臨床綜述：危重患者的抗生素個體化給藥2014-10-1810:25來源：丁香園作者：步步非煙字體大小-1+澳大利亞昆士蘭大學(xué)燒傷、創(chuàng)傷及危重病研究中心Roberts等對危重癥患者的抗生素給藥方案進(jìn)行綜述，分析了危重癥患者常見病理生理改變導(dǎo)致的藥代動學(xué)特征變化難點(diǎn)，提出ICU經(jīng)常遇到的細(xì)菌抗生素敏感性下降問題所帶來的挑戰(zhàn)，并針對個體化給藥策略中面臨的難題提供解決方案。該綜述發(fā)表于TheLancetInfectiousDiseases雜志。前言重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）患者與普通病房住院患者相比具有很大不同，并且死亡率較高。這部分患者通常病情危重，疾病嚴(yán)重程度與患者身體病理生理改變密切相關(guān)，常需進(jìn)行積極的臨床干預(yù)。臨床醫(yī)生如今面臨治療越來越多的危重患者，但這些患者的臨床預(yù)后卻沒有太大改善。尤其是治療那些合并膿毒血癥、感染性休克或急性腎損傷的危重患者時，感染科醫(yī)生、ICU醫(yī)生、腎臟病學(xué)家、臨床藥師和藥理學(xué)家都面臨著巨大的挑戰(zhàn)。膿毒血癥和感染性休克相關(guān)研究顯示，優(yōu)化抗生素給藥方案可以改善患者的臨床預(yù)后。早期并合理地予以抗生素治療可降低危重患者死亡率，但目前尚缺乏給藥具體劑量對臨床預(yù)后影響的有關(guān)數(shù)據(jù)。盡管體外和動物實(shí)驗(yàn)都積累大量數(shù)據(jù)，證實(shí)了抗生素暴露與殺菌作用之間的相關(guān)性，但目前還沒有準(zhǔn)確定義抗生素暴露因素對死亡率的影響，而一些對這方面的研究也多為觀察性或回顧性的研究。Lent-Evers等進(jìn)行過一項(xiàng)有關(guān)氨基糖苷類抗生素的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，接受專門治療藥物監(jiān)測干預(yù)（也稱為治療藥物管理）的患者（平均住院20.3天［SD1.4］）與沒有監(jiān)測的患者（平均住院26.3天［SD2.9］）相比，住院時間顯著減少。一些關(guān)于不同抗生素如喹諾酮類、P-內(nèi)酰胺類、糖肽類和利奈唑胺的回顧性隊列研究顯示，所能實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)血藥動學(xué)/藥效學(xué)指標(biāo)與這些藥物臨床治愈率和死亡率密切相關(guān)。而臨床醫(yī)生面臨的主要挑戰(zhàn)，就是如何確保對所有患者的給藥物劑量，能夠獲得這樣的藥動學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)。抗生素藥品說明書上會指導(dǎo)能給予患者的最佳給藥劑量，但通常并不包括特別針對危重癥患者有效給藥劑量的相關(guān)信息。此外，說明書上的用藥信息也是基于非危重癥患者的臨床試驗(yàn)總結(jié)給來，該指導(dǎo)數(shù)據(jù)外推到危重癥患者可能并不十分準(zhǔn)確。許多危重癥患者藥動學(xué)特征已發(fā)生嚴(yán)重改變，繼而可能降低了獲得藥動學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)（與改善積極臨床結(jié)局可能性相關(guān)的）的機(jī)會。由于危重癥患者體內(nèi)存在極大的藥動學(xué)改變，即使為ICU患者制訂的普通給藥指南也沒能很好地解決這一棘手問題。而這種藥動學(xué)變異又限制了對該人群的個體化抗生素給藥治療，潛在地進(jìn)一步惡化了患者臨床結(jié)局。對危重癥患者人群以“通用”策略實(shí)施抗生素給藥方案已歷經(jīng)多年，很有必要轉(zhuǎn)變策略到實(shí)現(xiàn)個體化給藥方案。此外，受諸多因素影響，如抗生素發(fā)展進(jìn)步有限、日益嚴(yán)重的抗生素耐藥問題等，都使“更好地利用現(xiàn)有抗生素”變得勢在必行。挑戰(zhàn)1：危重病對抗生素藥動學(xué)影響概況危重病患者發(fā)生一個或多個器官系統(tǒng)的功能障礙，與普通患者相比，其體內(nèi)抗生素血藥濃度可能發(fā)生了極大地改變。若沒有合理地調(diào)整給藥劑量，那么這些血藥濃度變化可能劑易導(dǎo)致患者臨床治療失敗、出現(xiàn)耐藥菌感染甚至藥物毒性反應(yīng)。因此，下面就從心血管、腎、肺和肝臟系統(tǒng)的功能障礙角度分別加以闡述。心血管系統(tǒng)危重病人常常因感染性或非感染性因素引發(fā)病理學(xué)改變，導(dǎo)致出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征。引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征的一個重要結(jié)果，就是體液從損傷內(nèi)皮細(xì)胞和毛細(xì)血管漏過度滲透到組織間隙。這種情況在重癥膿毒癥和膿毒癥性休克患者中尤為明顯。這種所謂外滲到第三間隙的行為，導(dǎo)致患者出現(xiàn)低血壓；相應(yīng)地，臨床醫(yī)生就會對患者補(bǔ)充大量的復(fù)蘇液，這些液體可能還會進(jìn)入間隙液中，進(jìn)而導(dǎo)致間隙液體容積大幅增加。對于親水性抗生素而言，間隙容積增大可能導(dǎo)致藥物分布容積大幅增加；與之相反，親脂性抗生素（例如氟喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類）本身存在較大分布容積，往往不太容易受到這種補(bǔ)液行為或體液轉(zhuǎn)移的影響。危重病人與普通病人相比，親水性抗生素如氨基糖苷類、P-內(nèi)酰胺類、糖肽類和利奈唑胺，其體內(nèi)藥物分布容積可能會增加兩倍之多。低白蛋白血癥是指血清白蛋白濃度小于25g/L，在ICU常見（發(fā)病率達(dá)40-50%）但往往被忽視。Ulldemolins等對低白蛋白血癥進(jìn)行了詳細(xì)地歸納總結(jié)，結(jié)論認(rèn)為這種病生改變對危重病人抗生素藥動學(xué)特征可發(fā)揮重要臨床影響。白蛋白濃度降低可能會增加蛋白結(jié)合藥物（如抗生素類）中未結(jié)合藥物比例增加，而非蛋白結(jié)合性抗生素比例不僅對藥物清除有意義，更對藥物體內(nèi)分布具有重要作用。對于中-高度蛋白結(jié)合性抗生素而言（如頭抱曲松、氟氯西林、厄他培南和達(dá)托霉素），患低蛋白血癥的危重病人藥物分布容積可增加達(dá)100%。機(jī)械通氣患者發(fā)生體液轉(zhuǎn)移和藥物蛋白結(jié)合比例改變的情況較常見，因而更易出現(xiàn)藥物分布容積增加。而藥物分布容積增加可能降低藥物濃度峰值，反過來減弱濃度依賴性抗生素（如氨基糖苷類）的藥效。為了獲得最大殺菌效力，這類藥物需要一個游離抗生素最大藥物濃度與最低抑菌濃度較高的比值，以及濃度-時間曲線下面積和最低抑菌濃度較高的比值。相反，對于時間依賴性P-內(nèi)酰胺抗生素而言，藥物分布和蛋白結(jié)合容積改變，可導(dǎo)致危重病人在給藥間期出現(xiàn)較低的游離藥物濃度。危重病人游離抗生素濃度可能會降至亞治療作用水平，進(jìn)而將患者置于治療失敗的風(fēng)險中。重要的是，由于病情程度加重與藥物分布容積增加有相關(guān)性，所以病情最重的患者若按標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥，很有可能在治療最初幾天時間內(nèi)，接受最低劑量的抗生素暴露。隨著感染狀況的改善，藥物分布容積恢復(fù)正常水平，故在隨后的長期治療過程中，往往需要對給藥方案進(jìn)行調(diào)整。包括濃度依賴性抗生素在內(nèi)，對所有類型抗生素而言，藥物分布容積增加可能延遲達(dá)到治療濃度的時間。因?yàn)楦腥境０l(fā)生在組織間隙，所以抗生素藥物濃度在組織間液中需達(dá)到有效濃度。然而，嚴(yán)重感染可引起血管功能障礙，發(fā)生如微循環(huán)衰竭等，進(jìn)而影響到藥物運(yùn)送至機(jī)體組織內(nèi)。若干研究證實(shí)，嚴(yán)重感染者機(jī)體組織對抗生素滲透作用受損。這些研究所涉及到的抗生素包括頭抱匹羅、磷霉素、哌拉西林和左氧氟沙星，在給藥治療早期，所有這些抗生素在組織中出現(xiàn)亞治療濃度較常見，特別是感染性休克同時使用血管加壓素的患者。因此，至少對于上述類別抗生素而言，血藥濃度可能并非組織藥物濃度的精準(zhǔn)替代指標(biāo)。腎臟系統(tǒng)危重病人廣泛使用的很多抗生素都是經(jīng)過腎臟排出體外的。因此，血藥濃度在腎功能發(fā)生改變時會受到影響。盡管急性腎損傷時標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐方案是減少抗生素給藥劑量，以避免發(fā)生毒副反應(yīng)，但有一些危重病人出現(xiàn)腎小球?yàn)V過率增加，腎臟清除功能增強(qiáng)。腎清除率增加是指血肌酐清除率＞130ml/min。這是給藥劑量不足的一個潛在原因。因此，對于部分患有腎功能損傷的危重病人而言，實(shí)際上也許可能需要更高劑量的抗生素給藥。腎清除率增加是機(jī)體應(yīng)對感染和治療干預(yù)（如補(bǔ)液復(fù)蘇、使用血管加壓素等）時的一種病理生理反應(yīng)，還與心輸出量早期增加和主要器官血供增加有關(guān)。腎臟灌注量增加增強(qiáng)了藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，因此腎小球?yàn)V過率和腎臟對血液溶質(zhì)部分（如氨基糖苷類、P-內(nèi)酰胺類和糖肽類等）的清除率就會相應(yīng)大幅上升。腎臟清除率增強(qiáng)常見于血肌酐濃度正常的危重病人，通常發(fā)生于創(chuàng)傷、膿毒癥、燒傷、血液系統(tǒng)惡性腫瘤或胰腺炎的年輕男性患者（年齡小于55歲）。Udy等的一項(xiàng)研究指出，在腎清除率增加的患者中，接受標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量治療后，有82%的人沒有達(dá)到抗生素治療濃度。任何原因造成的腎臟灌注量減低如微循環(huán)衰竭，可能導(dǎo)致急性腎損傷和抗生素腎臟清除率降低。急性腎損傷是指血清肌酐濃度增加或尿量減少，因而有必要合理降低抗生素使用量以確保治療效果的同時無毒性反應(yīng)。然而，急性腎損傷時沒必要大幅降低某些藥物的給藥劑量，如治療指數(shù)范圍較寬的藥物、多種清除途徑的藥物、非腎臟途徑清除藥物比例中至高度的藥物（如頭抱曲松、氟氯西林和環(huán)丙沙星等）。如果發(fā)生急嚴(yán)重性腎損傷，可以使用腎臟替代治療清除代謝廢物或排泄多余體液。其中，使用該療法時可進(jìn)行持續(xù)腎臟替代治療、間斷血液透析或兩者混合的形式（如連續(xù)低效透析）。雖然兩者混合療法目前應(yīng)用較為普及，但是連續(xù)性腎臟替代治療仍是危重病人最常使用的治療形式。有文獻(xiàn)對腎替代治療時期抗生素給藥重要原則和因素進(jìn)行過詳細(xì)討論，但一般情況下，高分布容積藥物（超過1L/kg）、親脂性藥物、高蛋白結(jié)合率（超過80%）藥物或三種特性兼而有之的藥物，都不大容易通過腎替代療法排出體外。與腎替代治療本身相比，腎替代治療時期出現(xiàn)膿毒癥導(dǎo)致死亡可能性增加50%。這種風(fēng)險增加的部分原因歸咎于膿毒癥患者抗生素用藥劑量難以控制。除了間歇血液透析外，腎臟替代療法尚無標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施方案，因此，抗生素清除率也隨給予治療方法和醫(yī)院的不同而各有差異。有些研究已強(qiáng)調(diào)了當(dāng)前給予萬古霉素、環(huán)丙沙星和8-內(nèi)酰胺類抗生素時所面臨的困難，因?yàn)?0-50%危重病人并未達(dá)到抗生素目標(biāo)治療濃度。理想情況下，抗生素給藥劑量要依據(jù)患者、腎替代治療方法和醫(yī)院實(shí)施個體化給藥。肺系統(tǒng)肺炎是危重病人最常見的感染形式，也是導(dǎo)致ICU患者發(fā)病率和死亡率增加的一項(xiàng)重要危險因素（尤其作為機(jī)械性通氣的并發(fā)癥之一）。對患有醫(yī)院獲得性肺炎的機(jī)械通氣患者，提供最佳劑量抗生素給藥頗具挑戰(zhàn)性，特別是當(dāng)還需將如患者、病理變化、可能影響藥物滲透進(jìn)入感染部位等多種因素納入權(quán)衡范圍之內(nèi)時。現(xiàn)認(rèn)為，肺泡間隙如上皮細(xì)胞襯液是最接近細(xì)胞外病原體增殖聚集處的可測量部位，因此，優(yōu)化該部位抗生素藥物濃度可能決定了治療成敗。全身給藥以后，抗生素首先穿過肺泡毛細(xì)血管屏障，到達(dá)上皮細(xì)胞襯液內(nèi)發(fā)揮藥效。而肺泡毛細(xì)血管屏障通道可能受多種因素影響，包括理化因素（如藥物親脂性）、抗生素藥動學(xué)特征（如蛋白結(jié)合水平）以及患者個體特征（如炎癥或慢性肺部疾病等）。上皮細(xì)胞襯液對抗生素的滲透程度，可通過上皮細(xì)胞襯液藥物濃度與血藥濃度比值來反映。從抗生素理化性質(zhì)角度考慮，抗生素親脂性越強(qiáng)（如氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類和唑烷酮類），上皮細(xì)胞襯液與血漿藥物濃度比值約大于1；而親水性藥物就不常見如此之高的上皮細(xì)胞襯液與血漿藥物濃度比值。雖然抗生素的血藥濃度可能看起來達(dá)到了治療濃度，但是上皮細(xì)胞襯液內(nèi)的藥物濃度可能并未達(dá)標(biāo)，特別是在細(xì)菌藥物敏感性減弱之時。因此，對于親水性藥物，一些學(xué)者建議對患嚴(yán)重院內(nèi)感染性肺炎患者使用更高劑量的抗生素；此外，還可使用不同給藥方式（如延長8-內(nèi)酰胺類給藥時間或持續(xù)給藥、通過噴霧形式給藥等）增加抗生素在上皮細(xì)胞襯液內(nèi)的濃度。肝臟系統(tǒng)對于嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克患者，肝功能異?？山档退幬锎x和清除率。然而，很少有數(shù)據(jù)為危重病人發(fā)生肝功能障礙時如何使用抗生素提供指導(dǎo)。挑戰(zhàn)2細(xì)菌對抗生素敏感性減低抗生素最低抑菌濃度對計算用藥劑量方面發(fā)揮著十分重要的作用，也是計量藥動學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系的一個關(guān)鍵因素。該指標(biāo)是指需要暴露多少劑量的抗生素，可以達(dá)到預(yù)定的藥動學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)（發(fā)揮最大藥效反應(yīng)）。相較于醫(yī)院其他科室，ICU中所發(fā)生的感染往往由具有較高抑菌濃度的病原體所致。例如，德國一項(xiàng)研究顯示，主要是革蘭陰性菌分離株，殺滅其90%病原體所需的多利培南、美羅培南和亞胺培南最低抑菌濃度，危重病人都比普通病人要高得多（多利培南高4倍、美羅培南和亞胺培南高8倍）。對一種抗生素而言，達(dá)到藥動學(xué)/藥效學(xué)比值閾值所需的藥動學(xué)暴露量，隨最低抑菌濃度增加而等比增加。例如，如果使用萬古霉素治療醫(yī)療保健相關(guān)性肺炎，那么要達(dá)到濃度-時間曲線（0至24小時）下面積相應(yīng)藥動學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)比值，需使用最低抑菌濃度值為400。在這種情況下，如果萬古霉素對耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度是0.5mg/L，那么就需要曲線（0至24小時）下面積為200mg/L。該濃度可經(jīng)超過10mg/L的谷濃度輕松實(shí)現(xiàn)。然而，如果最低抑菌濃度是2mg/L，那么就需要曲線（0至24小時）下面積為800mg/L/h。相反，該濃度則需要超過20-25mg/L的谷濃度實(shí)現(xiàn)，而這種高濃度使得藥物相關(guān)性毒性反應(yīng)風(fēng)險顯著增加。在需要較高的抑菌濃度情況下，可能就要替換使用其他抗生素或聯(lián)合用藥以達(dá)到抑菌目的。上述這個例子體現(xiàn)了細(xì)菌藥物敏感性下降時，阻止抗生素最佳給藥劑量的可能面臨到的一些挑戰(zhàn)。抗生素藥敏定量信息將有助于指導(dǎo)危重病人給藥劑量問題。另一個遭遇到的困境，就是面臨抗生素的廣泛使用，細(xì)菌藥物敏感性下降（特別是危重病人）。因此，定期督查是十分有必要的。匯報最低抑菌濃度情況時，ICU與普通病房應(yīng)分別進(jìn)行，因?yàn)閮煞N病房在抗生素敏感性方面間常存差異性。多數(shù)實(shí)驗(yàn)室在報告細(xì)菌藥敏情況時，常規(guī)按照敏感、中介敏感或耐藥進(jìn)行分類，這些藥敏劃分標(biāo)準(zhǔn)是基于最低抑菌濃度臨界點(diǎn)（即該濃度點(diǎn)下細(xì)菌對特定抗生素或是耐藥或是敏感）獲得的。雖然這種分類方法因能夠明確指出何時用藥而適用于很多臨床情況，但對于危重病人可能并不適用，后者機(jī)體藥動學(xué)發(fā)生改變、抗生素藥物敏感接近中介或耐藥的臨界點(diǎn)。對這類病人而言，即使某種病原菌藥敏臨界點(diǎn)被劃分為敏感，實(shí)際上可能無法獲得相關(guān)藥動學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)值。因此，為了獲得必要的藥動學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)值，在準(zhǔn)確計算藥動學(xué)暴露量時，針對特定病人的最低抑菌濃度數(shù)據(jù)是必不可少的。這些數(shù)據(jù)可通過當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)實(shí)驗(yàn)室獲取。治療危重病人感染時面臨的另一重要問題就是，由歐洲抗生素藥物敏感試驗(yàn)委員會和美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所報告的最低抑菌濃度臨界點(diǎn)數(shù)據(jù)，常常來源于非危重癥病人。如果某個特定患者的病情發(fā)生極大變化，而其所感染的病原體最低抑菌濃度值位于或接近耐藥臨界點(diǎn)，那么依然按照標(biāo)準(zhǔn)給藥方案，則會增加給藥量不足的可能性。鑒于病理生理學(xué)、藥動學(xué)和細(xì)菌藥物敏感性下降等出現(xiàn)的種種挑戰(zhàn)，在改善危重病人抗生素用藥臨床結(jié)局、促進(jìn)良性預(yù)后可能性方面，可以做點(diǎn)什么呢？可能的解決方案：危重病人個體化給藥途徑思路治療感染患者所能實(shí)現(xiàn)的最理想情況，就是盡可能獲得藥動學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)值與抗生素發(fā)揮最大活性之間的相關(guān)性。自20世紀(jì)80年代以來，陸續(xù)建立起來的體內(nèi)、體外藥動學(xué)/藥效學(xué)模型，已能夠準(zhǔn)確描述與抗生素最高活性相關(guān)的靶目標(biāo)值。有研究試圖通過臨床分析對這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果加以佐證，事實(shí)表明，其中大部分藥動學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)值與之前實(shí)驗(yàn)描述結(jié)果相差無幾。在各種臨床預(yù)實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中所描述的眾多目標(biāo)值，可能就是優(yōu)化病人個體化給藥方案的治療目標(biāo)值。為了增加抗生素全身給藥后獲得治療目標(biāo)值的可能性，可以通過兩條途徑調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)給藥方案:改變給藥策略，如基于文獻(xiàn)報道的特定給藥方案，實(shí)施每日給藥一次或延長給藥時間；或者在治療藥物監(jiān)測指導(dǎo)下調(diào)整給藥劑量；或者兩條途徑同時進(jìn)行。改善給藥策略目前，已開展了很多藥動學(xué)研究，通過給藥模擬以識別藥動學(xué)/藥效學(xué)靶目標(biāo)值，用來治療具有高于正常最低抑菌濃度值范圍的病原體感染問題，或者治療藥動學(xué)特征發(fā)生改變的患者。雖然這樣的給藥方法并非個體化給藥，但卻是一種嘗試改善抗生素療效的治療方式修正?；谒巹訉W(xué)/藥效學(xué)模型給藥，已改變了氨基糖苷類的給藥方式，從每日三次改為每日一次，并提高了藥物安全性和有效性。正因?yàn)樵谶@方面取得長足進(jìn)步，所以氨基糖苷類延長間歇給藥被廣泛視作抗生素護(hù)理規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)。一些P-內(nèi)酰胺類藥物研究結(jié)果共同表明，危重病人輸注該類藥物時應(yīng)延長給藥時間（或是延長至給藥間隔時間的40-50%［即3-4小時］，或是連續(xù)輸液），因?yàn)檫@種給藥方式相比靜脈推注給藥，更有可能獲得藥動學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)值。有些研究開展了前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)，旨在探討延長給藥輸注時間的臨床價值。結(jié)果表明，連續(xù)抗生素輸注給藥對患嚴(yán)重膿毒癥的危重病人有利。針對這些研究的薈萃分析，尚沒能量化出間歇性或延長P-內(nèi)酰胺類給藥的確切好處，而這些相關(guān)研究也往往未對藥動學(xué)特征或藥敏性有所改變的患者進(jìn)行分層分析。例如，Arnold等對ICU患者p-內(nèi)酰胺類抗生素給藥方式從間歇性給藥改為延長連續(xù)性給藥，但值得注意的是，這種方法沒有臨床獲益。出現(xiàn)這種結(jié)果的原因，很可能是因?yàn)樵撎囟↖CU存在的敏感病原體比例較高，其最低抑菌濃度水平較低，這意味著標(biāo)準(zhǔn)該藥方式已使大多數(shù)患者獲得藥動學(xué)/藥效學(xué)比閾值。臨床醫(yī)生應(yīng)查明患者、病原體或兩者是否都對既定的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案有反應(yīng)，因?yàn)榱眍惖闹委煼椒ú⒎菍λ谢颊叨加行?。Lodise等對銅綠假單胞菌感染給予延長性哌拉西林他唑巴坦該藥，結(jié)果顯示這種給藥方式對病情極重的危重病人有臨床效果。有一些研究對比萬古霉素持續(xù)輸注與間斷給藥療效，大多數(shù)結(jié)果顯示兩種方式效果相當(dāng)。其中，僅Rello等的研究結(jié)果顯示，萬古霉素持續(xù)輸注臨床獲益更大。這種連續(xù)給藥方式的優(yōu)點(diǎn)在于，可更連貫地獲得藥動學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)值。而這些研究還沒有解決連續(xù)給藥帶來的耐藥性問題。一般情況下，當(dāng)最低抑菌濃度數(shù)據(jù)可以證明經(jīng)驗(yàn)性用藥改變合理時，在一個ICU中可以嘗試對給藥劑量、頻率或方式進(jìn)行改變。治療藥物監(jiān)測指導(dǎo)下抗生素用藥劑量調(diào)整雖然傳統(tǒng)上使用治療藥物監(jiān)測方法用來減少藥物毒副反應(yīng)發(fā)生，但對危重病人而言，由于存藥動學(xué)指標(biāo)嚴(yán)重改變，所以還使用優(yōu)化的方案給藥。治療藥物監(jiān)測依賴于通過實(shí)時反饋對血清抗生素濃度進(jìn)行直接測量。由臨床醫(yī)生對反饋數(shù)據(jù)在治療范圍內(nèi)進(jìn)行解釋?？赏ㄟ^直接比較濃度值和治療目標(biāo)值，或是通過非線性回歸、貝葉斯分析方法對抗生素暴露量進(jìn)行估測。再由臨床醫(yī)生或其他劑量分析軟件對現(xiàn)有給藥劑量進(jìn)行增減調(diào)整。血液樣本中未結(jié)合藥物對于準(zhǔn)確測量藥物暴露量十分重要，因?yàn)橹挥杏坞x狀態(tài)的藥物才具有生物活性。因此，獲悉游離狀態(tài)血藥濃度對血漿高結(jié)合性抗生素至關(guān)重要。同樣地，血藥濃度結(jié)果需得到及時反饋，以便于隨時調(diào)整用藥劑量。鑒于危重病人的藥動學(xué)特征，長時間延誤反饋結(jié)果可導(dǎo)致劑量調(diào)整有偏差。為了進(jìn)行較為理想的治療藥物監(jiān)測，還應(yīng)及時提供抗生素最低抑菌濃度值和藥動學(xué)目標(biāo)值。到目前為止，針對危重病人的抗生素治療藥物監(jiān)測報告，所涉及的抗生素包括氨基糖苷類、糖肽類、P-內(nèi)酰胺類、利奈唑胺和喹諾酮類。然而，很少有研究比較實(shí)施治療藥物監(jiān)測與未進(jìn)行干預(yù)時，患者臨床結(jié)局有何差異。因此，未來應(yīng)嚴(yán)格評估危重病人的個體化治療。現(xiàn)在，很多臨床?？漆t(yī)院普遍使用投藥列線圖對抗生素劑量進(jìn)行調(diào)整，通過這種列線圖對某時點(diǎn)處方抗生素測量劑量與相同時點(diǎn)下血藥治療濃度圖進(jìn)行對比，從而增減抗生素用藥劑量，以確保接下來的測量血藥濃度在治療安全范圍內(nèi)。這種列線圖簡單易行，很受臨床醫(yī)生歡迎。其中，對萬古霉素和氨基糖苷類繪制的列線圖使用范圍最為廣泛，因?yàn)檫@類藥物具有較高的毒性閾值（即較低的治療指數(shù)）和可用的測定方法，往往成為藥劑師和內(nèi)科醫(yī)生實(shí)施治療藥物監(jiān)測的目標(biāo)藥品。而列線圖法也存在一定局限性，即很少針對危重病人的藥動學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)值設(shè)定列線圖標(biāo)準(zhǔn)。因此，對該人群還需依靠臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)制訂合適的藥物劑量調(diào)整方案。對一系列不同時點(diǎn)下濃度值進(jìn)行非線性回歸分析，可用來計算基本藥動學(xué)變量，如曲線下面積、清除率、清除率常數(shù)、給藥間期最高血藥濃度以及谷濃度。為了計算抗生素給藥劑量，可將濃度-時間曲線下面積測量或計算值，和抗生素給藥間期最高濃度或谷濃度，與該抗生素的藥動學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)值相對比，按實(shí)際需要經(jīng)驗(yàn)性增減給藥劑量?，F(xiàn)已針對危重病人建立了多種抗生素的人群藥動學(xué)模型。其中，很多模型缺點(diǎn)在于，因?yàn)檠芯繕颖玖枯^?。s為10-20例），有可能不大容易捕獲該人群所增加的藥動學(xué)變異性?？赏ㄟ^隨機(jī)控制方法，基于血藥濃度對劑量進(jìn)行最精確調(diào)整，用以確定從患者獲取樣本時間和量，從而對給藥劑量進(jìn)行預(yù)測。這種方法對藥動學(xué)變異性較大的藥物（如伏立康唑）尤其有用。給藥劑量預(yù)測準(zhǔn)確性隨不同給藥間歇時，抗生素濃度數(shù)據(jù)的不斷積累而逐漸有所提高。貝葉斯劑量修正過程中，實(shí)時調(diào)整給藥劑量，以確保個體藥物暴露量達(dá)到藥動學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)值。此外，還需包括特定患者血藥濃度和相關(guān)群體的人群藥動學(xué)模型有關(guān)信息。模型涵蓋了一系列數(shù)學(xué)公式（涉及多個參數(shù)估計）、清除數(shù)據(jù)分布以及分布范圍等?？梢罁?jù)臨床醫(yī)生的判斷對危重病人予以首劑給藥，所應(yīng)用方案最好有可能實(shí)現(xiàn)藥動學(xué)和藥效學(xué)目標(biāo)值（如萬古霉素負(fù)荷劑量或延長輸注P-內(nèi)酰胺類藥物）。在首次給藥或隨后給藥間歇，獲取一份或多份血液樣本，用以估測患者的抗生素藥動學(xué)變量值。隨后以實(shí)時方式進(jìn)行采樣（如6小時內(nèi)）。如果選擇應(yīng)用軟件包協(xié)助計算抗生素給藥劑量，