純化水設備驗證方法研究

驗證是《藥物生產質量管理規(guī)范》（pm）的重要組成部分。這是制藥行業(yè)法律法規(guī)的要求，也是人們對藥品質量改進和風險控制規(guī)則的認識的結果。純化水設備驗證的目的在于確認該水處理系統能持續(xù)、穩(wěn)定地供應規(guī)定數量和質量的合格用水。純化水設備的驗證分為3個步驟：安裝確認、運行確認和性能確認。由于該設備引進時已做過驗證，故我們在實際工作中主要進行該設備的周期性運行確認和性能確認，現將驗證方法介紹如下。1材料和方法1.1主要材料0.3m1.2方法1.2.1準備前準備工作在開展純化水設備驗證工作前，要確保驗證所涉及的設備已校驗合格并在校驗有效期內，各項操作規(guī)程、取樣和檢驗規(guī)程等相關驗證文件完整。1.2.2反滲透水的檢測運行確認按設備操作規(guī)程及說明書檢查設備自控系統、儀器儀表運行參數及相關操作規(guī)程是否符合要求。此外，選取雙級反滲透裝置處水樣進行測試分析，確認該設備能順利生產出純化水。水樣測試分析方法和標準按《中國藥典》2015年版二部純化水質量標準執(zhí)行1.2.3取水點的選取性能確認采用最終產品檢驗法。根據我院制劑室實際情況選取純化水的總出水口、內服溶液配制間、外服溶液配制間、內服溶液洗瓶間、外用溶液洗瓶間、五官制劑配制間共6個取水點。檢驗方法和標準依據表1純化水質量標準。2審查內容2.1實際運行試驗純化水設備的運行確認是為了證明該設備是否能達到設計要求和生產工藝要求而進行的實際運行試驗，主要包括系統操作參數的運行確認和純化水水質的預先測試分析。2.1.1運營前準備工作按照設備說明書和《0.3m2.1.2ro1ro2源水泵起動，RO1前部各低壓表壓力≥0.3MPa時，啟動RO1高壓泵，同時電磁閥打開向RO1壓力容器內沖水。數分鐘后，濃水流量計有水且無氣體排出，RO1泵自動啟動，RO1一段壓力表升到0.5MPa，設備水回收率為70%，脫鹽率為97%，工作壓力在（0.7～1.5)MPa之間，各段表的壓差在0.05MPa左右，RO1設備向RO2供水。RO1正常運行后，RO2低壓表應大于0.2MPa,RO2泵啟動，向RO2壓力容器內注水，進水水壓≥0.1MPa，設備回收率為82%，脫鹽率為80%，高壓表壓力在（0.7～1.5)MPa左右，設備正常制水。當儲水罐水位到達最低指示水位時，確保各循環(huán)管路開關打開，開啟純化水循環(huán)水泵開關。2.1.3對純水水質的初步測試和分析該項目主要是進行性能確認前的預分析，以便發(fā)現問題并及時解決。選取雙級反滲透裝置處水樣進行水質測試。2.2輸送純化水通過性能確認證明純化水設備能連續(xù)生產并向各使用點輸送符合標準要求和數量要求的純化水。性能確認指本設備所制的純化水符合制藥工藝用水的要求。2.2.1驗證周期純化水設備性能確認包括3個周期，每個周期5d。即從2019年10月14日至2019年11月1日。2.2.2各取水點取樣每次取樣前應沖洗取水口，并按采樣規(guī)程進行取樣。取樣點為：總出水口、內服溶液配制間、內服溶液洗瓶間、外服溶液配制間、外用溶液洗瓶間、五官制劑配制間。其中總出水口每天取樣；各取水點每個周期取樣1次。全部取樣點每次取樣均需做微生物測試，每個取水點每個周期測1次化學指標。2.3紫外線殺菌器純化水水質檢查純化水設備性能確認還包括純化水的日常監(jiān)控。我院制劑室純化水管道和儲罐每天排空并重新制水，紫外線殺菌器隨機器運行開啟，每3個月用臭氧消毒1次。每月取樣1次，進行純化水水質全項檢查；同時，隨制劑生產計劃進行純化水水質檢驗（即：每生產1批次制劑前均應進行純化水檢查項目抽檢）。我們通過檢查近1年設備的運行記錄、故障及檢修情況，對設備的運行及維護保養(yǎng)情況進行評價。3測試結果3.1設備運行維護結果3.1.1設備運行參數結果0.3m3.1.2純化水水質的測試在性能確認前，我們選取3d進行純化水水質項目全檢的預先分析，參照1.2.3項下規(guī)定，3d水質檢查結果均合格，可進行純化水系統的性能確認。3.2設備性能確認結果連續(xù)3周的純化水取樣檢測結果均符合純化水的質量控制要求。3.3純化水水質檢測情況對2019年全年純化水水質的日常監(jiān)控情況檢查發(fā)現，純化水設備在該年度無故障及檢修情況，維護保養(yǎng)得當，純化水水質化學檢驗153次，純化水水質全項檢驗12次，純化水水質微生物限度42次，純化水水質檢測均合格。4進行數據趨勢化分析，根據驗證作“合格線、糾偏線、警戒線”常用于水系統的監(jiān)控，目的為防止最終檢測結果不合格，造成難以挽回的后果或損失。合格線常為國家藥典、法規(guī)標準，當達到這個限度時，需及時對系統進行處理，以防止因系統不合格造成損失。警戒線通常根據系統的正常運行水平和檢測數據的趨勢分析來確定，常作為內控質量標準在前期，我們根據國家藥典標準，將100cfu/mL的純化水微生物限度作為純化水的合格線，50cfumL為警戒線，80cfu/mL為糾偏線。此次我院制劑室純化水設備驗證中所有批次純化水水質微生物限度均在警戒線范圍內，且最高值（30cfu/mL）與警戒線（50cfu/mL）還有一定距離，可考慮再匯集一段時間的監(jiān)控數據進行趨勢化分析，用以修訂警戒線和糾偏線。通過對純化水設備進行驗證，能夠了解純化水設備的運行狀況，而驗證結果可以確定純化水設備相關的操作規(guī)程是否能正常運行，純化水消毒周期是否需要調整。在純化水設備性能確認過程中，應嚴格按照設備的標準操作規(guī)程、純化水取樣規(guī)程、純化水檢驗規(guī)程進行操作，按純化水質量標準進行判定。實際操作中，由于取樣、檢測等因素，可能會出現個別取樣點不合格，此時可重新取樣化驗。即在不合格點處重新取樣檢測不合格項目，重測的項目必須合格。若不合格，必要時，在不合格點的前后分段取樣，進行對照檢測，確定不合格原因（取樣的因素、檢驗的因素或排除前兩種因素，認為是設備系統的因素）本次純