中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科

竇祖林肉毒毒素A的作用及在康復(fù)領(lǐng)域中的應(yīng)用E-mail:douzul@慨述肉毒毒素是由厭氧梭菌屬肉毒桿菌產(chǎn)生的一種高分子蛋白的神經(jīng)毒素。

1822年,認(rèn)為香腸中的脂肪酸是罪魁禍?zhǔn)?。這是botulism（botulus為拉丁文香腸之義）的來(lái)源。1897年，Ermengen將肉毒中毒與細(xì)菌毒素聯(lián)系起來(lái)。

一種明顯的延髓麻痹綜合,伴有漸進(jìn)性的癱瘓，常累及自主神經(jīng)系統(tǒng)。肉毒中毒表現(xiàn)中毒途徑由細(xì)菌的孢子在體內(nèi)產(chǎn)生毒素并釋放引起。食物為載體的肉毒中毒:這是由于胃腸道感染，細(xì)菌在胃腸道生長(zhǎng),毒素被攝取之后所致,較常見的肉毒中毒;當(dāng)傷口被感染時(shí)，亦可發(fā)生創(chuàng)傷性肉毒中毒。肉毒毒素分為A，B，C，D，E，F(xiàn)，G.7個(gè)抗原型，目前認(rèn)為BTX阻斷了神經(jīng)肌肉接頭處的乙酰膽堿遞質(zhì)傳送，從而引起肌無(wú)力。這是使用BTX進(jìn)行治療的理論基礎(chǔ)。在1981年，眼科專家AlanScott首先使用BTX治療瞼痙攣，開創(chuàng)BTX治療之先河為許多領(lǐng)域的臨床研究鋪墊了道路。國(guó)內(nèi)治療上普遍使用的是肉毒毒素A。結(jié)構(gòu)與特性1．前體毒素

（progenitortoxin）在自然狀態(tài)下或在人工培養(yǎng)基上，肉毒毒素通常都以一種復(fù)合體形式存在，即神經(jīng)毒素和血凝素或非血凝活性蛋白的一種復(fù)合體，稱之為前體毒素。分子結(jié)構(gòu)2.神經(jīng)毒素（Neurotoxin）

系二硫鍵聯(lián)結(jié)的雙鏈分子，分L鏈和H鏈L鏈：作為毒素的活性部分，實(shí)質(zhì)為鋅肽鏈內(nèi)切酶，其蛋白分解活性集中于氨基末端；H鏈：具有膽堿能特異性，能促進(jìn)L鏈運(yùn)轉(zhuǎn)，從而通過(guò)核內(nèi)體膜。A型肉毒前體毒素電鏡模式圖亞單位結(jié)構(gòu)

功能和作用機(jī)理1、正常神經(jīng)沖動(dòng)引起肌肉收縮的過(guò)程：

α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的神經(jīng)沖動(dòng)→乙酰膽堿（Ach）→終板電位（epp）→肌肉動(dòng)作電位→肌肉收縮2、宏觀作用肉毒素作用于神經(jīng)肌肉接頭突觸前，阻斷神經(jīng)介質(zhì)乙酰膽堿的運(yùn)轉(zhuǎn)、融合和量子性釋放，從而導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)受阻，肌肉松弛麻痹。

3、微觀作用

完整的肉毒素被胞飲后，雙硫鍵被切斷，輕鏈被運(yùn)入胞質(zhì)溶膠，A型毒素作用于突觸前膜，突出相關(guān)蛋白占據(jù)鈣通道等部位，使乙酰膽堿囊泡內(nèi)Ach不能釋放，或使被釋放的Ach不能運(yùn)轉(zhuǎn)、?？浚蚴顾荒芘c突觸末梢膜融合，從而阻礙乙酰膽堿彌散通過(guò)突觸裂與突觸后受體結(jié)合，致使神經(jīng)傳導(dǎo)受阻，效應(yīng)器肌肉不能收縮。

肉毒素進(jìn)入神經(jīng)末梢后的動(dòng)態(tài)作用BTX主要抑制α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元神經(jīng)肌肉接頭處的遞質(zhì)傳遞引起橫紋肌無(wú)力，因此可用于肌肉亢進(jìn)造成的疾病如肌張力異常。肌梭中的γ運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元遞質(zhì)釋放亦可被抑制，緩解肌肉亢進(jìn)。受累的神經(jīng)末梢不會(huì)變性，但神經(jīng)遞質(zhì)的阻斷是不可逆的。通過(guò)神經(jīng)末梢突觸出芽和新的突觸聯(lián)結(jié)重構(gòu)可使功能恢復(fù)，一般需要2-3個(gè)月。臨床應(yīng)用1.藥物血清型A是目前唯一可應(yīng)用于臨床的商品化制劑?，F(xiàn)有兩種劑型：Dysport，Botox，國(guó)內(nèi):注射用A型肉毒菌素(BTXa)衛(wèi)生部蘭州生物制品研究所出品,凍干粉劑,50-55IU/支或100-110IU/支國(guó)外:美國(guó)產(chǎn)Botox,100U/支英國(guó)產(chǎn)Dyspont,500U/支日本產(chǎn)Cs-BOT15U/支2.毒素效力比較

BOTOX(美國(guó))Dyspont(英國(guó))BTXa(中國(guó))1單位===3~4單位===1單位劑量是從鼠單位毒性試驗(yàn)而來(lái)3.注射液配置

以BTXa為例說(shuō)明取BTXa凍干粉劑,根據(jù)瓶盒實(shí)際標(biāo)示的單位量,用0.9%生理鹽水進(jìn)行稀釋,按需要選擇不同稀釋度(詳見下表).加入0.9%生理鹽水時(shí),沿瓶壁輕輕注入,避免氣泡,加鹽水后,輕輕震蕩直至完全和均勻溶解.毒素稀釋后要立即使用,用不完者,置攝氏2-8度冰箱內(nèi),力爭(zhēng)4小時(shí)內(nèi)用完,否則棄之不用.BTXa稀釋劑量表4.注射方法:

局部多位點(diǎn)注射法。在擬要注射的大肌肉肌腹處,常規(guī)碘酒酒精(皮維碘也可)消毒,在無(wú)肌電圖定位下,用消毒后的手指尖確定注射位點(diǎn)。(初次使用也可用油油標(biāo)記筆標(biāo)記注射位點(diǎn))用1ml注射器61/2號(hào)針頭(大肌肉)插入肌肉中,回抽無(wú)血后,注入擬要注射的劑量,拔出針頭后,用棉簽壓迫止血.注射前的準(zhǔn)備工作觀看錄像內(nèi)收肌痙攣的注射位點(diǎn)示意圖髖內(nèi)收肌肉：長(zhǎng)收肌大收肌短收肌5.劑量

劑量控制很有講究。根據(jù)使用的方式及患者個(gè)體差異來(lái)確定。一般來(lái)說(shuō)，根據(jù)肌肉體積的大小來(lái)確定注射劑量：肌肉越大，劑量越大。最大劑量：<12U/Kg<300U/次<50U/點(diǎn)

詳見成人BTXa給藥參考、劑量增減參考6.療效出現(xiàn)及持續(xù)時(shí)間

通常2-3天內(nèi)見效,短者數(shù)小時(shí)內(nèi),長(zhǎng)者則要一周,療效持續(xù)8-12周。此后,由于神經(jīng)發(fā)芽及神經(jīng)-肌肉傳導(dǎo)的重建削弱了毒素活性的發(fā)揮.患者需定期做再一次的注射。在每次注射后患者即可感到癥狀緩解，然后漸漸變差直至需進(jìn)行再次注射。注射后的反應(yīng)常通過(guò)患者的匯報(bào)如疼痛緩解，功能改善以及臨床檢查的客觀依據(jù)來(lái)評(píng)估。

7.耐藥性許多接受BTX治療的患者在很多年內(nèi)都需要重復(fù)注射多次。一些剛開始反應(yīng)較好的患者會(huì)產(chǎn)生耐藥性。這是由于產(chǎn)生了中和毒素的抗體。接受較大劑量或較頻注射的患者產(chǎn)生抗體的危險(xiǎn)性更大。在臨床實(shí)驗(yàn)中，抗BTXA的患者使用其他血清型仍有效，包括B、C和F。效力持久性依血清型的不同變化較大，如斜頸患者，即使給予較大劑量，BTXF的效果也僅持續(xù)2個(gè)月。8.副作用

BTX注射的依從性較好,副反應(yīng)輕微，可在少數(shù)病人中引起。局部副反應(yīng):出現(xiàn)部位和癥狀與治療病種和注射部位有關(guān);還與注射技術(shù)及用量有關(guān)。如斜頸患者接受頸肌注射時(shí)可能導(dǎo)致吞咽困難，因?yàn)槎舅貜浬⑷胙始　?/p>

全身副反應(yīng):包括感冒樣癥狀和罕見的臂叢病變（這可能由于免疫介導(dǎo)引致的）。過(guò)敏反應(yīng):未見報(bào)道。妊娠和哺乳時(shí)禁忌使用。用于兒童時(shí)需進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)控，因?yàn)樗赡芨淖兗?xì)胞功能如軸突生長(zhǎng)。9.注意事項(xiàng)1)三準(zhǔn)確:準(zhǔn)確診斷、準(zhǔn)確稀釋、準(zhǔn)確注射準(zhǔn)確診斷：選擇典型、重癥病例，輕型者慎用。準(zhǔn)確稀釋：根據(jù)單位含量，按需要選用不同稀釋度。溶解時(shí)應(yīng)輕輕搖晃，避免起泡;準(zhǔn)確注射：包括位點(diǎn)、深淺、用量、手法等,

掌握注射部位的解剖位置及特征

2）實(shí)事求是:

包括療效、副反應(yīng)等如實(shí)宣傳、交待，爭(zhēng)取病人的合作和理解。如功能障礙性疾病（腦癱、中風(fēng)等）整個(gè)康復(fù)治療中，肉毒素只是一種輔助治療，其目的是使肌肉松弛，肌張力降低，為運(yùn)動(dòng)治療等功能性訓(xùn)練創(chuàng)造條件。3）不苛求：

不能追求一次注射效果即達(dá)100%，80%有效即應(yīng)滿意。肌無(wú)力患者、女性及體重較輕者所需劑量較小4）掌握頻度：

每次注射治療至少間隔3-6個(gè)月，切勿短期反復(fù)注射。應(yīng)用舉例在過(guò)去的15年里，BTX在許多疾病方面證明有效，尤其是斜視和各種肌張力過(guò)高所致運(yùn)動(dòng)失調(diào)。

然而,由于它的確切效果，相對(duì)安全性以及可逆的副作用,使BTX在許多對(duì)藥物治療反應(yīng)較差的慢性疾病治療中，成為有吸引力的選擇之一。有時(shí)還可作為手術(shù)治療的替代選擇。

在下面的部分重點(diǎn)放在BTX治療中風(fēng)所致的痙攣1、中風(fēng)后上肢屈曲痙攣嚴(yán)重的上肢屈肌痙攣，檢查時(shí)，肘、腕、指均屈曲,Asworth評(píng)分可達(dá)3級(jí)(5級(jí)制)以上。

中風(fēng)后上肢屈曲痙攣BTX注射：可注射的肌肉肱二頭肌(60IU)、肱肌(60IU)、尺側(cè)腕屈肌(30IU)、撓側(cè)腕屈肌(30IU)、指淺屈肌(30IU)、指深屈肌30IU)。2.中風(fēng)后痙攣性跖屈、足內(nèi)翻注射肌肉：腓腸肌內(nèi)、比目魚肌。脛骨后肌∶踝內(nèi)