抗精神失常藥物第1頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月緒論抗精神失常藥物主要包括抗精神分裂藥，抗抑郁藥，抗焦慮藥和抗燥狂藥現(xiàn)代社會精神疾病發(fā)病率逐年上升藥物治療是精神疾病治療中最有效的手段之一第2頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月8.1抗精神分裂癥藥

AntischizophrenicDrugs精神分裂癥（Schizophrenia）是一種病因未明的嚴重精神疾病，主要癥狀為幻覺、妄想和思維障礙精神分裂癥患者腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進，治療藥物多與阻斷多巴胺受體有關抗精神分裂藥物分為經(jīng)典的抗精分藥物和非經(jīng)典抗精分藥物兩大類第3頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月8.1抗精神分裂癥藥按照藥物結構分類吩噻嗪類硫雜蒽類丁酰苯類苯酰胺類二苯并二氮?類和苯并氮氧?類其他第4頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月8.1.1吩噻嗪類

Phenothiazines吩噻嗪類藥物是最早的抗精神分裂藥物。1940年代在發(fā)展抗組胺藥物異丙嗪的過程中發(fā)現(xiàn)延長側鏈分子產(chǎn)生安定活性異丙嗪PromethazineP191左氯丙嗪ChlorpromazineP191右第5頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月吩噻嗪類抗精分藥乙酰丙嗪AcetylpromazineP192表二以氯丙嗪活性為1，其活性<1乙酰化降低毒性三氟丙嗪TriflupromazineP192表三其活性4引入吸電子的三氟甲基提高了活性三氟甲基是常用的一元生物電子等排體，常有較好的活性第6頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月吩噻嗪類抗精分藥奮乃靜PrephenazineP192表四活性10引入哌嗪基明顯提高了活性氟奮乃靜FluprephenazineP192表五活性50引入哌嗪基和三氟甲基t1/2=1天第7頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月吩噻嗪類抗精分藥氟奮乃靜庚酸酯fluprephenazineenanthateP192表六半衰期2周癸氟奮乃靜FluprephenazinedecanoateP192表七半衰期4周第8頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月吩噻嗪類的構效關系吩噻嗪類結構母核可以分為三個部分其中l(wèi)inker部分特異性要求最高，三環(huán)區(qū)特異性其次，堿取代區(qū)域特異性要求最低堿取代Linker三環(huán)區(qū)第9頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月吩噻嗪類的構效關系三環(huán)區(qū)10N取代是活性必須的此外只有2位可以有取代基，2取代可增強活性，活性與取代基拉電子性成正比2位取代含S用于止吐N和S用生物電子等排體替換得到其他藥物第10頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月吩噻嗪類三環(huán)區(qū)衍生藥物10NN->>>C硫雜蒽類抗精分藥（噻噸類）5SS->>>O;S->>>-CH=CH-;S->>>-CH2-CH2-抗抑郁藥同時替換N，S->>>C，C抗焦慮藥第11頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月吩噻嗪類的構效關系linker區(qū)吩噻嗪母核與堿取代的N之間必須相隔3個C原子若鏈縮短則抗精分活性下降抗組胺活性提高linker區(qū)必須是直鏈結構，若引入支鏈，則產(chǎn)生抗組胺活性第12頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月吩噻嗪類的構效關系堿取代部分窄的堿性取代對活性有利哌嗪環(huán)替代脂肪胺活性提高羥乙基哌嗪環(huán)上可引入脂肪酸酯，得到超長效藥物第13頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月吩噻嗪類的構效關系結構專屬性要求：linker區(qū)最高，3個C構成的直鏈結構不能動，三環(huán)區(qū)其次，堿取代區(qū)專屬性最低，可以做很多結構改造第14頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月氯丙嗪

Chlorpromazine吩噻嗪母核容易發(fā)生氧化反應在金屬粒子催化下可氧化成12種產(chǎn)物，溶液變成棕紅色安瓿中充氮氣保護溶液中加入抗氧化劑光毒性錐體外系反應P194下第15頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月錐體外系反應

ExtrapyramidalSymptoms,EPS錐體外系是調(diào)控與軀體運動相關信號的中樞傳導通路錐體外系主要的神經(jīng)遞質(zhì)是多巴胺和乙酰膽堿抗精分藥物普遍具有錐體外系反應的副作用急性肌張力障礙：局部肌肉群不自主持續(xù)強直靜坐不能：無法靜坐，反復走動原地踏步帕金森樣癥狀：肌張力高，震顫，運動失調(diào)遲發(fā)運動障礙：不自主的有節(jié)律的刻板行為是否有顯著的錐體外系反應是區(qū)分經(jīng)典抗精分藥和非經(jīng)典抗精分藥的判據(jù)第16頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月氯丙嗪的光毒化反應第17頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月8.1.2硫雜蒽類抗精分藥

Thioxanthenes應用生物電子等排體替換引入雙鍵后有幾何異構體問題順式異構體活性更好——順式異構體與多巴胺受體結合更有效氯普噻噸ChlorprothixeneP197上第18頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月8.1.3丁酰苯類抗精分藥

Butyrophenones1958年在研究哌替啶類鎮(zhèn)痛藥過程中發(fā)現(xiàn)N引入丁酰苯基取代后，產(chǎn)生抗精分活性氟哌啶醇最早用于臨床，目前為處方量最大的抗精分藥還具有抗燥狂活性作用迅速，但錐體外系反應強氟哌啶醇HaloperidolP198中第19頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月丁酰苯類抗精分藥INN通用名Bromoperidol溴哌利多Trifluperidol三氟哌多Timiperone替米哌隆Pipamperone匹泮哌隆R1-OH-OH-H-CONH2R2第20頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月長效丁酰苯類抗精分藥五氟利多PenfluridolP198上二半衰期兩周氟司必林FluspirileneP198上三半衰期一周以對氟苯甲基替換掉酮羰基之后，藥物的作用時間顯著延長第21頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月丁酰苯類構效關系活性必須結構以對氟苯甲基取代延長作用時間三個C的linker環(huán)狀叔胺結構對活性有利4位F取代第22頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月8.1.4苯酰胺類抗精分藥

Benzamides對局麻藥普魯卡因酰胺結構改造，發(fā)現(xiàn)止吐藥甲氧普魯胺；對甲氧普魯胺藥理研究發(fā)現(xiàn)其對多巴胺受體的抑制作用；進一步結構改造得到苯酰胺類抗精分藥普魯卡因酰胺Procainamide甲氧普魯胺Metoclopramide舒必利SulpirideP199下有止吐效果錐體外系統(tǒng)發(fā)應發(fā)生率低手性分子，左旋體有活性，拆分后稱左舒必利第23頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月8.1.5二苯并氮雜卓類和二苯并氧氮卓類

DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines為非經(jīng)典抗精分藥物作用機制包括對5-HT受體和多巴胺受體的雙重作用5-HT受體可分為7個亞型，其中5-HT1受體又可分為A～E5個亞型多巴胺受體可分為5個亞型5-HT2A/D2比值高是非經(jīng)典抗精分藥的特征錐體外系反應輕第24頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月氯氮平

Clozapine基于三環(huán)類抗抑郁藥改造得到的非經(jīng)典抗精分藥物幾乎沒有錐體外系反應主要不良反應為粒細胞減少，1%的患者出現(xiàn)致命性的減少用于難治性和有自殺傾向的精分患者P201上第25頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月奧氮平

Olanzapine氯氮平的生物電子等排體與5-HT，多巴胺，組胺，腎上腺素，毒蕈堿、GABA受體均有不同程度的拮抗作用——“臟藥”錐體外系反應發(fā)生率極低FDA批準的治療雙極障礙患者抑郁相的唯一藥物“重磅炸彈藥物”主要不良反應包括口干，嗜睡，體位性低血壓等P200下三第26頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月利培酮

Risperidone應用拼合原理設計的藥物拼合了多巴胺拮抗劑和5-HT拮抗劑P200下二第27頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月8.1.6其他抗精分藥物作用于5-HT和多巴胺系統(tǒng)的新型藥物作用于神經(jīng)肽系統(tǒng)的藥物奧沙奈坦作用于神經(jīng)激肽NK-3受體作用與氟哌啶醇相當阿塞那平Asenapine從四環(huán)類抗抑郁藥結構出發(fā)得到的5-HT2和D2雙重拮抗劑第28頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月抗精分藥的小總結第29頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月抗精分藥的作用機制藥物母核中普遍包含類多巴胺結構與多巴胺競爭中樞多巴胺受體第30頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月8.2抗抑郁藥

AntidepressantDrugs抑郁癥是第四大疾病，全球約有3.2億患者，到2020年可能成為第二大疾??；自殺行為中有70%與抑郁癥有關——巨大而穩(wěn)定的市場抑郁癥機制不明，目前理論認為中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平不足與抑郁癥有關5-HT去甲腎上腺素抗抑郁藥均試圖提高中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平神經(jīng)遞質(zhì)重攝取拮抗機制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝抑制機制第31頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月抗抑郁藥的分類去甲腎上腺素重攝取抑制劑5-羥色胺重攝取抑制劑單胺氧化酶抑制劑第32頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月8.2.1去甲腎上腺素重攝取抑制劑

Norepinephrine-reuptakeinhibitors,NERI又稱為三環(huán)類抗抑郁藥（Tricyclicantidepressants,TCA）按照結構可分為二苯并氮雜卓類和二苯并庚二烯類三環(huán)類藥物系由吩噻嗪母核出發(fā)，引入生物電子等排體替換得到；因其治療指數(shù)低，引入氧氮雜卓環(huán)降低毒性，得到“新三環(huán)類抗抑郁藥”，引入橋環(huán)得到“四環(huán)類抗抑郁藥”第33頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月去甲腎上腺素重攝取抑制劑丙米嗪ImipramineP203左一第一個三環(huán)類抗抑郁藥地昔帕明desimipramineP203左二丙米嗪N去甲基代謝產(chǎn)物保持活性第34頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月去甲腎上腺素重攝取抑制劑氯米帕明ClomipramineP203右二曲米帕明trimipramineP203右一第35頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月阿米替林

Amitriptyline側鏈取代結構類似氯丙嗪三環(huán)類藥物中鎮(zhèn)靜作用最強脂肪族叔胺結構穩(wěn)定性差，對光照敏感體內(nèi)代謝N去甲，單去甲阿米替林活性保持，雙去甲阿米替林沒有活性——作用時間長一些有代表性的藥代動力學性質(zhì)首過效應高表觀分布容積消除半衰期長P204中第36頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月8.2.25-HT重攝取抑制劑

Serotonin-reuptakeinhibitors,SSRI5-HT重攝取抑制劑普遍具有較高的選擇性，對其他位點如神經(jīng)遞質(zhì)受體、離子通道等作用弱，因此也稱為選擇性5-HT重攝取抑制劑SelectiveSerotonin-reuptakeInhibitors抗抑郁作用與三環(huán)類藥物相當，但安全性高于三環(huán)類藥物臨床上還用于強迫癥、焦慮癥、恐懼癥等的治療第37頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月5-HT重攝取抑制劑氟西汀FluoxetineP206上左第一個SSRI去甲氟西汀DemethylFluoxetineP206上左氟西汀N去甲基后的產(chǎn)物表明此類藥物N去甲基后仍能保持活性第38頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月帕羅西汀

Paroxetine哌啶為其核心結構，哌啶4位對F苯基取代，3位苯并二惡唑氧甲基取代3，4位手性中心3S反式為活性構像高選擇性5HT重攝取抑制劑有顯著的首過效應P206下第39頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月8.2.35-HT和NE雙重重攝取抑制劑SSRI相對于三環(huán)類抗抑郁藥，改善了安全性，但活性沒有提升雙重抑制5-HT和NE兩種遞質(zhì)的重攝取，對活性有改善度洛西汀Duloxetine2004年在美國和瑞士上市強效選擇性5-HT及NE重攝取抑制劑安全性高起效快第40頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月8.2.4單胺氧化酶抑制劑

MonoamineOxidaseInhibitors單胺氧化酶MonoamineOxidase,MAO可催化脫氨基的氧化反應滅活單胺類神經(jīng)遞質(zhì)抑制其活性可提高中樞5-HT和NE水平MAO可分為MAO-A和MAO-B，無選擇性的抑制可調(diào)高外周腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)水平第41頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月不可逆單胺氧化酶抑制劑異煙肼Isoniazid異丙煙肼Iproniazid異卡波肼IsocarboxazidP207上三反苯環(huán)丙胺Tranylcypromine當不可逆單胺氧化酶抑制劑與擬交感藥物或奶酪合用時，可引起高血壓危相——奶酪反應（cheesereaction）先導物第42頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月選擇性MAO-A可逆抑制劑嗎氯貝胺