藥品注冊的CTD格式文件及

新藥注冊技術(shù)要求解析主講人：孫亞洲2015.4.14國藥中心1藥品注冊的CTD格式文件及

新藥注冊技術(shù)要求解析21CTD格式注冊資料的形成背景及基本構(gòu)成主要內(nèi)容CTD格式的特點及與國外的差異性2CTD資料的精髓和存在的錯誤認(rèn)識3藥品研究的發(fā)展歷程4模塊三—原料藥的CTD資料5制劑的CTD資料6結(jié)語721CTD格式注冊資料的形成背景及基本構(gòu)成主要內(nèi)容CTD格式1.國際形成背景

1.1人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會，即ICH

—建立：1990年由美國、日本和歐盟三方的政府藥品注冊部門和制藥行業(yè)發(fā)起成立的（InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse，簡稱ICH）

—目標(biāo)之一：對不同國家的藥品注冊建立統(tǒng)一的要求3一、CTD格式注冊資料的形成背景及基本構(gòu)成1.國際形成背景3一、CTD格式注冊資料的形成背景及基本構(gòu)1.2CTD，即“通用技術(shù)文件”—是ICH為協(xié)調(diào)統(tǒng)一ICH地區(qū)注冊申報資料的格式而制定（CommonTechnicalDocument，簡稱CTD）—形成時間：2000年11月起草，2002年9月修訂發(fā)布（ICHM4），—國際地位：2003年7月，歐盟和日本將其作為提交新藥注冊申請資料的強(qiáng)制格式；FDA強(qiáng)烈推薦采用CTD格式提交NDAs（新藥申請）資料；加拿大、澳大利亞等非ICH成員國均接受CTD格式的申報資料；4

目前，CTD文件已成為國際公認(rèn)的文件編寫格式，是向藥品注冊機(jī)構(gòu)遞交的結(jié)構(gòu)完善的注冊申請文件。CTD格式注冊資料的形成背景及基本構(gòu)成1.2CTD，即“通用技術(shù)文件”45—由五大模塊構(gòu)成；—模塊1具有地區(qū)特異性，模塊2、3、4和5在各個地區(qū)是統(tǒng)一的。CTD三角CTD格式注冊資料的形成背景及基本構(gòu)成1.3CTD資料的構(gòu)成5—由五大模塊構(gòu)成；CTD三角CTD格式注冊資料的形成背景6模塊1：行政信息和法規(guī)信息

包括那些對各地區(qū)特殊的文件，例如申請表或在各地區(qū)被建議使用的標(biāo)簽，其內(nèi)容和格式可以由每個地區(qū)的相關(guān)注冊機(jī)構(gòu)來指定。如中國的各種申請表模塊2：CTD文件概述

本模塊是對藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實驗方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，必須由合格的和有經(jīng)驗的專家來擔(dān)任文件編寫工作。

---相當(dāng)于但≠“研究信息匯總表”（增加了內(nèi)容和要求）、《藥品注冊辦理辦法》附件二資料四CTD格式注冊資料的形成背景及基本構(gòu)成6模塊1：行政信息和法規(guī)信息包括那些對各地區(qū)7模塊4：非臨床研究報告

文件提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)試驗方面的內(nèi)容。---相當(dāng)于《藥品注冊辦理辦法》附件二的（三）藥理毒理研究資料。模塊5：臨床研究報告

文件提供制劑在臨床試驗方面的內(nèi)容。---相當(dāng)于《藥品注冊辦理辦法》附件二的（四）臨床試驗資料模塊3：質(zhì)量部分文件

提供藥物在化學(xué)、制劑和質(zhì)量、穩(wěn)定性等方面的內(nèi)容。---相當(dāng)于《藥品注冊辦理辦法》附件二的（二）藥學(xué)研究資料（資料8-15）CTD格式注冊資料的形成背景及基本構(gòu)成7模塊4：非臨床研究報告文件提供原料藥和制劑在毒82.中國藥品注冊CTD資料的實施實施依據(jù)國食藥監(jiān)注[2010]387號--“關(guān)于按CTD格式撰寫化學(xué)藥品注冊申報資料有關(guān)事項的通知”時間

2010年09月25日發(fā)布執(zhí)行目的為提高我國藥物研發(fā)的質(zhì)量和水平，逐步實現(xiàn)與國際接軌。制定依據(jù)研究ICH的CTD基礎(chǔ)上，結(jié)合我國藥物研發(fā)的實際情況制定。——大同下有顯著不同！CTD格式注冊資料的形成背景及基本構(gòu)成82.中國藥品注冊CTD資料的實施實施依據(jù)9適用范圍（1）附件2化學(xué)藥品注冊分類3、4、5和6的生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)部分申報資料。（2）附件2化學(xué)藥品注冊分類1和2的臨床試驗申請和生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。實際上目前已突破規(guī)定范圍，各種類別和階段都按照CTD格式申報---但同時帶來了一系列的不相適應(yīng)的問題。

——模塊1、2和3按照CTD格式申請，4和5暫不。CTD格式注冊資料的形成背景及基本構(gòu)成9適用范圍（1）附件2化學(xué)藥品注冊分類3、4、5和10二、CTD格式的特點及與國外的差異性最主要的特點：模塊化3.2.S原料藥3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1藥品名稱3.2.S.1.2結(jié)構(gòu)3.2.S.1.3理化性質(zhì)3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商

3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制3.2.S.2.3物料控制

3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制

3.2.S.2.5工藝驗證和評價

3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)10二、CTD格式的特點及與國外的差異性最主要的特點：模塊化113.2.S.3特性鑒定3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)

3.2.S.3.2雜質(zhì)3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

3.2.S.4.2分析方法

3.2.S.4.3分析方法的驗證

3.2.S.4.4批檢驗報告

3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)

3.2.S.5對照品3.2.S.6包裝材料和容器3.2.S.7穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)

3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案

3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

CTD格式的特點及與國外的差異性113.2.S.3特性鑒定3.2.S.4原料藥的質(zhì)量12CTD格式的特點及與國外的差異性

1.學(xué)習(xí)CTD資料的原因藥品注冊、生產(chǎn)、營銷是建立在大量藥品法規(guī)基礎(chǔ)之上的綜合性專業(yè)技術(shù)。---不懂專業(yè)難以“正確”理解法規(guī)；不懂法規(guī)是在“瞎做”藥品開發(fā)。如無或在建生產(chǎn)線，在其它企業(yè)制備申報生產(chǎn)注冊的樣品用于質(zhì)量和穩(wěn)定性研究等，核查時建成生產(chǎn)線在本企業(yè)完成-“搶時間---不可以！”必須在本企業(yè)生產(chǎn)線完成。

2.資料整理要求

2.1

按照模塊目錄次序整理資料—“八股文式”會有多處的重復(fù)，但各處的目的和重點不同。

2.2

不得刪除模塊項目編號和名稱，如果對應(yīng)項目無相關(guān)信息或研究資料，在模塊下注明原因即可（“無相關(guān)研究內(nèi)容”或“不適用”）—“照妖鏡式”

2.3

試驗設(shè)計和結(jié)果盡量表格化、數(shù)據(jù)化—“體現(xiàn)研究思路、簡潔化、數(shù)據(jù)說話、結(jié)果分析！”12CTD格式的特點及與國外的差異性1.3.1適用于申報生產(chǎn)注冊3.2先給出研究結(jié)果，后陳述詳細(xì)具體研究過程，并附支持性試驗數(shù)據(jù)。如方法學(xué)驗證：驗證結(jié)論→依據(jù)和思路→研究過程、數(shù)據(jù)結(jié)果和結(jié)果分析。3.3將雜質(zhì)分析單獨列出，強(qiáng)化了對雜質(zhì)譜的分析在各個項目對雜質(zhì)詳細(xì)研究的基礎(chǔ)上，再單列出專門的序號進(jìn)行總結(jié)分析；而不是把雜質(zhì)的所有試驗研究整理在此處。13CTD格式的特點及與國外的差異性3.資料特點撰寫申報資料的關(guān)注點邏輯性；全面性；可追溯性。

—呈現(xiàn)研究思路、詳細(xì)過程、結(jié)果和分析總結(jié)，重點是最終確定的（處方）工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)內(nèi)容，摸索實現(xiàn)最終目標(biāo)的過程簡單總結(jié)即可。3.1適用于申報生產(chǎn)注冊13CTD國內(nèi)存在的重大問題之一：

完成臨床或生物等效性后只申報此部分資料，無任何藥學(xué)方面的研究資料申報！14CTD格式的特點及與國外的差異性技術(shù)要求：（1）原臨床或生產(chǎn)注冊后續(xù)的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)資料，或注冊后再研究的工作資料。（2）臨床試驗用樣品的相關(guān)生產(chǎn)、質(zhì)量和穩(wěn)定性方面資料---是真正用于人體上的樣品，審評時對其的生產(chǎn)和質(zhì)量及其重視?。?）注冊生產(chǎn)樣品（3類藥）的相關(guān)生產(chǎn)、質(zhì)量和穩(wěn)定性方面資料。---重新整理CTD資料申報生產(chǎn)注冊！主要是發(fā)生變化的部分和新增加的研究資料。國內(nèi)存在的重大問題之一：14CTD格式的特點及與國外的15CTD格式的特點及與國外的差異性4.差異性國外4.1注冊管理方面的差異國內(nèi)

一批制，直接申報生產(chǎn)注冊。

兩報兩批制。無批準(zhǔn)臨床程序，完成規(guī)定的臨床前研究后向管理機(jī)構(gòu)申報備案，即可進(jìn)入臨床研究，完成后進(jìn)行生產(chǎn)注冊。

—CTD是完整的申報生產(chǎn)用的注冊資料（1）申報臨床注冊，管理機(jī)構(gòu)審評后發(fā)放臨床批件或退審件。（2）完成臨床試驗研究、與臨床和生產(chǎn)相關(guān)的藥學(xué)方面研究，以及“必要的”藥理毒理研究后，再重新提交生產(chǎn)注冊，管理機(jī)構(gòu)審評后發(fā)放生產(chǎn)批件或退審件。（最新政策：可能在6類藥試點采取一批制）新藥申報臨床也推薦采用CTD格式，但有許多需要根據(jù)實際情況調(diào)整的地方3類新藥為“大仿制”，臨床注冊與6類注冊生產(chǎn)的要求一致—調(diào)整不多；1、2類藥的臨床申請是中試研究水平，且隨研究進(jìn)展和階段不斷發(fā)生變化，故差異較大。15CTD格式的特點及與國外的差異性4.差異性國外4.116CTD格式的特點及與國外的差異性4.2資料內(nèi)容方面的差異16國外國內(nèi)只有最后確定的原料藥工藝、制劑處方工藝、以及質(zhì)量方法學(xué)驗證部分的總結(jié)和驗證研究資料，穩(wěn)定性資料，沒有研究過程。是CTD與原附件二所附資料的融合，除上述內(nèi)容外，需要提供所有研究資料的依據(jù)、思路和詳細(xì)研究過程！---即說明所確定內(nèi)容的科學(xué)的研究證據(jù)。

—FDA也已意識到CTD的缺陷，開始要求提供研究過程資料。16CTD格式的特點及與國外的差異性4.2資料內(nèi)容方面的差通過原料藥的生產(chǎn)工藝，或制劑的處方、生產(chǎn)工藝開發(fā)，對關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)進(jìn)行研究，建立關(guān)鍵工藝參數(shù)控制；對藥品關(guān)鍵質(zhì)量特性和穩(wěn)定性進(jìn)行研究與確認(rèn)。在“商業(yè)化大生產(chǎn)”條件下，保證工藝能夠穩(wěn)定、持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的藥品→證明建立系統(tǒng)、有效的藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制體系17三、CTD資料的精髓和存在的錯誤認(rèn)識精髓通過原料藥的生產(chǎn)工藝，或制劑的處方、（1）注冊時樣品制備工藝和樣品規(guī)模大部分并未達(dá)到商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模，只是中試生產(chǎn)規(guī)模（部分企業(yè)規(guī)模更低）。（2）整套資料要充分證明如何可以實現(xiàn)“商業(yè)化大生產(chǎn)”，生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制體系的GMP化；而不是證明申報注冊用3批注冊批樣品的工藝、質(zhì)量是否合格（目前絕大部分研究者的錯誤認(rèn)識）。審評老師：關(guān)注點在是否可實現(xiàn)→商業(yè)化大生產(chǎn)?。?！

注冊申請人：關(guān)注點停留在注冊批←---本質(zhì)性差別，關(guān)注點之間存在的巨大鴻溝，是注冊發(fā)補(bǔ)、退審等所有問題產(chǎn)生的根本原因?。?！18CTD資料的精髓和存在的錯誤認(rèn)識

<1>實驗室或中試水平VS藥品生產(chǎn)的GMP化

存在的問題（1）注冊時樣品制備工藝和樣品規(guī)模大部分并

要求：主體是生產(chǎn)企業(yè)，科研單位是配角

現(xiàn)實：科研單位是主體，企業(yè)是配角

---造成的惡果：紙上談兵，無法“正常生產(chǎn)出質(zhì)量合格產(chǎn)品”

現(xiàn)階段解決方式：各負(fù)其責(zé)，緊密協(xié)作，取長補(bǔ)短---科研單位任務(wù)：在了解生產(chǎn)企業(yè)全面情況的基礎(chǔ)上，深入進(jìn)行全面的基礎(chǔ)研究并模擬生產(chǎn)狀態(tài)和過程，掌握影響產(chǎn)品“合成工藝、制劑處方工藝、質(zhì)量屬性”的方方面面因素。（舉例：液體制劑的升降溫；固體制劑濕顆粒的干燥）

---生產(chǎn)企業(yè)任務(wù)：逐級進(jìn)行批量放大，研究掌握各種設(shè)備下的工藝參數(shù)，驗證處方、工藝、質(zhì)量的可行性、穩(wěn)定可重復(fù)性。19CTD資料的精髓和存在的錯誤認(rèn)識

<2>注冊研究的主體錯位要求：主體是生產(chǎn)企業(yè)，科研單位是配角科研：目的是創(chuàng)新，不追求成功率研發(fā)：目的是能夠?qū)崿F(xiàn)商業(yè)化的大生產(chǎn)。—追求的是始終如一的生產(chǎn)出質(zhì)量合格的產(chǎn)品！

—可靠性、可重復(fù)性20CTD資料的精髓和存在的錯誤認(rèn)識

<3>企業(yè)的單部門作戰(zhàn)研發(fā)部門單兵奮戰(zhàn)，獲得批件再移交生產(chǎn)和質(zhì)量等部門。

審評部門的要求是進(jìn)入生產(chǎn)階段后要轉(zhuǎn)到生產(chǎn)和質(zhì)量部門為主，研發(fā)為輔---全員參與！---GMP體系管理（如物料的采購與出入庫）

<4>藥品科研和研發(fā)的差異性科研：目的是創(chuàng)新，不追求成功率20CTD國外藥品的發(fā)展經(jīng)歷了三個階段：

21四、藥品研究的發(fā)展歷程3.設(shè)計控制質(zhì)量→對產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝有更全面的了解（國內(nèi)發(fā)展的方向）1.檢驗控制質(zhì)量（產(chǎn)品的好壞是通過檢驗判斷）↓→強(qiáng)調(diào)對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制、審評（國內(nèi)注冊單位和審評機(jī)構(gòu)目前的水平）2.生產(chǎn)控制質(zhì)量（好產(chǎn)品是生產(chǎn)出來的，不是檢驗出來的?。匾曎|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時也重視工藝（國內(nèi)努力的目標(biāo)，但研發(fā)人員和審評人員大多不具備生產(chǎn)經(jīng)驗，需要時間）國外藥品的發(fā)展經(jīng)歷了三個階段：21四、藥品研究的發(fā)展歷程3.

（一）目錄具體見前（只是大目錄，可以根據(jù)具體的研究內(nèi)容在每個目錄下合理列出分級的子目錄）。

（二）申報資料正文及撰寫要求3.2.S.1基本信息3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.3特性鑒定3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.5對照品3.2.S.6包裝材料和容器3.2.S.7穩(wěn)定性22五、模塊三—原料藥的CTD資料（一）目錄22五、模塊三—原料藥的3.2.S.1.1藥品名稱23模塊三—原料藥的CTD資料3.2.S.1基本信息

提供原料藥的中英文通用名、化學(xué)名，化學(xué)文摘（CAS）號以及其它名稱（包括國外藥典收載的名稱）。說明：藥品名稱由藥典會負(fù)責(zé)確定，新的藥物名稱（新的一類藥、新的劑型）需要藥典會定名后提交審評中心。3.2.S.1.2結(jié)構(gòu)提供原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明。3.2.S.1.3理化性質(zhì)提供原料藥的物理和化學(xué)性質(zhì)（一般來源于自研、藥典和默克索引等），具體包括如下信息：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點或沸點；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。注意事項：特別注意與制劑相關(guān)的性質(zhì)3.2.S.1.1藥品名稱23模塊三—原料藥的CTD資料3生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場所的地址、電話、傳真等。1.該項資料的目的告知監(jiān)管者擬申報藥品的生產(chǎn)廠、具體地址及在生產(chǎn)中所承擔(dān)的職責(zé)2.注意事項（1）企業(yè)地址應(yīng)具體到街道及門牌號，應(yīng)與申請表及動態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的地址與生產(chǎn)線一致。（2）生產(chǎn)場所的地址應(yīng)具體到車間和/或生產(chǎn)線，如涉及多個車間或多條生產(chǎn)線，應(yīng)分別標(biāo)明（如列表說明）。（3）如企業(yè)注冊地址與生產(chǎn)地址不一致，應(yīng)分別寫出。重點是寫明生產(chǎn)地址！切記不能只寫注冊地址，否則無法現(xiàn)場動態(tài)核查。（4）如有其他單位承擔(dān)了生產(chǎn)企業(yè)的某項輔助性工作（如微粉化藥物的粒徑及分布測定--激光粒度儀、核磁共振鑒別)，也應(yīng)一并列出。243.2.S.2生產(chǎn)信息

模塊三—原料藥的CTD資料3.2.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真該項資料的目的告知監(jiān)管者本品在上市后將如何生產(chǎn)及其生產(chǎn)規(guī)模與主要設(shè)備，現(xiàn)有的研發(fā)規(guī)模。----是總結(jié)資料，不是具體研究過程

（1）工藝流程圖：按合成工序提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑。如為化學(xué)合成的原料藥，還應(yīng)提供其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。技術(shù)要求：1、分別提供完整的工藝流程圖，和每一反應(yīng)工序的工藝流程圖。2、標(biāo)明具體的參數(shù)3、標(biāo)明質(zhì)控點與過程控制點253.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制生產(chǎn)信息該項資料的目的253.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制生產(chǎn)（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為代表，列明各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。--是目前申報資料中問題最多的之一！技術(shù)要求：1.以注冊批為代表描述工藝—如批量不同，以最大批量寫。2.詳細(xì)說明制備工藝。詳細(xì)程度：能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。3.動態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查前電子提交的工藝應(yīng)與申報資料保持一致，而不能在電子提交時對工藝再做修改。動態(tài)生產(chǎn)核查時必須與申報資料的工藝一致，路線、物料、溶劑等不得改變；僅工藝參數(shù)可以適當(dāng)調(diào)整，但必須有充分的理由及研究支持。

4.如有返工以及溶劑和物料的回收再利用，應(yīng)明確相應(yīng)的操作步驟與控制要求，并提供相應(yīng)的研究資料，以充分證明其合理性與可控性。5.建議每一工序中列表說明各步操作的作用。

26生產(chǎn)信息—生產(chǎn)工藝和過程控制（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作

（3）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)。技術(shù)要求：1.列表說明合成工藝中使用到的所有設(shè)備、其規(guī)格、材質(zhì)、使用步驟與用途。2.列表說明各設(shè)備的生產(chǎn)能力范圍和正常的操作參數(shù)范圍。---看生產(chǎn)能力是否與注冊批量相一致。（可以用一張表）

（4）說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍

技術(shù)要求：基于工藝開發(fā)、生產(chǎn)設(shè)備能力、工藝放大研究、工藝驗證、臨床使用等研究，綜合評估工藝商業(yè)化生產(chǎn)能力，確定生產(chǎn)規(guī)模。誤區(qū)：小于注冊批規(guī)模10倍≠可以放大10倍?。?！27生產(chǎn)信息—生產(chǎn)工藝和過程控制（3）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型

該項資料的目的：物料控制是影響藥品質(zhì)量的因素之一，告知監(jiān)管當(dāng)局在生產(chǎn)中如何控制。---是目前申請人未加以重視的主要大缺陷之一！

技術(shù)要求：1.按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟。示例如下：28物料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟3.2.S.2.3物料控制物料控制信息生產(chǎn)信息該項資料的目的：28物料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商2.提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包括項目、檢測方法和限度），并提供必要的方法學(xué)驗證資料。3.對于關(guān)鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料。3.1起始物料（工藝路線、步驟）的選擇：（1）責(zé)任者：明確原料藥生產(chǎn)企業(yè)是藥品質(zhì)量的第一責(zé)任人，應(yīng)預(yù)見與控制所有的質(zhì)量風(fēng)險。（2）來源：廣泛、易得；不能是獨家、抗風(fēng)險能力較低的小企業(yè)。（3）對原料藥質(zhì)量的影響程度：注意起始原料工藝與結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性、后續(xù)合成路線的長短與雜質(zhì)的清除能力等。結(jié)構(gòu)不能過于復(fù)雜，或已形成母核，僅需略加修飾即得產(chǎn)品。

—質(zhì)量難以控制！通常要有3步以上的實質(zhì)性反應(yīng)（不包括成鹽、精制工序）。29生產(chǎn)信息—物料控制2.提供以上物料的質(zhì)量控制信息，如采用此方式，或3步以內(nèi)的合成路線，需要供應(yīng)商提供詳細(xì)的合成工藝研究和質(zhì)量控制等資料。---即本應(yīng)由申請人提交的資料改由供應(yīng)商提供，主要是為了防止“惡意逃避監(jiān)管”。（4）供應(yīng)商的資質(zhì)與良好的溝通合作---因制藥企業(yè)需求量較低，通常難以獲得供應(yīng)商的配合。（5）供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系。如工藝或過程控制有變化，應(yīng)及時告知原料藥生產(chǎn)廠以便及時進(jìn)行必要的變更研究。30生產(chǎn)信息—物料控制如采用此方式，或3步以內(nèi)的合成路線，

3.2起始原料的控制（1）對起始原料供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格的供應(yīng)商審計，以保證其確實有能力始終按照約定的工藝，良好的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系下生產(chǎn)出符合要求的起始原料。---實際難以實現(xiàn)（2）根據(jù)起始原料的工藝，對其工藝雜質(zhì)(包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì))進(jìn)行全面的分析，并對各雜質(zhì)的種類與含量是否會影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)的研究。（3）制定合理的質(zhì)量控制項目、方法和限度，并對相關(guān)的方法進(jìn)行方法學(xué)驗證。31生產(chǎn)信息—物料控制3.2起始原料的控制31生產(chǎn)信息—3.3Q11關(guān)于起始原料的選擇依據(jù)申請人應(yīng)當(dāng)對起始原料的合理性進(jìn)行論證可包含以下信息:---分析方法檢測起始原料中雜質(zhì)的能力---在后續(xù)工藝步驟中，雜質(zhì)及其衍生物的去向和清除---每個起始原料的擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將如何有助于控制產(chǎn)品質(zhì)量32生產(chǎn)信息—物料控制3.3Q11關(guān)于起始原料的選擇依據(jù)32生產(chǎn)1.該項資料的目的

----體現(xiàn)過程控制質(zhì)量的關(guān)鍵資料;為工藝研究與驗證中重點考察內(nèi)容。2.技術(shù)要求:

是在大量充分研究基礎(chǔ)上的總結(jié)，不是把關(guān)鍵步驟的研究資料放在此處。2.1列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。（1）不是所有步驟都是關(guān)鍵步驟?。?）關(guān)鍵步驟是通過大量研究分析總結(jié)后確定。

注意：原料藥的質(zhì)量控制不是只研究原料藥的成品，而是過程中所有的物料、中間體等（研究的深入程度根據(jù)其重要性來確定），即是幾個到十幾、甚至是幾十個原料藥成品的工作量?。?！333.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制生產(chǎn)信息1.該項資料的目的333.2.S2.2列出已分離的中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗證資料。（1）不是只有關(guān)鍵中間體才需要進(jìn)行質(zhì)量控制，所有可分離得到的中間體均要有質(zhì)控，但標(biāo)準(zhǔn)上有明顯差異?。?）關(guān)鍵中間體的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)要全面，提供詳細(xì)的分析方法、標(biāo)準(zhǔn)制訂的依據(jù)。（3）重要質(zhì)控項目的分析方法要提供方法學(xué)驗證資料。---不要求達(dá)到原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平，一般采用面積歸一化的純度方法控制有關(guān)物質(zhì)和含量（注意線性范圍和檢測限）。

（4）不是所有反應(yīng)步驟均要分離得到中間體，必要時可以直接進(jìn)行下步反應(yīng)，但必須通過充分的研究，說明不分離的依據(jù)以及質(zhì)量如何控制。舉例：非布司他中間體6制備物料的及6的質(zhì)量控制---溴代異丁烷所引入的溴代乙烷、溴代丙烷和溴代正丁烷雜質(zhì)的控制（＜0.1%）34生產(chǎn)信息—關(guān)鍵步驟和中間體控制2.2列出已分離的中間體質(zhì)量控制標(biāo)35生產(chǎn)信息—關(guān)鍵步驟和中間體控制35生產(chǎn)信息—關(guān)鍵步驟和中間體控制1.該項資料的目的—證明工藝的大生產(chǎn)可行性2.工藝驗證的技術(shù)要求—對無菌原料藥應(yīng)提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。—對于其他原料藥可僅提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗證的承諾書。驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號及版本號，且應(yīng)由合適人員（例如QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。363.2.S.2.5工藝驗證和評價生產(chǎn)信息1.該項資料的目的363.2.S.2批生產(chǎn)記錄樣稿

----注冊申報前整個工藝研究工作的成果體現(xiàn)

----動態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和上市后商業(yè)化生產(chǎn)的依據(jù)

重要提示?。?！

通過提交驗證方案和空白批生產(chǎn)記錄，來說明通過所有提交的CTD資料研究內(nèi)容，證明最終可以達(dá)到在本申報的CTD資料中并沒有進(jìn)行過的---“未來的商業(yè)化大生產(chǎn)”的能力！即未來的商業(yè)化大生產(chǎn)必須按照提交的驗證方案和空白批記錄的內(nèi)容去做??！此點未被絕大多數(shù)人理解。請切記這是最重要的資料?。?！

37生產(chǎn)信息—工藝驗證和評價批生產(chǎn)記錄樣稿37生產(chǎn)信息—工藝驗證和評價3.工藝評價的基本要素要證明申報工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性，至少應(yīng)進(jìn)行以下研究并提供相應(yīng)的資料。3.1實驗室小試階段研究應(yīng)對各步反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)而深入的研究，確定：---哪些因素會影響反應(yīng)收率與產(chǎn)物純度。---各影響因素的控制策略(起始原料、中間體質(zhì)量的控制，各物料的投料量與配比，需控制的反應(yīng)參數(shù)及其范圍，粗品的收率范圍與純度，分離純化的方式與控制指標(biāo)等)。---對產(chǎn)品質(zhì)量影響巨大的關(guān)鍵工藝與工藝參數(shù)。上述信息對于評價申報工藝的合理性是必不可少的，可根據(jù)信息量的大小，酌情在“3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)”部分提供相關(guān)資料（或單獨成冊作為附件)。建議至少提供相關(guān)的綜述資料與試驗數(shù)據(jù)的匯總表。38生產(chǎn)信息—工藝驗證和評價3.工藝評價的基本要素38生產(chǎn)信3.2中試階段研究---根據(jù)小試工藝規(guī)模與擬定的大生產(chǎn)工藝規(guī)模（制劑規(guī)格、臨床需求量、生產(chǎn)設(shè)備能力等）之間的差距，進(jìn)行必要的逐級中試放大研究。中試研究所用的物料、工藝、流程及主要設(shè)備的操作原埋等均應(yīng)與大生產(chǎn)一致，且最大批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一。---此時應(yīng)結(jié)合對工藝的了解，重點對關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及放大可能存在問題的步驟等進(jìn)行研究，確定適合商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，并制訂注冊批樣品的生產(chǎn)批記錄與驗證方案。---根據(jù)中試研究結(jié)果按照GMP的規(guī)范制定出注冊批樣品制備的“第一個版本”的生產(chǎn)工藝操作規(guī)程、起始物料、中間體、粗品、成品、反應(yīng)過程監(jiān)控等的質(zhì)量控制SOP，再根據(jù)后續(xù)研究和穩(wěn)定性試驗的情況決定是否不修訂/或修訂（第二、三版本）。即在注冊批生產(chǎn)前應(yīng)完成所有的SOP，而不是在申報前完成！體現(xiàn)新藥注冊的GMP化，是實現(xiàn)商業(yè)化大生產(chǎn)的保證！---采用生產(chǎn)工藝與注冊批基本一致的中試樣品進(jìn)行質(zhì)量研究的各種方法學(xué)驗證和初步的穩(wěn)定性加速試驗，為注冊申報的樣品制備提供依據(jù)。39生產(chǎn)信息—工藝驗證和評價3.2中試階段研究39生產(chǎn)信息—3.3注冊批樣品的制備和驗證根據(jù)中試研究的結(jié)果和商業(yè)化大生產(chǎn)的批量規(guī)模，制定出注冊批樣品的制備和驗證方案。---工藝驗證是指按照研究確定的工藝操作規(guī)程和參數(shù)、連續(xù)不變的制備3批以上樣品！任何改變均不能算作工藝驗證批次，只能屬于工藝不成熟所進(jìn)行的工藝研究范疇，需要重新驗證。如：某步反應(yīng)，第一批反應(yīng)時間在2、2.5、3小時取樣監(jiān)控反應(yīng)程度，結(jié)果2.5小時完成，接著連續(xù)2批按照反應(yīng)2.5小時進(jìn)行。

則第一批不能算工藝驗證批次。40生產(chǎn)信息—工藝驗證和評價3.3注冊批樣品的制備和驗證40

3.4商業(yè)化大生產(chǎn)的工藝驗證按照工藝驗證方案在實際生產(chǎn)線上進(jìn)行工藝驗證，進(jìn)一步確認(rèn)申報工藝的大生產(chǎn)可行性。---大部分未做到----只有當(dāng)申報資料能夠證明所提供的制備工藝?yán)碚撋戏峡茖W(xué)原理，各步工藝均有充足的試驗數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)有的研究規(guī)模、物料控制、操作流程及主要設(shè)備均己基本與大生產(chǎn)一致，批數(shù)與各批產(chǎn)品的質(zhì)量均能反映出工藝具備一定的重現(xiàn)性，則基本能證明該申報工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性。

---存在的主要問題：（1）從實驗室直接跳躍到注冊批，無與生產(chǎn)設(shè)備原理基本一致的中試研究---可靠性差！（2）批量低，與商業(yè)化大生產(chǎn)不相匹配---無法證明大生產(chǎn)的可行性?。?）把注冊批的工藝驗證誤認(rèn)為就是“工藝驗證”41生產(chǎn)信息—工藝驗證和評價3.4商業(yè)化大生產(chǎn)的工藝驗證41----通過研發(fā)階段對工藝的認(rèn)知、工藝對質(zhì)量的影響等，形成一整套生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并在上市后的整個生命周期內(nèi)不斷完善。以上部分資料可以在“3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)”部分詳細(xì)提供，此部分主要是以總結(jié)的形式表現(xiàn)。42生產(chǎn)信息—工藝驗證和評價----通過研發(fā)階段對工藝的認(rèn)知、工藝對質(zhì)量的1.該項資料的目的

----通過對整個工藝研發(fā)過程的詳細(xì)綜述與數(shù)據(jù)分析，證明工藝的合理性。2.技術(shù)要求2.1提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻(xiàn)依據(jù)和/或理論依據(jù)），重視對基因毒性雜質(zhì)的分析與控制。制備路線應(yīng)有充分的依據(jù)提供必要的、比較權(quán)威的文獻(xiàn)資料，并說明是完全參照文獻(xiàn)工藝還是在文獻(xiàn)工藝的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)。---如采用文獻(xiàn)工藝，應(yīng)對文獻(xiàn)工藝的合理可行性進(jìn)行分析---如采用創(chuàng)新路線或創(chuàng)新的反應(yīng)，應(yīng)詳細(xì)提供相應(yīng)的試驗數(shù)據(jù)作為支持，并分析其是否符合現(xiàn)有的科學(xué)認(rèn)知433.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)生產(chǎn)信息1.該項資料的目的433.2.S2.2提供詳細(xì)的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。2.2.1研究階段及主要內(nèi)容（1）實驗室小試---對各步反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)而深入的研究a.不計成本打通路線；----采用純度高的“高質(zhì)量”物料進(jìn)行研究！b.會影響反應(yīng)收率與產(chǎn)物純度的因素研究；c.各影響因素的控制策略（原輔料、中間體的質(zhì)量如何控制，各物料的投料量與配比，需控制的反應(yīng)參數(shù)及其范圍，粗品的收率范圍與純度，分離純化的方式與須達(dá)到的效果等）；d.對產(chǎn)品質(zhì)量影響巨大的關(guān)鍵工藝與工藝參數(shù)的初步確定。大量批次的反復(fù)研究確認(rèn)！44生產(chǎn)信息—生產(chǎn)工藝的開發(fā)2.2提供詳細(xì)的研究資料（包括（2）中試放大---根據(jù)小試工藝規(guī)模與擬定的大生產(chǎn)工藝規(guī)模之間的差距，進(jìn)行必要的逐級中試放大研究。a、中試研究所用的物料、工藝、流程及主要設(shè)備的操作原埋等均應(yīng)與大生產(chǎn)一致，且最后放大批次的批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一。b、結(jié)合對工藝的了解，重點對關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及放大可能存在問題的步驟等進(jìn)行研究，確定適合商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，并制訂注冊批樣品生產(chǎn)的空白批生產(chǎn)記錄與工藝驗證方案（3）注冊批生產(chǎn)---按照工藝驗證方案在實際生產(chǎn)線上進(jìn)行樣品中試生產(chǎn)及相關(guān)驗證，進(jìn)一步確認(rèn)申報工藝的大生產(chǎn)可行性注冊批可以與商業(yè)化大生產(chǎn)批量一致，也可以為生產(chǎn)線的最低生產(chǎn)量。---整個過程中重點之一是研究說明雜質(zhì)的來源、去向、清除！45生產(chǎn)信息—生產(chǎn)工藝的開發(fā)（2）中試放大---根據(jù)小試工藝規(guī)模與擬定（4）批準(zhǔn)生產(chǎn)后的繼續(xù)優(yōu)化---通過研發(fā)階段對工藝的認(rèn)知、工藝對質(zhì)量的影響等，形成一整套生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并在上市后的整個生命周期內(nèi)不斷完善2.3詳細(xì)說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究資料。根據(jù)整個工藝的研究資料進(jìn)行總結(jié)分析

（1）哪些工藝參數(shù)是不隨批量改變的；（2）哪些工藝參數(shù)是隨批量有規(guī)律變化的；（3）哪些工藝參數(shù)是隨批量變化且無規(guī)律可尋的。---應(yīng)是（1）和（2），則可以說明注冊批未到商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模，但可以實現(xiàn)；如有個別（3），則必須放大到商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模，如有多項（3），則說明工藝不成熟或不可行，重新研究。2.4提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表46生產(chǎn)信息—生產(chǎn)工藝的開發(fā)（4）批準(zhǔn)生產(chǎn)后的繼續(xù)優(yōu)化---通過研發(fā)階只有當(dāng)申報資料能夠證明所提供的制備工藝?yán)碚撋戏峡茖W(xué)原理，各步工藝均有充足的試驗數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)有的研究規(guī)模、物料控制、操作流程及主要設(shè)備均己基本與大生產(chǎn)一致，批數(shù)與各批產(chǎn)品的質(zhì)量均能反映出工藝具備一定的重現(xiàn)性，則基本能證明該申報工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性“好的藥品是生產(chǎn)出來的，更是系統(tǒng)研發(fā)賦予的”—藥學(xué)研發(fā)基木理念。即“質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）”工藝研發(fā)決定了藥品質(zhì)量。47工藝研究總結(jié)生產(chǎn)信息—生產(chǎn)工藝的開發(fā)只有當(dāng)申報資料能夠證明所提供的制備工藝（1）《藥品管理法》第10條:“藥品必須按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和國家局批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，生產(chǎn)記錄必須完整準(zhǔn)確。改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝，必須報原批準(zhǔn)部門審核批準(zhǔn)?！保?）申請人提交的申報工藝經(jīng)審評核準(zhǔn)后即成為企業(yè)生產(chǎn)該藥品法定的生產(chǎn)上藝，也是各級藥品監(jiān)管部門日常監(jiān)督檢查生產(chǎn)工藝的法定依據(jù)。48法規(guī)要求生產(chǎn)信息—生產(chǎn)工藝的開發(fā)（1）《藥品管理法》第10條:“藥品必須按1.結(jié)構(gòu)確證—--物質(zhì)基礎(chǔ)的正確性（1）化合物元素組成：元素分析、高分辨率質(zhì)譜（2）平面結(jié)構(gòu)：紫外、紅外、質(zhì)譜/高分辨率質(zhì)譜、核磁、（3）立體結(jié)構(gòu)：旋光度、單晶X-衍射、園二色譜等（4）晶型（包括溶劑化物、結(jié)晶水等）：差示熱分析(DSC)/熱重(TG)---結(jié)合水/結(jié)晶水、溶劑化物、熔點、分解點；IR、粉末X-衍射等。2.研究方案制定

根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)特征、文獻(xiàn)信息、制備工藝、對照品情況等合理制定。493.2.S.3特性鑒定3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)模塊三—原料藥的CTD資料1.結(jié)構(gòu)確證—--物質(zhì)基礎(chǔ)的正確性493.2.

3.確證用樣品的要求（1）純度：99.5%以上（2）具有代表性：注冊3批中的一批，或工藝與注冊批一致的中試規(guī)模以上批次；如純度不夠需要精制。

如用到對照品，應(yīng)明確其來源、純度、批號等*：可以與對照品同時進(jìn)行對比（如3、6類），也可以不對比（無法獲得對照品的情況下）（3）晶型、結(jié)晶水/溶劑化物、多組分藥物等要具備相應(yīng)特征50特性鑒定—結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)3.確證用樣品的要求50特性鑒定—結(jié)構(gòu)和理化理化性質(zhì)----制劑的開發(fā)根據(jù)對應(yīng)的制劑劑型特性，提供詳細(xì)的理化性質(zhì)信息。

注意：盡可能提供滲透性的數(shù)據(jù)51理化性質(zhì)特性鑒定—結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)理化性質(zhì)----制劑的開發(fā)51理化性質(zhì)特性以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)（包括有機(jī)雜質(zhì)，無機(jī)雜質(zhì)，殘留溶劑和催化劑），分析雜質(zhì)的來源（合成原料帶入的，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或者是降解產(chǎn)生的），并提供控制限度。對于降解產(chǎn)物可結(jié)合加速穩(wěn)定性和強(qiáng)力降解試驗來加以說明；對于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。對于已知雜質(zhì)需提供結(jié)構(gòu)確證資料（根據(jù)來源確定如何提供：法定來源-購買證據(jù)；試劑公司-樣品標(biāo)簽復(fù)印件；自制或研究機(jī)構(gòu)-結(jié)構(gòu)確證資料）。

---此處不是具體的研究資料，是整個資料中雜質(zhì)研究情況的總結(jié)。---注意必須說明是否存在遺傳毒性類的雜質(zhì)！如有，則要詳細(xì)研究、嚴(yán)格控制（通常是ppm水平，需要單獨檢測）523.2.S.3.2雜質(zhì)特性鑒定以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)（1.技術(shù)要求：按上表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)（產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）的方法、限度不同，應(yīng)分別進(jìn)行說明。2.說明

（1）放行標(biāo)準(zhǔn)：企業(yè)內(nèi)控的出廠標(biāo)準(zhǔn)。

（2）貨架期標(biāo)準(zhǔn)：保證產(chǎn)品質(zhì)量符合安全有效性要求的標(biāo)準(zhǔn)---產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。通過放行標(biāo)準(zhǔn)的控制，確保產(chǎn)品在規(guī)定的貯藏條件下放置至有效期末時能夠符合貨架期標(biāo)準(zhǔn)的要求---根據(jù)檢測方法、穩(wěn)定性情況等合理制定。53檢查項目方法（列明方法的編號）放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀…3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)模塊三—原料藥的CTD資料1.技術(shù)要求：按上表方式提供質(zhì)---注意：放行標(biāo)準(zhǔn)在部分項目及限度上應(yīng)該要高于貨架期標(biāo)準(zhǔn)，不能完全一致！

（3）方法（列明方法的編號）：方法指標(biāo)準(zhǔn)中各個項目采用的方法。如外觀—目視法，有關(guān)物質(zhì)---HPLC法。方法的編號是指注冊申報時發(fā)展變化到的按照GMP要求制定的SOP版本號。

如注冊批生產(chǎn)前制定出第1版；經(jīng)穩(wěn)定性研究后注冊申報前根據(jù)樣品變化情況調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)項目或限度指標(biāo)等，制定的第2版；完成臨床/生物等效性后又有可能變化后的第3版。---是研發(fā)產(chǎn)品成熟性的標(biāo)志和體現(xiàn)！但又是不被絕大多數(shù)“研發(fā)者”理解和重視的關(guān)鍵之處。表格按照文件要求的格式寫54原料藥的質(zhì)量控制—質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)---注意：放行標(biāo)準(zhǔn)在部分項目及限度上應(yīng)該要

（4）表格下面附按照中國藥典格式寫的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

（5）質(zhì)控水平不低于國內(nèi)外同（類）品種法定標(biāo)準(zhǔn)（注意進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)—企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，往往高于藥典標(biāo)準(zhǔn)，不能僅憑國內(nèi)外的藥典標(biāo)準(zhǔn)即認(rèn)為達(dá)到要求）

（6）質(zhì)量研究中方法學(xué)驗證所用的樣品（包括起始物料、中間體和粗品、原料藥等）是指達(dá)到“規(guī)?；健钡臉悠贰垂に嚺c注冊批一致的中試以上規(guī)模。

（7）方法學(xué)驗證應(yīng)該在注冊批制備之前完成，應(yīng)GMP要求在正式生產(chǎn)樣品之前必須有工藝操作規(guī)程和質(zhì)量控制的操作規(guī)程—SOP。如注冊批生產(chǎn)不成功，則采用重新研究后達(dá)到成熟要求的樣品對部分相關(guān)的項目重新進(jìn)行驗證。

（8）質(zhì)量控制中的樣品檢測數(shù)據(jù)只是注冊批（不一定只限于3批），之前的檢測數(shù)據(jù)全部放在工藝研究中，作為工藝研究成熟度的證據(jù)。55原料藥的質(zhì)量控制—質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（4）表格下面附按照中國藥典格式寫的質(zhì)量1.技術(shù)要求：提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項目的具體檢測方法。

2.說明（1）按照GMP規(guī)范要求的操作SOP---是檢驗操作標(biāo)準(zhǔn)化理念的體現(xiàn)，可靠檢測結(jié)果的保障（列出的儀器應(yīng)該是生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量部的儀器）。（2）質(zhì)量研究中使用到但未列入標(biāo)準(zhǔn)的方法也要列出（按照SOP格式）（3）具體檢測方法是指每步操作已標(biāo)準(zhǔn)化、固定化，準(zhǔn)確無誤。

如：“稱取XXX適量，加流動相溶解配制成每1ml約含XXmg的溶液。”只能出現(xiàn)在藥典格式標(biāo)準(zhǔn)中，SOP格式的必須寫明具體的稱量量，量瓶體積，溶解方法及定容，稀釋方法等?！|(zhì)量研究的內(nèi)容要多于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項目，標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)質(zhì)量研究的結(jié)果選擇部分與產(chǎn)品質(zhì)量密切相關(guān)的項目來控制產(chǎn)品質(zhì)量。563.2.S.4.2分析方法原料藥的質(zhì)量控制1.技術(shù)要求：提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項目3.分析方法選擇的一般原則

（1）常規(guī)通用的檢測項目：如熔點、比旋度、pH、水分、干燥失重、氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽等。----采用藥典附錄收載的通用方法，并無需進(jìn)行方法學(xué)驗證。

（2）盡可能簡便、快捷、先進(jìn)、具有通用性---首選測定原理被普遍采用和熟知的藥典方法

（3）標(biāo)準(zhǔn)中各檢測方法的互補(bǔ)性。

如有關(guān)物質(zhì)采用TLC法—無紫外吸收的雜質(zhì)；HPLC法—有紫外吸收的雜質(zhì)；不同波長檢測等。57原料藥的質(zhì)量控制—分析方法3.分析方法選擇的一般原則57

（4）根據(jù)項目的目的及特性選擇適合的方法

①鑒別：目的--是對藥物真?zhèn)蔚呐袛啵皇菍﹄s質(zhì)。

內(nèi)容—藥物原型；鹽基/酸根

方法--通常采用化學(xué)法（顯色、沉淀反應(yīng)等）、光譜法（UV、IR）、色譜法（TLC、HPLC）

關(guān)注點--專屬性②有關(guān)物質(zhì)：目的—針對雜質(zhì)，不對藥物本身。

內(nèi)容—特指有機(jī)雜質(zhì)，不包括無機(jī)物和殘留溶劑。

方法及關(guān)注點—靈敏度高、專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確性好具有分離性的色譜方法，如HPLC法。

58原料藥的質(zhì)量控制—分析方法（4）根據(jù)項目的目的及特性選擇適合的方法

③含量測定：目的—藥物準(zhǔn)確度的反映

方法選擇—在鑒別和有關(guān)物質(zhì)、無機(jī)物、殘留溶劑等檢查已保證專屬性和純度的前提下，可以選擇準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性、可重復(fù)性高，快速的方法，如容量法（雜質(zhì)量較高且也可參與容量法的反應(yīng)則不能采用）；不一定必須選擇HPLC法。

注意點：A、

通常不選擇UV的吸收系數(shù)法（因儀器誤差通用性難以保障）、末端吸收波長（雜質(zhì)等一般都有吸收，干擾大）；如采用，選擇對照品比較法。B、容量法應(yīng)測定藥物主體，而不是酸根或鹽基。C、定氮法在其它方法均不可采用的“萬不得已時”才采用。但不能用于穩(wěn)定性樣品的考察（無專屬性，降解物一并測出，含量無變化）。59原料藥的質(zhì)量控制—分析方法③含量測定：目的—藥物準(zhǔn)確度的反映

1.技術(shù)要求按照《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等以及現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗證資料，可按檢查方法逐項提供，以表格形式整理驗證結(jié)果，并提供相關(guān)驗證數(shù)據(jù)和圖譜。2.說明

（1）方法驗證所用樣品的批號、批量、試制日期、試制地點等信息列表。（2）質(zhì)量研究各項目（包括定入標(biāo)準(zhǔn)及未定入標(biāo)準(zhǔn)項目）的檢查方法的方法學(xué)建立過程、驗證內(nèi)容、驗證結(jié)果。包括文字、列表、數(shù)據(jù)，并附相關(guān)圖譜。注意：一定要包括方法建立的依據(jù)和思路、詳細(xì)研究過程?。?）如果方法與中國藥典（國家藥品標(biāo)準(zhǔn)）、國外藥典、進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)等不一致，一定要有充分的研究資料證明，否則不予認(rèn)可。可以不一致，但一定要有相應(yīng)的研究證據(jù)。

603.2.S.4.3分析方法的驗證原料藥的質(zhì)量控制1.技術(shù)要求603.2.S.4.3分析方法的驗1.驗證結(jié)果61驗證項目驗證結(jié)果主成分自身對照校正系數(shù)法雜質(zhì)外標(biāo)法專屬性溶劑√溶劑（制劑的輔料）是否干擾雜質(zhì)檢測主峰與雜質(zhì)峰、雜質(zhì)峰之間的分離度，各峰純度情況已知雜質(zhì)破壞實驗檢測限和定量限對象--主成分、已知雜質(zhì)；數(shù)據(jù)—絕對值，供試品的X%線性和范圍×測定校正系數(shù)√（定量限至限度的130%）待測溶液穩(wěn)定性√（各時間點與0時對比；比雜質(zhì)、對照而不是比主峰）進(jìn)樣精密度√（1份樣品連續(xù)進(jìn)6次，計算均值和RSD）精密度（3項）√（6份樣品各自進(jìn)樣，計算均值和RSD）準(zhǔn)確度√（證明微量的雜質(zhì)可被準(zhǔn)確檢出）耐用性√（說明條件的微小變化對分離和測定的影響。系統(tǒng)適用性和樣品溶液；相對保留時間定位的校正系數(shù)法尤其要關(guān)注）3.2.S.4.3分析方法的驗證—有關(guān)物質(zhì)原料藥的質(zhì)量控制—分析方法的驗證1.驗證結(jié)果61驗證項目驗證結(jié)果主成分自身對照校

2.依據(jù)和研究思路（1）列表對比、分析各國藥典等各種標(biāo)準(zhǔn)、文獻(xiàn)的方法

重點—流動相、柱、波長、供試品濃度和進(jìn)樣量，特別是控制雜質(zhì)的定位和計算方式，決定研發(fā)的難度、時間和成本—幾萬至上百萬，天差地別！

注意：國外藥典標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)常采用超高壓液相色譜法

（2）提出研究思路和設(shè)計方案

如果研發(fā)過程中根據(jù)研究不同階段或發(fā)現(xiàn)的問題，多次改變色譜條件和方法，則列表說明各時間段、研究工作所對應(yīng)的檢測方法，改變的原因、優(yōu)缺點。（3）誤區(qū)--質(zhì)控水平不低于國內(nèi)外同（類）品種法定標(biāo)準(zhǔn)，并不是一定與其一致！可以在充分研究的基礎(chǔ)上達(dá)到其質(zhì)控水平即可。舉例：達(dá)比加群酯膠囊進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)的分析62分析方法的驗證—有關(guān)物質(zhì)2.依據(jù)和研究思路62分析方法的

3.色譜條件篩選、對比（1）篩選用樣品：帶有雜質(zhì)的原料藥，最好是精制前的粗品甚至母液—其雜質(zhì)與原料藥一致或是原料藥中的潛在雜質(zhì)。

誤區(qū)：采用無雜質(zhì)的原料藥，無法確定是否可以分離出雜質(zhì)?。?）最好采用二極管振列檢測器，可對多個波長進(jìn)行對比分析。（3）起始物料和中間體：不一定必須在有關(guān)物質(zhì)條件下全部能夠檢測

根據(jù)工藝長短、各個化合物的性質(zhì)，合理選擇是采用起始物料控制、中間體控制，還是終點控制。（4）對復(fù)雜的雜質(zhì)體系，一個波長或一個色譜條件難以兼顧時，需要采用不同的條件對相應(yīng)的雜質(zhì)進(jìn)行檢測。（5）選擇適宜的供試品濃度，確定其檢測限—通常是供試品的0.01%以上。（6）有意識的延長圖譜時間，或改變流動相的比例/或梯度，考察有無難以被洗脫的雜質(zhì)。63分析方法的驗證—有關(guān)物質(zhì)3.色譜條件篩選、對比63分析4.方法學(xué)驗證（1）專屬性：包括溶劑干擾、起始物料和中間體的分離、已知雜質(zhì)分離、破壞性試驗。A、不是只要主峰和雜質(zhì)分離即可，雜質(zhì)之間無所謂！--必須均要分離，如有實際存在的鑒定限以上的雜質(zhì)，經(jīng)各種條件均不能分離，需要對雜質(zhì)對照品進(jìn)行校正系數(shù)測定對比，在容許范圍內(nèi)才可以合并計算；否則建立針對性的條件進(jìn)行檢測。B、可以通過峰純度檢查的方式證明得到良好的分離，但不是只檢測主峰（經(jīng)常因濃度過高超出儀器檢測范圍而顯示為不純峰），達(dá)到檢測條件的雜質(zhì)峰均要測定—理解為何破壞試驗要使主峰峰面積下降10-20%。Ｃ、破壞試驗不是所有條件均要達(dá)到主峰下降10-20%的要求，只有破壞條件足夠強(qiáng)烈，因原料穩(wěn)定性高未破壞也可，但至少要有條件可以達(dá)到破壞要求。64分析方法的驗證—有關(guān)物質(zhì)4.方法學(xué)驗證64分析方法的驗D、物料平衡的計算：是指主峰含量的下降程度與所有雜質(zhì)增加的程度相吻合的程度---通常為±5%。

注意：a、是主峰的含量不是峰面積下降，在線性范圍內(nèi)是一致的，但因供試品濃度過大，有時不一致，不能隨便用面積代替含量。b、不是必須要物料平衡！平衡只是說明原料藥和雜質(zhì)的吸收靈敏度相差不大，有可能可以采用主成分自身對照法計算雜質(zhì)量；不平衡說明吸收波長可能不同，靈敏度不一致，可能需要采用校正系數(shù)法或雜質(zhì)外標(biāo)法計算。但要區(qū)別造成差異的是異常條件破壞才有的雜質(zhì)所致，還是樣品中實際存在的雜質(zhì)！E、雜質(zhì)的表達(dá)方式：數(shù)據(jù)表中不能只寫最大單雜、總雜，需要根據(jù)雜質(zhì)的變化情況把明顯發(fā)生變化的雜質(zhì)均列出（整個資料均要如此處理），才能總結(jié)分析出標(biāo)準(zhǔn)中需要對那些雜質(zhì)進(jìn)行控制。65分析方法的驗證—有關(guān)物質(zhì)D、物料平衡的計算：是指主峰含量的（2）其它項目的驗證：A、弄清各項驗證的目的和實質(zhì)，根據(jù)樣品的實際情況合理設(shè)計實驗方案。如待測溶液穩(wěn)定性-溫度、時間、光。B、耐用性實驗如pH、色譜柱等對結(jié)果有明顯影響，則需要在標(biāo)準(zhǔn)中做限制性規(guī)定。

（3）系統(tǒng)適用性--是色譜分離及雜質(zhì)可以準(zhǔn)確檢測的前提A、雜質(zhì)分離度良好，則無需規(guī)定色譜峰的分離度，或以主峰與鄰近峰（特點是不確定）的分離度符合要求，主要是以柱效和/或?qū)φ杖芤哼B續(xù)6次進(jìn)樣的精密度控制。B、有難以分離的色譜峰---以粗品中出現(xiàn)的雜質(zhì)為判斷依據(jù)（可能會在成品中出現(xiàn)，有潛在的風(fēng)險）a、主峰與前或后的雜質(zhì)峰；b、某兩個雜質(zhì)之間。則需要通過系統(tǒng)適用性設(shè)定主峰、和/或雜質(zhì)峰的保留時間，和/或難以分離色譜峰的分離度來保證雜質(zhì)檢測的準(zhǔn)確性。C、已知雜質(zhì)的定位：已知雜質(zhì)或破壞方式產(chǎn)生的已知雜質(zhì)對需要單獨控制的雜質(zhì)進(jìn)行定位。D、通過確定主峰或雜質(zhì)峰的保留時間，保證各雜質(zhì)峰相對保留時間（RRT）的準(zhǔn)確性，為采用RRT定位雜質(zhì)提供保障。66分析方法的驗證—有關(guān)物質(zhì)（2）其它項目的驗證：A、弄清各項驗證的5.雜質(zhì)的分類

計算雜質(zhì)--通常為0.05%以上

鑒定雜質(zhì)--通常為0.1%以上

控制雜質(zhì)--指要單獨控制的雜質(zhì)，包括已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)，原料通常在0.1%以上，制劑在0.2%以上或根據(jù)用量計算。6.雜質(zhì)量的計算方式（1）主成分自身對照法：是研發(fā)人員最希望采用的，但前提是雜質(zhì)與原料藥的校正系數(shù)在0.9~1.1之間，實際上可適用的是少數(shù)。

--對需要控制的雜質(zhì)采用簡單方式測定其大致的校正系數(shù)（單濃度、單儀器即可），看是否在范圍內(nèi)。（2）校正系數(shù)法：是最適用于國內(nèi)現(xiàn)有水平的方法。前提是A、可以準(zhǔn)確定位要控制的雜質(zhì)；B、有純度符合要求的雜質(zhì)對照品可以測定出校正系數(shù)；C、校正系數(shù)應(yīng)在0.2~5之間，如不在，調(diào)整波長；還不可行，雜質(zhì)外標(biāo)法；D、色譜條件與已有品種的一致，可以直接用其校正系數(shù)（重點：流動相組成、波長一致）67分析方法的驗證—有關(guān)物質(zhì)5.雜質(zhì)的分類67分析方法的E、色譜條件的可靠性是本方式的必要條件，因此需要對耐用性進(jìn)行全面、詳細(xì)的研究—--在此多下些功夫，比采用下面的雜質(zhì)外標(biāo)法要省巨大的時間、費(fèi)用和工作量?。?）雜質(zhì)外標(biāo)法--最高水平的方法，但不到萬不得已不要采用該方法！A、需要純度達(dá)到98.0%以上的法定來源的雜質(zhì)對照品；非法定來源的只能在研發(fā)注冊過程中使用，但不能用于批準(zhǔn)后的產(chǎn)品上市檢測。B、需要按照雜質(zhì)定量的要求進(jìn)行方法學(xué)驗證，以及在穩(wěn)定性過程中每個取樣監(jiān)測點要按照標(biāo)準(zhǔn)配制雜質(zhì)對照品，且注冊時省級藥檢機(jī)構(gòu)要方法學(xué)復(fù)核。用量每個雜質(zhì)應(yīng)該在500mg左右，若需要多個雜質(zhì)對照品，如購買費(fèi)用較為可觀！C、如無法定對照品則需要向中檢院送報（包括50g以上的雜質(zhì)對照品，合成/提取、純化，結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性研究資料）--目前尚未嚴(yán)格執(zhí)行，有各種暫被認(rèn)可的替代方式。--巨大的費(fèi)用和較長的研究時間。

來源可以是購買、自制。68分析方法的驗證—有關(guān)物質(zhì)E、色譜條件的可靠性是本方式的必要7.方法的對比研究中要對上述三種方法進(jìn)行樣品的檢測結(jié)果對比，根據(jù)結(jié)果確定最適宜的方法。

8.雜質(zhì)限度的確定（1）1、2類新藥需要根據(jù)藥理毒理和臨床試驗來最終確定。（2）3類以下可以依據(jù)上市藥的文獻(xiàn)資料、ICH相關(guān)指導(dǎo)原則、與上市藥的對比研究、自制樣品的全面研究情況等綜合分析確定。

9.雜質(zhì)譜對比（1）與原研或與原研同質(zhì)的上市藥（FDA可查詢）、生產(chǎn)時間相近的、采用0時、加速6個月、以及其它適宜的樣品進(jìn)行對比。（2）不是對比所有可檢測出來的雜質(zhì)，主要是比達(dá)到需要控制雜質(zhì)水平的雜質(zhì)的異同，此水平之下的如不一致不算雜質(zhì)譜不同。（3）需要通過HPLC的單獨進(jìn)樣的保留時間、純度和紫外掃描，合并進(jìn)樣的DAD檢測，液質(zhì)聯(lián)用等方式確證。---不能僅憑保留時間一致即認(rèn)定為同一雜質(zhì)！69分析方法的驗證—有關(guān)物質(zhì)7.方法的對比69分析方法的驗1.技術(shù)要求：提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗報告。2.說明—提供不少于連續(xù)三批產(chǎn)品的檢驗報告—提供批檢驗數(shù)據(jù)匯總表（批號、批量、試制日期、試制地點、用途等）—批檢驗報告應(yīng)按放行標(biāo)準(zhǔn)檢驗；省所按照貨架期標(biāo)準(zhǔn)檢驗

—該報告是由生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量部出具—報告的時間要根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定的進(jìn)程合理提交703.2.S.4.4批檢驗報告原料藥的質(zhì)量控制1.技術(shù)要求：提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗報告。701.技術(shù)要求—說明各項目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)?！绾鸵焉鲜挟a(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量對比研究，提供相關(guān)研究資料及結(jié)果?！獙M(jìn)行了研究但未定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項目，應(yīng)說明原因，提供相關(guān)支持性資料說明：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不低于同（類）品種的法定標(biāo)準(zhǔn)?！徺I的法定對照品（中檢院對照品、國外藥典對照品）應(yīng)附相關(guān)的來源證明、檢驗報告等?！幤费兄七^程中如果使用了自制對照品，應(yīng)提供詳細(xì)的制備工藝、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量控制，列出對照品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(項目、方法、限度〉，并提供其檢驗報告.713.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)原料藥的質(zhì)量控制1.技術(shù)要求713.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)2.說明—購買的對照品的用途要與所進(jìn)行的實驗相對應(yīng)。如定性用的雜質(zhì)對照品則不能用于測定雜質(zhì)的校正系數(shù)和外標(biāo)法檢測?！徺I的非藥典來源（包括國外）對照品，需要提供來源證明、結(jié)構(gòu)確證資料等。72原料藥的質(zhì)量控制—質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)2.說明72原料藥的質(zhì)量控制—質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)733.2.S.5對照品模塊三—原料藥的CTD資料733.2.S.5對照品模塊三—原料藥的CTD資料1.技術(shù)要求（1）包材類型、來源及相關(guān)證明文件注1：關(guān)于包材類型，需寫明具體的結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。（2）闡述包材的選擇依據(jù)。（3）描述針對所選用包材進(jìn)行的支持性研究。2.說明2.1原料藥與包裝材料的相容性試驗研究暫未要求，但特殊性質(zhì)的原料藥（強(qiáng)酸/堿、強(qiáng)氧化性、強(qiáng)腐蝕性等）需要考慮與包材的相容性。2.2制劑與藥包材的相容性試驗—軟袋包裝的輸液必須做；塑料瓶包裝的輸液、玻璃瓶的注射劑或粉末（凍干、無菌粉）需要根據(jù)藥物的性質(zhì)決定。如強(qiáng)酸/堿藥物需要做研究，程度根據(jù)指導(dǎo)原則的要求判斷。—滴眼劑參照注射劑執(zhí)行；其它制劑暫不要求。743.2.S.6包裝材料和容器模塊三—原料藥的CTD資料1.技術(shù)要求743.2.S.6（1）強(qiáng)制條件試驗：考察原料藥或制劑對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定性，了解其對上述條件的敏感性，主要的降解途徑及降解