抗生素合理應用

內蒙古北方醫(yī)院呼吸科

主要內容一、北方醫(yī)院細菌耐藥分析二、抗生素合理應用三、G-菌耐藥現(xiàn)狀及抗生素選用北方醫(yī)院細菌耐藥情況分析細菌室對2011年1-3月份送檢的細菌培養(yǎng)結果的統(tǒng)計分析

1-3月份共送檢各種標本468份，培養(yǎng)陽性標本數(shù)為156例，陽性率為33.33%。送檢痰和咽拭子培養(yǎng)

送檢痰和咽拭子培養(yǎng)281例，培養(yǎng)陽性110例，陽性率為39.1%，痰培養(yǎng)110株細菌分布常用藥物對腸桿菌科細菌敏感性分析數(shù)據(jù)分析痰標本中念珠菌陽性檢出率最高，其次是大腸桿菌和肺炎克雷伯菌和綠膿桿菌。金黃色葡萄球菌、糞腸球菌以及不動桿菌屬中的鮑曼不動桿菌在痰標本中檢出率低，但它們的耐藥性很高。另外，本地區(qū)肺部感染的微生物主要是革蘭陰性桿菌，以綠膿桿菌、大腸桿菌和肺炎克雷伯菌為主。綠膿桿菌產生金屬酶，大腸桿菌和肺炎克雷伯菌產生超廣譜β內酰胺酶（ESBLS），導致耐藥性高，檢出率高。其他標本分析送檢前列腺液標本55例，培養(yǎng)陽性36例。前列腺液標本中檢出的細菌主要以金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌為主，占總檢出細菌數(shù)的九成以上。三、送檢血培養(yǎng)標本22例，陽性5例，陽性率為22%。我室使用法國生物梅里埃進口血培養(yǎng)瓶，培養(yǎng)陽性率有明顯提高。送檢尿液培養(yǎng)標本28例，培養(yǎng)陽性12例，陽性率為42.7%，主要以大腸桿菌和肺炎克雷伯菌為主。常用抗生素的分類常用抗菌藥物分類一、β-內酰胺類二、氨基糖苷類三.大環(huán)內酯類四.喹諾酮類五.糖肽類六.抗真菌藥物一.β-內酰胺類β-內酰胺類青霉素類頭孢菌素類非典型β-內酰胺類天然青霉素半合成耐酶青霉素廣譜青霉素第一代第二代第三代第四代碳青霉烯類單環(huán)類頭霉素類β-內酰胺/酶抑制劑青霉素類青霉素類天然青霉素半含成耐酶青霉素廣譜青霉素甲氧西林苯唑西林雙氯西林氯唑西林青霉素鈉氨芐西林阿莫西林替卡西林哌拉西林美洛西林阿洛西林羧芐西林磺芐西林頭孢菌素類頭孢菌素類第一代第二代第三代頭孢噻吩頭孢唑啉頭孢拉定頭孢硫脒頭孢噻啶頭孢羅齊頭孢呋辛頭孢孟多頭孢尼西頭孢替安頭孢雷特頭孢噻肟頭孢曲松頭孢他啶頭孢哌酮頭孢唑肟頭孢咪唑第四代頭孢吡肟頭孢匹羅非典型β-內酰胺類非典型β-內酰胺類單環(huán)類頭霉素類β-內酰胺/酶抑制劑碳青霉烯類氨曲南頭孢西丁頭孢美唑阿莫西林/棒酸替卡西林/棒酸氨芐西林/舒巴坦頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦亞胺培南/西司他丁美羅培南帕尼培南二.氨基糖苷類

鏈霉素慶大霉素妥布霉素奈替米星

西索米星阿米卡星三.大環(huán)內酯類

紅霉素克拉霉素羅紅霉素阿奇霉素氟紅霉素地紅霉素四.喹諾酮類萘啶酸吡哌酸諾氟沙星（氟哌酸）依諾沙星（氟啶酸）洛美沙星諾氟沙星氧氟沙星環(huán)丙沙星左氧氟沙星曲伐沙星司帕沙星帕珠沙星莫西沙星加替沙星五.糖肽類萬古霉素替考拉寧多粘菌素桿菌肽六.抗真菌藥物真菌靶位 抗真菌藥物細胞膜(干擾固醇合成) 多烯類(二性霉素B,制霉菌素)吡咯類－氟康唑－伊曲康唑－伏立康唑抗代謝藥物:(干擾DNA和RNA合成) 氟胞嘧啶細胞壁 棘白菌素類－葡聚糖合成酶抑制劑

－卡泊芬凈（caspofungin）普那米星（Pradimicins）尼柯霉素（Nikkomycins）抗菌藥物的特性抗菌藥物的特性

抗菌譜組織濃度藥動學/藥效學持續(xù)效應毒副作用青霉素類抗菌藥物G＋G－假單孢菌厭氧菌青霉素＋＋＋－－＋＋半合成耐酶青霉素*＋＋＋－－－廣譜青霉素＃＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋*：對產青霉酶的金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌有效。＃：氨芐青霉素不耐酶、對銅綠假單胞菌無效；抗假單孢菌活性：哌拉西林>替卡西林>羧芐西林TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：52頭孢菌素類抗菌藥物G＋G－假單孢菌金葡菌＃第一代＋＋＋＋＋－＋＋＋第二代＋＋＋＋＋－＋＋＋第三代＋＋＋＋＋＋＋＋*＋第四代＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋氨曲南－＋＋＋＋＋＋＋－*:限于頭孢他啶、頭孢哌酮；＃：甲氧西林敏感金葡菌TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：53三種酶抑制劑的抑菌作用比較酶抑制劑抑酶譜抑酶強度穩(wěn)定性誘導酶的產生作用他唑巴坦＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋克拉維酸＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋舒巴坦＋＋＋＋＋＋＋＋＋碳青霉烯類

泰能、美平：不能覆蓋的微生物：

耐甲氧西林金葡菌（MRSA）嗜麥芽窄食單孢菌屎腸球菌軍團菌衣原體肺炎支原體TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：52氨基糖苷類覆蓋大部分的G-菌與青霉素有協(xié)同作用糞腸球菌李斯特氏菌不能覆蓋的G-菌淋病奈瑟氏菌腦膜炎奈瑟氏菌蔥頭伯克氏菌嗜麥芽窄食單孢菌不動桿菌TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：54喹諾酮類抗菌藥物G＋G－假單孢菌衣原體支原體軍團菌環(huán)丙沙星

＋

＋＋＋氧氟沙星

＋

＋＋＋洛美沙星-＋

---左氧氟沙星＋＋

＋＋＋加替沙星＋＋

＋＋＋莫西沙星＋＋

＋＋＋在我國，環(huán)丙沙星體外藥敏試驗對大腸桿菌的耐藥率超過70%

新一代喹諾酮類藥物對非典型致病菌有肯定療效1.TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：522.WangH（王輝）,ChenMC（陳民鈞）.DiagnMicrobiolinfectDis,2005;51:201-208.大環(huán)內酯類覆蓋：G+菌軍團菌衣原體支原體不覆蓋G-菌葡萄球菌糞腸球菌屎腸球菌TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：54糖肽類萬古霉素、替考拉寧全部G+菌

艱難梭菌G-無效TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：54抗真菌藥物抗菌藥物的特性

抗菌譜

組織濃度藥動學/藥效學持續(xù)效應毒副作用有效組織濃度——肺/支氣管

幾乎各類抗菌藥物氨基糖苷類：在呼吸道分泌物中易被滅活

----單獨使用時，臨床療效低于藥敏試驗有效組織濃度——腦脊液青霉素氯霉素磺胺類頭孢呋辛頭孢曲松頭孢噻肟頭孢他啶頭孢吡肟美羅培南萬古霉素氟康唑TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：58-61有效組織濃度——膽道系統(tǒng)亞胺培南美洛培南哌拉西林/他唑巴坦替卡西林/克拉維酸頭孢曲松頭孢哌酮/舒巴坦TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：10有效組織濃度——泌尿系統(tǒng)

亞胺培南

呋喃妥因三代頭孢哌拉西林/他唑巴坦替卡西林/克拉維酸氨芐西林慶大霉素（？）/阿米卡星美洛培南

氟喹諾酮TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：23抗菌藥物的特性

抗菌譜

組織濃度

藥動學/藥效學持續(xù)效應毒副作用PK/PD（藥動-藥效）與抗菌藥物活性根據(jù)PK/PD的關系，將抗菌藥物分為2種類型濃度依賴型（concentration-dependency）

（峰）濃度依賴型（peak/MIC-dependency）曲線下面積和（峰）濃度依賴型（AUC/MICandpeak/MIC-dependency）時間依賴型（time-dependency）時間依賴型抗菌藥物藥物β-內酰胺類大環(huán)內酯類（阿奇霉素除外）克林霉素氟胞嘧啶目標T>MIC%至少達到40~50%以上方案Q6h、Q8h、至少Q12h給藥（頭孢曲松除外）峰濃度依賴型抗菌藥物藥物氨基糖苷類目標Peak/MIC8~10方案Qd給藥曲線下面積和（峰）濃度依賴型抗菌藥物藥物阿奇霉素喹諾酮類糖肽類兩性霉素B目標根據(jù)MIC，保證24小時內藥物濃度和單次給藥濃度方案Qd、Bid給藥，同時保證單次給藥濃度氟喹諾酮：兼顧峰濃度和曲線下面積24h-AUC/MIC必須12524h給藥劑量維持適宜的AUC調整每日用藥量Peak/MIC必須10單次給藥劑量保證適宜的Peak

調整單次用藥量抗菌藥物的特性

抗菌譜

組織濃度藥動學/藥效學

持續(xù)效應毒副作用抗菌藥物的后效應（PAE）

這一概念在20世紀70年代中期提出，是指細菌與抗菌藥物短暫接觸，當藥物清除后，細菌生長仍受到抑制的效應。我們所熟悉的傳統(tǒng)的用藥方案是使體內藥物獲得穩(wěn)態(tài)且大于最低有效濃度的劑量。采用以PAE+維持有效濃度時間為給藥間隔，優(yōu)化了傳統(tǒng)給藥方案，不僅能降低藥費開支，而且能充分發(fā)揮機體的免疫功能，有效地降低藥害事件的發(fā)生。PAE的機制各種抗菌藥物均可產生PAE，但PAE準確機制尚不清楚。

1.β-內酰胺類，是藥物與細菌細胞膜上細胞壁合成所必需的酶的結合，破壞了細胞壁的合成，導致細菌形成無細胞壁的球狀體，PAE代表了細菌再合成細胞壁所需時間。2.大環(huán)內脂類，是藥物與細菌核糖體不斷可逆性結合，生成細菌蛋白合成抑制及細菌非致死性損傷。PAE是藥物消除后，細菌蛋白得以恢復合成的過程。PAE的機制3.喹諾酮類，是通過與細菌的DNA回旋酶亞基A結合，抑制酶的切割與連結功能，阻止了DNA的復制。藥物清除后，酶功能的恢復尚需一段時間而呈現(xiàn)PAE。

影響PAE的因素1.細菌種類、抗生素種類抗生素對G+球菌產生的PAE，以氨基苷類、大環(huán)內酯類的最長，氟喹諾酮類的次之，β-內酰胺類及葉酸抑制劑磺胺類的最短;對G-桿菌，氨基苷類、大環(huán)內酯類具有顯著的PAE，β-內酰胺類則產生很短甚至負值的PAE。影響PAE的因素2.聯(lián)合使用抗生素抗生素聯(lián)用對PAE的影響不一，對不同菌屬致病菌也有區(qū)別。公認的是β-內酰胺類與氨基苷類聯(lián)用PAE可顯著的延長。3.

其它影響因素機體的病理生理狀態(tài)、免疫功能、感染部位及聯(lián)合用藥等都會對PAE產生影響。PAE的臨床意義

1.以前抗生素的藥效學指標是最低抑菌濃度（MIC）和最低殺菌濃度（MBC）等。對PAE的研究，進一步完善了藥效動力學評價指標。

2.為臨床設計最佳給藥方案。以往抗菌藥物給藥方案的設計強調維持血藥濃度高于MIC，當血清和組織藥物濃度低于MIC時，由于PAE存在，細菌生長可持續(xù)受到抑制，故可延長給藥間隔。亞-MIC效應（SME）抗菌藥物后效應期亞抑菌濃度效應指抗菌藥物給予以超抑制濃度的劑量，隨后獲得亞抑菌濃度可使PAE延長，使細胞長時間被抑制的現(xiàn)象?？咕幬锏某掷m(xù)效應

抗菌藥物的后效應（PAE）指細菌在抗菌藥物作用后復蘇所需要的時間亞-MIC效應（SME）

指抗菌藥物濃度降至MIC以下細菌生長仍被抑制或產生絲狀形態(tài)學改變

阿奇霉素的SME可達70小時以上抗菌藥物的特性

抗菌譜

組織濃度藥代學/藥效學

持續(xù)效應

毒副作用肝功損害時慎用或不用減量慎用避免使用廣譜青霉素類紅霉素酯化物三代頭孢（頭孢他啶除外）利福平紅霉素四環(huán)素類克林霉素磺胺類甲硝唑氯霉素伊曲康唑酮康唑兩性霉素B《抗菌藥物臨床應用指導原則》腎功損害時慎用或不用減量慎用避免使用一代頭孢氨基糖苷類頭孢呋辛糖肽類頭孢他啶、頭孢唑肟伊曲康唑注射液頭孢吡肟氟胞嘧啶亞胺培南、美羅培南四環(huán)素類氨曲南呋喃妥因氟喹諾酮類磺胺甲噁唑/甲氧芐啶氟康唑兩性霉素B*1.《抗菌藥物臨床應用指導原則》*2.徐叔云主編,《實用臨床藥理學》,華夏出版社,1996,1ed,580抗生素相關性腹瀉（腸炎）表現(xiàn)腹瀉在抗菌藥物治療中或治療結束后1～10天出現(xiàn)廣譜青霉素或頭孢菌素類易于引發(fā)便常規(guī)檢查可以正常便查腸道菌群有良好提示多由艱難梭菌、真菌所致治療口服金雙岐、整腸生等調整腸道菌群藥物口服甲硝唑、替硝唑等抗厭氧菌藥物口服萬古霉素口服抗真菌藥物（如氟康唑）感染性疾病的經驗性治療感染性疾病的經驗性治療

經驗性用藥經驗性換藥（1）開始即使用廣譜抗生素，要求覆蓋所有可能的致病菌，不保留廣譜抗生素作為最后選擇——降階梯治療。（2）隨后根據(jù)微生物學檢查結果改用針對性強，相對窄譜抗生素，抗感染的經驗性治療方案2、優(yōu)化抗菌治療是近年國際抗菌治療的新趨勢強調：

A據(jù)感染類型和個體化給藥B在了解流行病學和病原菌分布基礎上用藥C據(jù)藥物特點和PK/PD-MIC選藥D減少定植菌，減少對醫(yī)療環(huán)境的影響3R原則

Righttime恰當?shù)臅r機

Rightpatient合適的患者

RightAntibiotic正確的抗菌藥物2RDM原則

Rightpatient

合適的患者

RightAntibiotic

正確的抗菌藥物

Dose\Duration劑量、療程

Minimatresistant盡可能低的耐藥起始充分治療(InitialAdequateTherapy)目標：提高患者的生存率，降低細菌產生耐藥性3.AmericanThoracicSocietyInfectiousDiseaseSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed.2005;171(1):388-416.恰當治療(Appropriate)起始充分治療(InitialAdequateTherapy)起始恰當治療延誤(DIAT)≠充分治療(AT)不充分治療(Inadequatetherapy)不僅包括不恰當治療（Inappropriatetherapy，IT，定義為不能覆蓋所有分離病原菌），還包括起始恰當治療延誤（DIAT）。6.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158–164死亡率1.LunaCM,VujacichP,

etal.Chest1997;111(3):676–685.

不充分治療可能比未接受起始治療的效果更差?。?！一項對65例VAP患者的前瞻性研究顯示不充分治療可能比未接受起始治療的效果更差帶來的問題由于效果不佳，可能經常要調換抗生素，導致耐藥菌出現(xiàn)，病情好轉后又惡化嚴重的病人導致治療時機延誤，甚至死亡病情早期迅速進展，感染持續(xù)存在結果是患者生存率降低，即死亡率增加與不充分治療（不恰當治療+起始恰當治療延誤）相比，接受充分治療的患者死亡率明顯下降（29.2%vs63.5%，P=0.007）p=0.009p=0.007p=0.036死亡率6.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158–164起始充分治療不恰當治療起始恰當治療延誤不恰當治療＋起始恰當治療延誤起始充分治療能夠明顯降低死亡率一項在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進行的前瞻性、觀察性隊列研究顯示起始充分治療有效清除病原菌并降低死亡率5.LunaCM,VujacichP,etal.Chest1997;111(3):676–685.死亡率一項在阿根廷醫(yī)院65例VAP患者中進行的前瞻性、觀察性隊列研究顯示7.MarinH.Kollef,etal.Chest2006;129:1210–1218死亡率ureidopenicillin/monobactam藥物使用率（%）喹諾酮頭孢吡肟碳青霉烯一項在美國20所ICU病房398例VAP患者中進行的一項前瞻性、觀察性、隊列研究顯示對于接受起始治療的患者，降階梯治療組死亡率明顯降低；進一步分析不同抗菌藥物的應用情況，發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類藥物在降階梯治療中的使用率最高起始降階梯治療明顯降低死亡率；碳青霉烯類藥物在降階梯治療中的使用率最高8.GuyW.SooHoo,

Y.EugeniaWen,etal.Chest2005;128:2778–2787一項針對美國106例HAP/VAP患者的觀察性隊列研究顯示遵循指南（以亞胺培南為基礎）的起始充分治療可顯著提高HAP/VAP生存率P＜0.005P＜0.005遵循指南（以亞胺培南為基礎）的起始充分治療可顯著縮短中重度感染患者ICU住院時間和機械通氣時間一項對美國106例HAP/VAP患者的觀察性隊列研究顯示，8.GuyW.SooHoo,

Y.EugeniaWen,etal.Chest2005;128:2778–2787肺內感染（經驗用藥）社區(qū)獲得（肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、支原體、軍團菌）青霉素、大環(huán)內酯類、一代頭孢、新喹諾酮類二代頭孢或三代頭孢單用，或聯(lián)合大環(huán)內酯類、氨基糖苷類新喹諾酮類，或聯(lián)合一代頭孢－內酰胺類/－內酰胺酶抑制劑，或碳青霉烯類醫(yī)院獲得（金葡菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、不動桿菌、真菌）碳青霉烯類（泰能、美平）廣譜青霉素聯(lián)合氨基糖苷類，或萬古霉素（MRSA）抗假單孢廣譜青霉素及三代頭孢/酶抑制劑、四代頭孢抗真菌類根據(jù)患者的病情、狀態(tài)和基礎疾病選擇藥物中華醫(yī)學會呼吸病學分會.中華結核和呼吸雜志，1999，22：199－202腹腔感染（常見致病菌）常見致病菌大腸桿菌克雷伯菌腸桿菌屬（產氣桿菌、陰溝桿菌）腸球菌屬厭氧菌美國外科感染協(xié)會(SurgicalInfectionSociety)

腹腔感染抗菌藥物治療指南單藥方案

亞胺培南/西司他丁，氨芐西林/舒巴坦，頭孢替坦，頭孢西丁，，美洛培南 哌拉西林/