第十二章

藥物制劑的穩(wěn)定性

（P292）2023/9/81第一節(jié)概述

一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物制劑的基本要求：安全、有效、穩(wěn)定、順應性。

意義：保證制劑的安全有效合理設計劑型，預測制劑的有效期提高經(jīng)濟效益新藥申請必須2023/9/82研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施。研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法。制訂藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。藥物制劑的穩(wěn)定性范疇化學穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物穩(wěn)定性（美國藥典還包括藥效學穩(wěn)定性和毒理學穩(wěn)定性）2023/9/83第二節(jié)

藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎

2023/9/84一、反應級數(shù)反應級數(shù)是用來闡明反應物濃度與反應速率之間的關系。反應級數(shù)有零級、一級、偽一級及二級反應；此外還有分數(shù)級反應。2023/9/851.AB

藥物分解物反應速度——單位時間內(nèi)A藥物減少，分解的量(濃度)或單位時間內(nèi)B物質(zhì)增加的量。

負號代表

C0藥物的減少，無數(shù)字上的意義。

2023/9/860級反應：zero-orderreaction

反應速度與反應物A的濃度無關

K的單位：濃度*時間-1

積分：

C-C0=-K(t-0)

C=C0-Kt2023/9/87

C=C0-KttCo斜率=-KCo/2t=C/2K2023/9/881級反應：first-orderreaction

反應速度與反應物濃度c成正比

-dC/dt=KCK的單位：時間-１

lnC-lnC0=-K(t-0)

lnC=lnC0-Kt

lgC=-Kt/2.303+lgC02023/9/89lgC=-Kt/2.303+lgC0

ln[C]ln[C/2]tlog[C]log[C]斜率＝－Ｋ/２.３０３tC=初濃度Ct2023/9/810２級反應：second-orderreaction

反應速度與反應物濃度Ｃ的平方成正比Ｋ的單位：濃度-１*時間-１

斜率＝Ｋ１/C2/C１/Ctt=1/KC2023/9/811藥動學相關公式級數(shù)微分式積分式示意圖0

dc

dt

C=-Kt+C01

dc

dt

Kt2.3032

dc

dt

11

CC0=K=KC=KC2lgC=-+lgC0=Kt+2023/9/812藥動學相關公式級數(shù)t0.9（有效期）t0.5（半衰期）是否與C0有關00.1C0KC02K有關10.1054

K0.693

K無關2023/9/813二、溫度對反應速率的影響

與藥物穩(wěn)定性預測

（一）阿侖尼烏斯（Arrhenius）方程

大多數(shù)反應溫度對反應速率的影響比濃度更為顯著，溫度升高時，絕大多數(shù)化學反應速率增大。Arrhenius根據(jù)大量的實驗數(shù)據(jù)，提出了速率常數(shù)與溫度之間的關系式，即著名的Arrhenius經(jīng)驗公式

2023/9/814式中,A——頻率因子；E——為活化能；R——為氣體常數(shù)。上式取對數(shù)形式為或

2023/9/815（二）藥物穩(wěn)定性預測藥物穩(wěn)定性預測有多種方法，但基本的方法仍是經(jīng)典恒溫法，根據(jù)Arrhenius方程以lg

k對1/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率=-E/（2.303R）,由此可計算出活化能E。若將直線外推至室溫，就可求出室溫時的速度常數(shù)（k25）。由k25可求出分解10%所需的時間（即t0.9）或室溫貯藏若干時間以后殘余的藥物的濃度。2023/9/816第三節(jié)

制劑中藥物化學降解途徑2023/9/817水解和氧化是藥物降解二個主要途徑。其他如異構(gòu)化、聚合、脫羧等反應，在某些藥物中也有發(fā)生。2023/9/818一、水解藥物主要有酯類（包括內(nèi)酯）、酰胺類（包括內(nèi)酰胺）等。（一）酯類藥物的水解鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯本辛、硫酸阿托品2023/9/819內(nèi)酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開環(huán)。硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生水解。

12023/9/820（二）酰胺類藥物的水解氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。此外如利多卡因、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬此類藥物。青霉素類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的

-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。2023/9/821（三）其它藥物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加快。另外，如維生素B、地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用。2023/9/822二、氧化氧化也是藥物變質(zhì)最常見的反應。失去電子為氧化。在有機化學中常把脫氫稱氧化。藥物氧化分解常是自動氧化。自氧化反應常為游離的鏈式反應，如以RH代表藥物，一般鏈反應分以下三步：

第二步鏈傳播：R

+O2

ROO

第一步

鏈開始形成

金屬離子能催化此傳播過程2023/9/823第三步為鏈反應終止期，游離基抑制劑X，或二個游離基結(jié)合形成一個非游離基，鏈反應終止：2023/9/824藥物的氧化作用與化學結(jié)構(gòu)有關，許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。有些藥物即使被氧化極少量，亦會色澤變深或產(chǎn)生不良氣味。2023/9/825（一）酚類藥物具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。（二）烯醇類藥物

維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復雜。（三）其它類藥物芳胺類如磺胺嘧啶鈉吡唑酮類如氨基比林、安乃近噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪2023/9/826三、其它反應（一）異構(gòu)化

光學異構(gòu)化和幾何異構(gòu)二種。光學異構(gòu)化外消旋化作用(左旋腎上腺素、左旋莨菪堿)差向異構(gòu)（四環(huán)素、毛果蕓香堿、麥角新堿）幾何異構(gòu)化維生素A2023/9/827（二）聚合兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復雜分子。氨芐青霉素濃的水溶液噻替派（三）脫羧對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧。普魯卡因水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，可慢慢脫羧生成苯胺。碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時產(chǎn)生二氧化碳。2023/9/828第四節(jié)

影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法2023/9/829（一）pH的影響

許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化或特殊酸堿催化。pH對速度常數(shù)K的影響可用下式表示：

k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]式中，k0—參與反應的水分子的催化速度常數(shù)；kH+，kOH-—H+和OH-離子的催化速度常數(shù)。一、處方因素2023/9/830在pH很低時，主要是酸催化，上式可表示為：

lgk=lgkH+

pH以lgk對pH作圖得一直線，斜率為-1。設Kw為水的離子積即Kw=[H+][OH-]，在pH較高時得：

lgk=lgkOH-+lgKw+pH

以lgk對pH作圖得一直線，斜率為+1，主要由OH-催化。

反應速度常數(shù)與pH關系的圖形——pH-速度圖，曲線圖最低點所對應的橫座標，即為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。2023/9/831lgk

pH-速度圖2023/9/83237

C普魯卡因pH-速度圖2023/9/833pH調(diào)節(jié)劑鹽酸氫氧化鈉與藥物本身相同的酸和堿磷酸、枸櫞酸、醋酸及其鹽類組成的緩沖系統(tǒng)來調(diào)節(jié)。

pH調(diào)節(jié)要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個方面。2023/9/834（二）廣義酸堿催化的影響給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解。這種催化作用叫廣義的酸堿催化或一般酸堿催化。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。2023/9/835（三）溶劑的影響

對于水解的藥物，有時采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。lgk=lgk

式中，k—速度常數(shù)；

—介電常數(shù)；k

—溶劑

=

時的速度常數(shù)。對于一個給定系統(tǒng)在固定溫度下K是常數(shù)。介電常數(shù)（ε）水80.4甘油46乙醇25蓖麻油4.62023/9/836（四）離子強度的影響電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調(diào)節(jié)pH。

lgk=lgko+1.02ZAZB式中，k—降解速度常數(shù)；ko—溶液無限稀釋時(

=0)的速度常數(shù)；—離子強度；ZA、

ZB—溶液中藥物所帶的電荷。2023/9/837離子強度對反速度的影響

(1):zAzB=+,μK(2):zAzB=0,μK

不變

(3):zAzB=-,μKlgk-lgk02023/9/838（五）表面活性劑的影響表面活性劑在溶液中形成膠束（膠團）增加藥物的穩(wěn)定性。表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80（聚山梨酯80）可使維生素D穩(wěn)定性下降。2023/9/839潤滑劑pH每小時產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.713.754.140.1330.1330.9861.31430

C時一些潤滑劑對乙酰水楊酸水解的影響（六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響2023/9/840二、外界因素外界因素包括溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等。對于制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝條件和包裝設計都是十分重要的。溫度對各種降解途徑（如水解、氧化等）均有影響光線、空氣（氧）、金屬離子對易氧化藥物影響較大。濕度、水分主要影響固體藥物的穩(wěn)定性，包裝材料是各種產(chǎn)品都必須考慮的問題。2023/9/841（一）溫度的影響溫度升高，反應速度加快。根據(jù)Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10

C，反應速度約增加2~4倍。Arrhenius指數(shù)定律（K—T關系）（二）光線的影響有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應叫光化降解，其速度與系統(tǒng)的溫度無關。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。硝普鈉、氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯啶。2023/9/842（三）空氣（氧）的影響大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素?？寡鮿簭娺€原劑（如亞硫酸鹽類，焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉常用于弱酸性藥液，亞酸酸鈉、硫代硫酸鈉常用于偏堿性藥液）鏈反應阻止劑協(xié)同劑（如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等）排除氧氣溶液中：煮沸或以惰性氣體（CO2、N2）飽和溶液容器中：充惰性氣體（CO2、N2）或抽真空。2023/9/843（四）金屬離子的影響制劑中微量金屬離子主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。措施：選用純度較高的原輔料不使用金屬器具加入螯合劑（如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等）2023/9/844（六）包裝材料的影響玻璃：理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不透氣。缺點為釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。塑料：透氣性、透濕性、吸著性。橡膠：吸附溶液中的主藥和抑菌劑。（五）濕度和水分的影響濕度與水分對固體藥物制劑的穩(wěn)定性的影響特別重要。2023/9/845三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法（一）改進藥物劑型或生產(chǎn)工藝1.制成固體劑型2.制成微囊或包合物3.采用直接壓片或包衣工藝（二）制成難溶性鹽（三）制成復合物（四）制成前體藥物2023/9/846固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點一般特點：系統(tǒng)不均勻，多相系統(tǒng)藥物晶型與穩(wěn)定性的關系：晶態(tài)、晶型固體藥物之間的相互作用----復方制劑、藥物與輔料固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象固體劑型化學降解動力學復雜成核作用理論、液層理論、局部化學反應原理第五節(jié)

固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點及降解動力學2023/9/847第六節(jié)藥物與藥品穩(wěn)定性試驗方法穩(wěn)定性試驗的目的:考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。2023/9/848穩(wěn)定性試驗的基本要求：①影響因素試驗、加速試驗與長期試驗②一定規(guī)模生產(chǎn)（中試產(chǎn)品）③質(zhì)量標準一致④容器和包裝材料及包裝應與上市產(chǎn)品一致⑤采用專屬性強、準確、精密、靈敏的分析方法2023/9/849一、影響因素試驗(Stressingtesting)一批原料藥進行（或經(jīng)包裝的藥物制劑：選擇上市產(chǎn)品的包裝）置開口容器中，攤成

5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成

10mm厚薄層。2023/9/850（一）高溫試驗60

C放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品風化失重的情況。供試品含量低于規(guī)定限度，在40

C進行。2023/9/851（二）高濕度試驗25

C、相對濕度（90

5）%十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。以上吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%

5%條件下，同法進行試驗；NaCl飽和溶液（75

1%，15.5—60

C），KNO3飽和溶液（92.5%,25

C）2023/9/852（三）強光照射試驗照度為4500

500Lx放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。2023/9/853二、加速試驗(Acceleratedtesting)目的：通過加速藥物的化學或物理變化，為藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。原料藥物、藥物制劑供試品三批，按市售包裝40

2

C，相對濕度75

5%六個月2023/9/854在第1個月、第2個月、第3個月、第6個月取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。若六個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標準，則應在30

2

C，相對濕度60

5%（NaNO2飽和溶液，25~40

C相對濕度64%~61.5%）進行加速試驗，六個月。2023/9/855溫度特別敏感的藥物制劑（冰箱保存）

25

2

C，相對濕度60

10%下進行，六個月。溶液、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對濕度乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒