滑肌細胞(Vascularsmoothmusclecell,VSMC)血管平滑肌細胞(Vascularsmoothmuscle胰島素抵抗和高胰島素血癥

對血管的作用維持eNOS活性及NO生成的作用減弱維持血管平滑肌細胞處于非增殖狀態(tài)的能力下降，即拮抗PDGF增殖作用的能力下降通過促進Ras和Rho的異戊烯化，加強其它生長促進因子的作用胰島素抵抗和高胰島素血癥

對血管的作用維持eNOS活性及NO“選擇性”胰島素抵抗的后果葡萄糖代謝過程降低－糖尿病胰島素抵抗降低胰島素抗動脈粥樣硬化的作用高胰島素血癥導致血管平滑肌增生，參與動脈粥樣硬化的形成“選擇性”胰島素抵抗的后果葡萄糖代謝過程降低－糖尿病R.PaulRobertson,JBC,2004,279(41).42351–42354R.PaulRobertson,JBC,2004,27FIG.TheglucotoxiceffectoninsulingeneexpressionvialossofPDX-1andMafA.Thesetwotranscriptionfactorsareessentialtonormallevelsofinsulinpromoteractivity.ChronicexposureofbetacellstoexcessglucoseandROSlevelscauselossofPDX-1geneexpression,lossofMafAprotein,andnochangein2orE2Abindingtothepromoter.Consequently,diminishedinsulinsynthesis,decreasedinsulincontent,anddefectsininsulinsecretionensue.FIG.Theglucotoxiceffecton炎癥--IRS-2絲氨酸/蘇氨酸磷酸化

導致B細胞凋亡炎癥--IRS-2絲氨酸/蘇氨酸磷酸化

糖尿病的機制ppt課件Adiposity肥胖Adiponectin脂聯素Adiposity肥胖理解

２型糖尿病和心血管疾病并存理解

NGT、NEW-DM、IGR中MS患病率(>25歲)

(WHO標準)30.01

28.8277.371.3968.963.651994年全國糖尿病協作組%NGT、NEW-DM、IGR中MS患病率(>25歲)糖耐量正常(NGT)糖調節(jié)受損(IGR)代謝綜合征(MetabolicSyndrome,

MS)糖耐量正常(NGT)歐洲心臟調查結果-4961CHDTheEuroHeartSurveyondiabetesandtheheart，EuropeanHeartJournal(2004)25,1880–1890歐洲心臟調查結果-4961CHDTheEuroHear重溫

降糖、抗炎癥干預治療的結果理解預防２型糖尿病同時減少心血管事件重溫

降糖、抗炎癥干預治療的結果理解干預治療－降低心血管事件、

減少或治療２型糖尿病胰島素治療降糖藥物：PPARr激動劑降脂藥物（他汀類、貝特類）ACEI/ARB：拮抗/減少血管緊張素II阿斯匹林：抑制IKKB共同特點：具有不同程度的抗炎作用干預治療－降低心血管事件、

減少或治療２型糖尿病胰島素誘導NO釋放和提高NOS表達抑制動脈內膜細胞和單核細胞的NF-κB活性、炎癥細胞因子和粘附分子急性心肌梗塞和外科ICU病人應用小劑量胰島素明顯改善預后，與其全身抗炎作用有關胰島素誘導NO釋放和提高NOS表達胰島素抑制巨噬細胞活性，降低血漿TNF-α、IL-6、IL-1和CRP濃度增加抗炎細胞因子IL-10對心血管事件的影響正在進行中噻唑烷二酮衍生物抑制巨噬細胞活性，降低血漿TNF-α、IL-6、IL-1和C非膽固醇依賴的抗炎作用降低TNF-α和IL-6水平降低降低心肌梗塞后病人及2型糖尿病病人的CRP糖尿病危險降低30%抗炎作用機制HMG-CoA還原酶依賴的機制：上調PPAR-α和γ抑制細胞因子釋放、抑制NF-κB通路HMG-CoA還原酶非依賴的機制：抑制白細胞與細胞間粘附分子１結合他汀類非膽固醇依賴的抗炎作用他汀類PPAR，過氧化物酶增殖激活的受體(peroxisomeproliferatoractivatedreceptors),PPAR，過氧化物酶增殖激活的受體(peroxisomep小劑量抑制傳統(tǒng)的環(huán)氧合酶

(Cox-1/2)大劑量抑制NF-κB的激動劑IKKβ活性，改善胰島素敏感性，降低血糖水平水楊酸鹽類制劑小劑量抑制傳統(tǒng)的環(huán)氧合酶(Cox-1/2)水楊酸鹽類IκB激酶β(inhibitorkappaBkinaseβ,IKKβ)是IKK復合物中介導核轉錄因子(nucleartranscriptionfactorkappaB,NF-κB)活化經典途徑的關鍵亞基。IκB激酶β(inhibitorkappaBkinasACEI/ARB拮抗血管緊張素II作用降低CRP、PAI-1降低心血管事件降低2型糖尿病的發(fā)病率ACEI/ARB拮抗血管緊張素II作用Plasminogenactivatorinhibitor1,alsoknownas

PAI-1,Plasminogen纖溶酶原Plasminogenactivatorinhibito糖尿病、心血管疾病的治療改善抗胰島素抵抗的各種方法